Transformující růstový faktor beta - Transforming growth factor beta

Počítačová grafika TGF-beta. TGF-beta je cytokin se třemi různými izoformami, který reguluje mnoho buněčných funkcí včetně buněčné proliferace, diferenciace, adheze a migrace

Transformující růstový faktor beta (TGF-p) je multifunkční cytokin patřící k nadrodina transformujícího růstového faktoru to zahrnuje tři[1] různé izoformy savců (TGF-β 1 až 3, HGNC symboly TGFB1, TGFB2, TGFB3 ) a mnoho dalších signální proteiny. Proteiny TGFB produkují všichni bílých krvinek linie.

Aktivované komplexy TGF-β s dalšími faktory za vzniku a serin / threonin kináza komplex, na který se váže TGF-β receptory. Receptory TGF-p jsou složeny z podjednotek receptoru typu 1 i typu 2. Po navázání TGF-p kináza receptoru typu 2 fosforyluje a aktivuje kinázu receptoru typu 1, která aktivuje signální kaskádu.[2] To vede k aktivaci různých následných substrátů a regulačních proteinů, což indukuje transkripci různých cílových genů, které fungují při diferenciaci, chemotaxi, proliferaci a aktivaci mnoha imunitních buněk.[2][3]

TGF-β je vylučován mnoha typy buněk, včetně makrofágů, v latentní formě, ve které je v komplexu se dvěma dalšími polypeptidy, latentní protein vázající TGF-beta (LTBP) a peptid spojený s latencí (LAP). Sérum proteinázy jako plasmin katalyzují uvolňování aktivního TGF-β z komplexu. K tomu často dochází na povrchu makrofágů, na které je vázán latentní komplex TGF-β CD36 přes jeho ligand, trombospondin-1 (TSP-1). Zánětlivé stimuly, které aktivují makrofágy, zvyšují uvolňování aktivního TGF-p podporou aktivace plazminu. Makrofágy mohou také endocytovat latentní komplexy TGF-β vázané na IgG, které jsou vylučovány plazmatickými buňkami a poté uvolňují aktivní TGF-p do extracelulární tekutiny.[4] Mezi jeho klíčové funkce patří regulace zánětlivých procesů, zejména ve střevech.[5] TGF-β také hraje klíčovou roli v diferenciaci kmenových buněk a také v regulaci a diferenciaci T-buněk.[6][7]

Díky své roli v regulaci a diferenciaci imunitních a kmenových buněk je vysoce prozkoumaným cytokinem v oblasti rakoviny, autoimunitních onemocnění a infekčních onemocnění.

The Nadrodina TGF-β zahrnuje proteiny inhibující endogenní růst; zvýšení exprese TGF-p často koreluje s malignitou mnoha rakovin a defektem reakce inhibice buněčného růstu na TGF-p. Poté převládají jeho imunosupresivní funkce, které přispívají k onkogenezi.[8] Dysregulace jeho imunosupresivních funkcí se také podílí na patogenezi autoimunitních onemocnění, i když jejich účinek je zprostředkován prostředím jiných přítomných cytokinů.[5]

Struktura

Primární 3 typy savců jsou:

Čtvrtý člen, TGF beta 4, byl identifikován u ptáků[15] - TGRB4 (synonyma: endometriální krvácení spojené s faktorem beta-4 (EBAF)[Citace je zapotřebí ], Lefty preproprotein[Citace je zapotřebí ], LEFTA[Citace je zapotřebí ]; Faktor determinace zleva doprava 2; LEFTYA; Faktor determinace zleva doprava A; Transformující růstový faktor Beta-4; Protein Lefty-2; Protein Lefty-A[16][17][18][19]).[20]

Čtvrtý člen podčeledi, TGFB4, byl identifikován u ptáků a pátý, TGFB5, pouze u žab.[15]

Peptidové struktury izoforem TGF-β jsou velmi podobné (homologie řádově 70–80%). Všechny jsou kódovány jako velké prekurzory bílkovin; TGF-β1 obsahuje 390 aminokyseliny a TGF-p2 a TGF-p3 každá obsahuje 412 aminokyselin. Každý z nich má N-terminál signální peptid 20–30 aminokyselin, které potřebují k sekreci z buňky, tzv. pro-oblasti latence asociovaný peptid (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP / TGF beta 1) a a 112-114 amino acid C-terminál oblast, která se stane zralou molekulou TGF-p po jejím uvolnění z pro-oblasti pomocí proteolytický výstřih.[21] Zralý TGF-p protein dimerizuje za vzniku 25 KDa aktivního proteinu s mnoha konzervovanými strukturálními motivy.[22] TGF-β má devět cystein zbytky, které jsou konzervovány v jeho rodině. Osm forma disulfidové vazby v rámci proteinu vytvořit cysteinový uzel struktura charakteristická pro nadrodinu TGF-β. Devátý cystein tvoří a disulfidová vazba s devátým cysteinem jiného TGF-p proteinu za vzniku dimeru.[23] Předpokládá se, že mnoho dalších konzervovaných zbytků v TGF-p tvoří sekundární strukturu prostřednictvím hydrofobních interakcí. Oblast mezi pátým a šestým konzervovaným cysteinem obsahuje nejrozdílnější oblast proteinů TGF-β, která je vystavena na povrchu proteinu, a podílí se na vazbě na receptor a specificitě TGF-p.

Latentní komplex TGF-β

Všechny tři TGF-p jsou syntetizovány jako prekurzorové molekuly obsahující kromě homodimeru TGF-p také propeptidovou oblast.[24] Poté, co je syntetizován, homodimer TGF-β interaguje s peptidem asociovaným s latencí (LAP), proteinem odvozeným od N-terminální oblasti produktu genu TGF-p, za vzniku komplexu zvaného Malý latentní komplex (SLC). Tento komplex zůstává v buňce, dokud není vázán jiným proteinem nazývaným Latentní TGF-β-vazebný protein (LTBP), čímž vzniká větší komplex zvaný Velký latentní komplex (LLC). Právě tato LLC je vylučována do extracelulární matrix (ECM).[25]

Ve většině případů se před vylučováním LLC prekurzor TGF-p odštěpí od propeptidu, ale zůstane k němu připojen nekovalentními vazbami.[26] Po sekreci zůstává v extracelulární matrici jako inaktivovaný komplex obsahující jak LTBP, tak LAP, které je třeba dále zpracovat, aby se uvolnil aktivní TGF-p.[27] Připojení TGF-β k LTBP je způsobeno disulfidovou vazbou, která mu umožňuje zůstat neaktivní tím, že mu brání ve vazbě na své receptory.[Citace je zapotřebí ]. Protože různé buněčné mechanismy vyžadují odlišné úrovně signalizace TGF-p, poskytuje neaktivní komplex tohoto cytokinu příležitost pro správné zprostředkování signalizace TGF-p.[27]

Jsou známy čtyři různé izoformy LTBP, LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 a LTBP-4.[28] Mutace nebo změna LAP nebo LTBP může vést k nesprávné signalizaci TGF-p. Myši postrádající LTBP-3 nebo LTBP-4 vykazují fenotypy shodné s fenotypy pozorovanými u myší se změněnou signalizací TGF-p.[29] Kromě toho mají specifické izoformy LTBP sklon asociovat se specifickými izoformami LAP • TGF-β. Například se uvádí, že LTBP-4 se váže pouze na TGF-β1,[30] tedy mutace v LTBP-4 může vést k komplikacím spojeným s TGF-p, které jsou specifické pro tkáně, které převážně zahrnují TGF-pl. Navíc strukturální rozdíly uvnitř LAP poskytují různé latentní komplexy TGF-p, které jsou selektivní, ale ke specifickým stimulům generovaným specifickými aktivátory.

Aktivace

Ačkoli je TGF-β důležitý při regulaci rozhodujících buněčných aktivit, v současné době je známo pouze několik aktivačních drah TGF-p a celý mechanismus za navrhovanými aktivačními cestami není dosud dobře znám. Některé ze známých aktivačních drah jsou specifické pro buňky nebo tkáně, zatímco jiné se vyskytují v různých typech buněk a tkáních.[27][31] Proteázy, integriny, pH a reaktivní formy kyslíku jsou jen některé z aktuálně známých faktorů, které mohou aktivovat TGF-β, jak je popsáno níže.[32][33][34] Je dobře známo, že poruchy těchto aktivačních faktorů mohou vést k neregulovaným úrovním signalizace TGF-p, které mohou způsobit několik komplikací včetně zánětu, autoimunitních poruch, fibrózy, rakoviny a katarakty.[35][36] Ve většině případů aktivovaný ligand TGF-p iniciuje signalizační kaskádu TGF-p, pokud jsou k dispozici pro vazbu receptory TGF-p I a II. To je způsobeno vysokou afinitou mezi TGF-β a jeho receptory, což naznačuje, proč signalizace TGF-p přijímá systém latence, který zprostředkovává jeho signalizaci.[27]

Aktivace nezávislá na integrinu

Aktivace proteázou a metaloproteázou

Plasmin a řada matricové metaloproteinázy (MMP) hrají klíčovou roli při podpoře invaze nádorů a remodelaci tkání indukcí proteolýzy několika složek ECM.[32] Proces aktivace TGF-p zahrnuje uvolnění LLC z matrice, následované další proteolýzou LAP za uvolnění TGF-p na jeho receptory. MMP-9 a MMP-2 je známo, že štěpí latentní TGF-p.[35] Komplex LAP obsahuje pantovou oblast citlivou na proteázu, která může být potenciálním cílem pro toto uvolnění TGF-p.[36] Navzdory skutečnosti, že bylo prokázáno, že MMP hrají klíčovou roli při aktivaci TGF-β, myši s mutacemi v genech MMP-9 a MMP-2 mohou stále aktivovat TGF-β a nevykazují žádné fenotypy deficitu TGF-β, může to odrážejí nadbytečnost mezi aktivačními enzymy[27] což naznačuje, že by mohly být zahrnuty i jiné neznámé proteázy.

Aktivace pomocí pH

Kyselé podmínky mohou LAP denaturovat. Ošetření média extrémy pH (1,5 nebo 12) mělo za následek významnou aktivaci TGF-β, jak je prokázáno radioreceptorovými testy, zatímco mírné ošetření kyselinou (pH 4,5) poskytlo pouze 20 až 30% aktivace dosažené při pH 1,5 .[37]

Aktivace reaktivními formami kyslíku (ROS)

Struktura LAP je důležitá pro zachování jeho funkce. Strukturní modifikace LAP může vést k narušení interakce mezi LAP a TGF-β a tím k její aktivaci. Faktory, které mohou způsobit takovou modifikaci, mohou zahrnovat hydroxylové radikály z reaktivních forem kyslíku (ROS). Poté byl TGF-p rychle aktivován in vivo radiační zátěž ROS.[33]

Aktivace trombospondinem-1

Trombospondin-1 (TSP-1) je matricelulární glykoprotein nacházející se v plazmě zdravých pacientů s hladinami v rozmezí 50–250 ng / ml.[38] Je známo, že hladiny TSP-1 se zvyšují v reakci na zranění a během vývoje.[39] TSP-1 aktivuje latentní TGF-beta[40] vytvořením přímých interakcí s latentním komplexem TGF-β a vyvoláním konformačního přeskupení, které mu brání ve vazbě na vyzrálý TGF-β.[41]

Aktivace alfa (V) obsahující integriny

Obecné téma integrinů účastnících se latentní aktivace TGF-β1 vzniklo ze studií, které zkoumaly mutace / knockouty β6 integrinu,[42] αV integrin,[43] β8 integrin a v LAP. Tyto mutace produkovaly fenotypy, které byly podobné fenotypům pozorovaným u knockoutovaných myší TGF-p1.[44] V současné době existují dva navržené modely, jak mohou integriny obsahující αV aktivovat latentní TGF-β1; první navrhovaný model je vyvoláním konformační změny latentního komplexu TGF-β1 a tím uvolnění aktivního TGF-β1 a druhý model je mechanismem závislým na proteáze.[34]

Cesta mechanismu změny konformace (bez proteolýzy)

Integrin aVp6 byl prvním integrinem, který byl identifikován jako aktivátor TGF-p1.[27] LAP obsahují RGD motiv, který je rozpoznáván naprostou většinou integrinů obsahujících αV,[45] a integrin αVp6 může aktivovat TGF-β1 vazbou na motiv RGD přítomný v LAP-β1 a LAP-β3.[46] Po navázání indukuje buněčné síly zprostředkované adhezí, které jsou převedeny na biochemické signály, což může vést k uvolnění / aktivaci TGFb z jeho latentního komplexu.[47] Tato cesta byla prokázána pro aktivaci TGF-p v epitelových buňkách a nespojuje MMP.[48]

Integrinový aktivační mechanismus závislý na proteáze

Protože MMP-2 a MMP-9 mohou aktivovat TGF-β prostřednictvím proteolytická degradace latentního komplexu TGF beta,[35] Integriny obsahující αV aktivují TGF-β1 vytvořením těsného spojení mezi latentním komplexem TGF-β a MMP. Předpokládá se, že integriny αVβ6 a αVβ3 současně váží latentní komplex TGF-β1 a proteinázy, simultánně vyvolávají konformační změny LAP a sekvestrují proteázy do těsné blízkosti. Bez ohledu na zapojení MMP tento mechanismus stále vyžaduje asociaci integrinů, což z něj činí neproteolytickou cestu.[34][49]

Signalizační cesty

Cesta SMAD
Cesta DAXX

Kanonická signalizace: Cesta SMAD

Smads jsou třídou intracelulárních signálních proteinů a transkripčních faktorů pro rodinu signálních molekul TGF-p. Tato cesta se koncepčně podobá Cesta přenosu signálu Jak-STAT charakterizovaná aktivací cytokinových receptorů zapojených například do cesty přepínání izotypů B buněk. Jak již bylo uvedeno, vazba ligandu TGF-p na receptor TGF-p, kináza receptoru typu 2 fosforyluje a aktivuje receptorovou kinázu typu 1, která aktivuje signální kaskádu. V případě Smad jsou Smads aktivované receptorem fosforylovány kinázou receptoru TGF-β typu 1 a ty pokračují v komplexu s jinými Smads, který je schopen translokovat do buněčného jádra a vyvolat transkripci různých efektorů.[50]

Přesněji řečeno, aktivované komplexy TGF-p se vážou na doménu typu 2 receptoru TGF-p, který pak rekrutuje a fosforyluje receptor typu 1. Receptor typu 1 poté rekrutuje a fosforyluje a receptorem regulovaný SMAD (R-SMAD). R-SMAD se poté váže na společný SMAD (coSMAD) SMAD4 a tvoří heterodimerní komplex. Tento komplex poté vstupuje do buněčné jádro kde působí jako transkripční faktor pro různé geny, včetně těch, které aktivují gen mitogenem aktivovaná protein kináza 8 cesta, která se spouští apoptóza. Dráha SMAD je regulována inhibicí zpětné vazby. SMAD6 a SMAD7 mohou blokovat receptory typu I.[51] Existují také podstatné důkazy o tom, že signalizace závislá na TGF-β prostřednictvím dráhy SMAD-3 je zodpovědná za mnoho z inhibičních funkcí TGF-β diskutovaných v dalších částech, a proto se podílí na onkogenezi.[52]

Smads nejsou jediné signalizační dráhy regulované TGFß. Signální proteiny jiné než Smad mohou iniciovat paralelní signalizaci, která nakonec spolupracuje se Smad nebo přeslech s jinými hlavními signálními cestami. Mezi nimi hraje důležitou roli v signalizaci TGFß rodina mitogenem aktivovaných proteinových kináz (MAPK), která zahrnuje extracelulárně regulované kinázy (ERK1 a 2), Jun N-terminální kinázy (JNK) a p38 MAPK.[53] ERK 1 a 2 jsou aktivovány cestou Raf - Ras - MEK1 / 2 indukovanou mitogenními stimuly, jako je epidermální růstový faktor,[54] vzhledem k tomu, že JNK a p38 MAPK jsou aktivovány kinázou MAPK, které se samy aktivují kinázou aktivovanou TGFß-1 (TAK1) na stresové podněty.[55]

Apoptóza cestou DAXX

TGF-p indukuje apoptózu nebo programovanou buněčnou smrt v lidských lymfocytech a hepatocytech. Důležitost této funkce je jasná u myší s deficitem TGF-β, které mají hyperproliferaci a neregulovanou autoimunitu.[47] V samostatné apoptotické cestě od asociace protein spojený se smrtí 6 (DAXX) s receptorem smrti Fas existují důkazy o asociaci a vazbě mezi DAXX a kinázou receptoru TGF-p typu 2, přičemž DAXX se váže na C-koncovou oblast receptoru TGF-p typu 2.[56] Přesný molekulární mechanismus není znám, ale jako obecný přehled je DAXX poté fosforylován proteinovou kinázou 2 interagující s homeodoménou (HIPK2), která se poté aktivuje kináza indukující signál apoptózy 1 (ASK1), která dále aktivuje Červen aminoterminální kináza (JNK) dráha a tedy apoptóza, jak je vidět na levém panelu sousedního obrázku.[57][58]

Účinky na imunitní buňky

T lymfocyty

TGF-β1 hraje roli v indukci z CD4 + T buněk obou indukované Tregs (iTregs), které mají regulační funkci, a Th17 buněk, které vylučují prozánětlivé cytokiny.[59][60]

Samotný TGF-pi vysráží expresi Foxp3 a Treg diferenciace z aktivovaných T pomocných buněk a mechanismus této diferenciace není známý jak pro indukované T regulační buňky, tak pro přirozené T regulační buňky. V myších modelech se účinek TGF-β1 jeví jako závislý na věku.[61]

Studie ukazují, že neutralizace TGF-β1 in vitro inhibuje diferenciaci pomocných T buněk na Th17 buněk. Úloha TGF-β1 při tvorbě Th17 buněk jde proti své dominantní konceptualizaci jako protizánětlivý cytokin; společný požadavek mezi zánětlivými a protizánětlivými imunitními buňkami však naznačuje, že nerovnováha mezi těmito dvěma typy buněk může být důležitým spojením s autoimunitou.[59] Koaktivace IL-6 z aktivovaných dendritických buněk, která slouží k aktivaci transkripčního faktoru STAT3, je vyžadován navíc k TGF-β1 pro diferenciaci Th17 buněk. Molekulární mechanismus Th17 diferenciace není dobře pochopena.[61] Protože Th17 buněk je odlišných od Th1 a Th2 linie v tom, že se ukázalo, že jsou schopné regulačních funkcí, je to další důkaz regulační funkce TGF-β1 v imunitním systému.[62]

B lymfocyty

TGF-β má hlavně inhibiční účinky na B lymfocyty. TGF-p inhibuje proliferaci B buněk. Přesný mechanismus není znám, ale existují důkazy, že TGF-β inhibuje proliferaci B buněk indukcí transkripčního faktoru Id3, indukcí exprese inhibitoru kinázy 21 závislé na cyklinu (regulátor progrese buněčného cyklu fází G1 a S) a potlačování dalších klíčových regulačních genů, jako je c-myc a ATM.[63][64] CD40, klíčová povrchová molekula při aktivaci vrozené imunitní odpovědi, může indukovat expresi Smad7, aby zvrátila inhibici růstu B buněk indukovanou TGF-p.[65] TGF-β také blokuje aktivaci B buněk a podporuje přepínání tříd IgA v lidských i myších B buňkách a má jinak inhibiční funkci pro produkci protilátek.[63]

TGF-p také indukuje apoptózu nezralých nebo klidových B buněk; mechanismus není znám, ale může se překrývat s jeho antiproliferační cestou. Ukázalo se, že TGF-p downreguluje c-myc, stejně jako při inhibici proliferace B buněk. Je také známo, že indukuje inhibitor NF-kB IKBa, který inhibuje aktivaci NF-kB.[66] NF-kB je transkripční faktor, který reguluje produkci cytokinů, jako je IL-1, TNF-a a defensiny, i když jeho funkce v apoptóze může být od této funkce oddělená.

Makrofágy

Obecná shoda v literatuře je, že TGF-p stimuluje klidové monocyty a inhibuje aktivované makrofágy. U monocytů bylo prokázáno, že TGF-β funguje jako chemoatraktant i jako upregulátor zánětlivé odpovědi.[67] Ukázalo se však také, že TGF-β downreguluje produkci zánětlivých cytokinů v monocytech a makrofágech, pravděpodobně výše uvedenou inhibicí NF-kB.[68] Tento rozpor může být způsoben skutečností, že se ukázalo, že účinek TGF-p je vysoce závislý na kontextu.[69]

Předpokládá se, že TGF-p hraje roli v alternativní aktivaci makrofágů pozorované u hubených myší a tyto makrofágy udržují protizánětlivý fenotyp. Tento fenotyp se ztrácí u obézních myší, které mají nejen více makrofágů než hubené myši, ale také klasicky aktivované makrofágy, které uvolňují TNF-a a další prozánětlivé cytokiny, které přispívají k chronicky prozánětlivému prostředí.[70]

Buněčný cyklus

TGF-β hraje klíčovou roli v regulaci buněčný cyklus blokováním pokroku Fáze G1. TGF-β způsobuje syntézu proteinů p15 a p21, které blokují komplex cyklin: CDK odpovědný za retinoblastomový protein (Rb) fosforylace. TGF-β tedy blokuje postup skrz Fáze G1 cyklu.[71] Přitom TGF-β potlačuje expresi c-myc gen, který se podílí na progresi buněčného cyklu G1.[71]

Klinický význam

Rakovina

V normálních buňkách TGF-β, působící prostřednictvím své signální dráhy, zastavuje buněčný cyklus ve fázi G1, aby zastavil proliferaci, indukoval diferenciaci nebo podporoval apoptózu. V mnoha rakovinných buňkách jsou části signální dráhy TGF-p mutovány a TGF-p již buňku nekontroluje. Tyto rakovinné buňky se množí. Proliferují se také okolní stromální buňky (fibroblasty). Obě buňky zvyšují produkci TGF-p. Tento TGF-β působí na okolní stromální buňky, imunitní buňky, endoteliální buňky a buňky hladkého svalstva. To způsobuje imunosuprese a angiogeneze, což zvyšuje invazivitu rakoviny.[72] TGF-β také převádí efektorové T-buňky, které normálně napadají rakovinu zánětlivou (imunitní) reakcí, na regulační (potlačující) T-buňky, které zánětlivou reakci vypínají. Normální integrita tkáně je zachována zpětnovazebnými interakcemi mezi různými typy buněk které exprimují adhezní molekuly a vylučují cytokiny. Narušení těchto mechanismů zpětné vazby u rakoviny poškozuje tkáň. Když signalizace TGF-β nekontroluje aktivitu NF-kB v rakovinných buňkách, má to přinejmenším dva potenciální účinky: za prvé umožňuje malignímu nádoru přetrvávat v přítomnosti aktivovaných imunitních buněk a za druhé rakovinová buňka přečká imunitní buňky protože přežívá v přítomnosti apoptotických a protizánětlivých mediátorů.[73]

Srdeční choroba

Jedna studie na zvířatech to naznačuje cholesterol potlačuje citlivost kardiovaskulárních buněk na TGF-β a jeho ochranné vlastnosti, což umožňuje ateroskleróza a srdeční choroba rozvíjet, zatímco statiny Léky, které snižují hladinu cholesterolu, mohou zvýšit citlivost kardiovaskulárních buněk na ochranné účinky TGF-β.[74]

TGF-β se podílí na regeneraci srdce zebrafish.

Marfanův syndrom

Signalizace TGF-p také pravděpodobně hraje hlavní roli v patogenezi Marfanův syndrom,[75] onemocnění charakterizované nepřiměřenou výškou, arachnodaktylie, ectopia lentis a srdeční komplikace, jako je výhřez mitrální chlopně a aortální zvětšení zvyšuje pravděpodobnost aortální disekce. Zatímco základní vadou Marfanova syndromu je chybná syntéza glykoprotein fibrilin Já, obvykle důležitá součást elastická vlákna bylo prokázáno, že fenotyp Marfanova syndromu lze ulevit přidáním antagonisty TGF-p u postižených myší.[76] To naznačuje, že zatímco se příznaky Marfanova syndromu mohou zdát v souladu s poruchou pojivové tkáně, mechanismus spíše souvisí se sníženou sekvestrací TGF-β fibrilinem.[77]

Loeys – Dietzův syndrom

Signalizace TGF-β je také narušena Loeys – Dietzův syndrom který je způsoben mutacemi v TGF-β receptoru.

Obezita a cukrovka

Signální dráha TGF-β / SMAD3 je důležitá při regulaci homeostázy glukózy a energie a může hrát roli v diabetická nefropatie.

Jak je uvedeno výše v části o makrofágech, ztráta signalizace TGF-p u obezity je jedním přispěvatelem do zánětlivého prostředí generovaného v případě obezity.[70]

Indukované T regulační buňky (iTreg), stimulované TGF-β v přítomnosti IL-2, potlačil vývoj experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE), zvířecí model roztroušená skleróza (MS) prostřednictvím a Foxp3 a IL-10 zprostředkovaná odpověď. To naznačuje možnou roli TGF-β a iTreg v regulaci a léčbě MS.[78]

U pacientů s diagnostikovanou roztroušenou sklerózou byly pozorovány snížené hladiny TGF-β.[79] Jeho roli v roztroušené skleróze lze vysvětlit díky roli TGF-p při regulaci apoptózy Th17 buněk.[79] Když hladiny TGF-β poklesnou, nejsou schopny indukovat Th17 buněk apoptóza.[79] Th17 buněk vylučuje TNF-a, který indukuje demyelinaci oligodendrogliálu prostřednictvím TNF receptoru 1.[80] Snížené hladiny TGF-p vedou ke zvýšení Th17 buněk a následně zvýšily hladiny TNFα.[79] Výsledkem je demyelinizace neuronů.[79] Bylo také pozorováno, že TGF-p indukuje oligodendrocyt (myelinová vrstva produkující buňky).[79] Snížené hladiny TGF-β během MS tedy mohou také zabránit remyelinaci neuronů.[79]

jiný

Vyšší koncentrace TGF-β se vyskytují v krvi a mozkomíšním moku pacientů s Alzheimerova choroba ve srovnání s kontrolními subjekty,[81] což naznačuje možnou roli v neurodegenerativní kaskádě vedoucí k symptomům a patologii Alzheimerovy choroby.

Hyperaktivní dráha TGF-β, se zvýšením TGF-β2,[82] bylo hlášeno ve studiích pacientů trpících keratokonus.[83]

Ve studiích na zvířatech a některých studiích na lidech existují značné důkazy, že TGF-β v mateřském mléce může být klíčovým imunoregulačním faktorem ve vývoji imunitní odpovědi kojence, která zmírňuje riziko atopického onemocnění nebo autoimunity.[84]

Stárnutí kůže je částečně způsobeno TGF-p, který snižuje podkožní tuk, který dodává pokožce příjemný vzhled a strukturu. TGF-p dělá to blokováním převodu dermální fibroblasty do tukové buňky; s méně tukovými buňkami, které poskytují podporu, pokožka je ochablá a zvrásněná. Produkuje také podkožní tuk kathelicidin, což je peptid který bojuje proti bakteriálním infekcím.[85][86]

Viz také

  • Anita Roberts, molekulární biolog, který provedl průkopnická pozorování TGF-β

Reference

  1. ^ Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J .; Lan, Hui Yao (25. dubna 2016). „TGF-β: hlavní regulátor fibrózy“. Recenze přírody Nefrologie. 12 (6): 325–338. doi:10.1038 / nrneph.2016.48. ISSN  1759-5061.
  2. ^ A b Massagué J (říjen 2012). "TGFβ signalizace v kontextu". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 13 (10): 616–30. doi:10.1038 / nrm3434. PMC  4027049. PMID  22992590.
  3. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R a kol. (Říjen 1997). „Identifikace Smad7, TGFbeta-indukovatelného antagonisty signalizace TGF-beta“. Příroda. 389 (6651): 631–5. doi:10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  4. ^ Signální brána AfCS - datové centrum - popis ligandu
  5. ^ A b Letterio JJ, Roberts AB (duben 1998). "Regulace imunitních odpovědí pomocí TGF-beta". Výroční přehled imunologie. 16 (1): 137–61. doi:10.1146 / annurev.immunol.16.1.137. PMID  9597127.
  6. ^ Massagué J, Xi Q (červenec 2012). "TGF-β kontrola diferenciačních genů kmenových buněk". FEBS Dopisy. 586 (14): 1953–8. doi:10.1016 / j.febslet.2012.03.023. PMC  3466472. PMID  22710171.
  7. ^ Li MO, Flavell RA (srpen 2008). „TGF-beta: mistr všech obchodů s T buňkami“. Buňka. 134 (3): 392–404. doi:10.1016 / j.cell.2008.07.025. PMC  3677783. PMID  18692464.
  8. ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (říjen 2000). "Signalizace TGFbeta při kontrole růstu, rakovině a dědičných poruchách". Buňka. 103 (2): 295–309. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00121-5. PMID  11057902. S2CID  15482063.
  9. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190180
  10. ^ Univerzální přístupové číslo zdroje bílkovin P01137 na UniProt.
  11. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190220
  12. ^ Univerzální přístupové číslo zdroje bílkovin P61812 na UniProt.
  13. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190230
  14. ^ Univerzální přístupové číslo zdroje bílkovin P10600 na UniProt.
  15. ^ A b Roberts AB, Kim SJ, Noma T, Glick AB, Lafyatis R, Lechleider R a kol. (1991). "Více forem TGF-beta: odlišné promotory a rozdílná exprese". Sympozium nadace Ciba. Symposia Novartis Foundation. 157: 7–15, diskuse 15–28. doi:10.1002 / 9780470514061.ch2. ISBN  9780470514061. PMID  1906395.
  16. ^ Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR a kol. (Červenec 2010). „Mateřské geny a rozštěpy obličeje u potomků: komplexní hledání genetických asociací ve dvou populačních rozštěpových studiích ze Skandinávie“. PLOS ONE. 5 (7): e11493. doi:10.1371 / journal.pone.0011493. PMC  2901336. PMID  20634891.
  17. ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE a kol. (Listopad 2010). „Rozsáhlá studie asociace kandidátských genů o věku v menarché a věku v přirozené menopauze“. Genetika člověka. 128 (5): 515–27. doi:10.1007 / s00439-010-0878-4. PMC  2967297. PMID  20734064.
  18. ^ Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J a kol. (2005). "Signální sekvence a klíčové slovo trap in silico pro výběr lidských cDNA plné délky kódujících sekreci nebo membránové proteiny z knihoven cDNA opatřených oligo". Výzkum DNA. 12 (2): 117–26. doi:10.1093 / dnares / 12.2.117. PMID  16303743.
  19. ^ Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (únor 2005). „Regulace exprese a aktivace matrix metaloproteinázy-9 / želatinázy B ovariálními steroidy a faktorem LEFTY-A / endometriálním krvácením v lidském endometriu“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2): 1001–11. doi:10.1210 / jc. 2004-1277. PMID  15536155.
  20. ^ Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (červenec 1997). „Výrazná nádorově specifická exprese TGFB4 (ebaf) *, nového lidského genu nadrodiny TGF-beta“. Frontiers in Bioscience. 2: a18-25. doi:10,2741 / a158. PMID  9230066.
  21. ^ Khalil N (prosinec 1999). "TGF-beta: od latentního po aktivní". Mikroby a infekce. 1 (15): 1255–63. doi:10.1016 / S1286-4579 (99) 00259-2. PMID  10611753.
  22. ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (květen 2004). „Transformující proteiny související s růstovým faktorem-beta: rodová a rozšířená nadrodina cytokinů v metazoanech“. Vývojová a srovnávací imunologie. 28 (5): 461–85. doi:10.1016 / j.dci.2003.09.007. PMID  15062644.
  23. ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (červenec 1992). „Krystalová struktura transformujícího růstového faktoru-beta 2: neobvyklý záhyb pro nadrodinu“. Věda. 257 (5068): 369–73. doi:10.1126 / science.1631557. PMID  1631557.
  24. ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK a kol. (1985). "Lidský transformující růstový faktor-beta komplementární sekvence DNA a exprese v normálních a transformovaných buňkách". Příroda. 316 (6030): 701–5. doi:10.1038 / 316701a0. PMID  3861940. S2CID  4245501.
  25. ^ Rifkin DB (březen 2005). „Latentní transformující růstový faktor-beta (TGF-beta) vazebné proteiny: organizátoři dostupnosti TGF-beta“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7409–12. doi:10,1074 / jbc.R400029200. PMID  15611103.
  26. ^ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (květen 1995). "Zpracování prekurzoru transformujícího růstového faktoru beta 1 lidskou furin konvertázou". The Journal of Biological Chemistry. 270 (18): 10618–24. doi:10.1074 / jbc.270.18.10618. PMID  7737999.
  27. ^ A b C d E F Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (leden 2003). „Pochopení latentní aktivace TGFbeta“. Journal of Cell Science. 116 (Pt 2): 217–24. doi:10.1242 / jcs.00229. PMID  12482908.
  28. ^ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (červen 1999). „Latentní transformující růstový faktor-beta vazebné proteiny (LTBPs) - strukturní proteiny extracelulární matrice pro zacílení na působení TGF-beta“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 10 (2): 99–117. doi:10.1016 / S1359-6101 (99) 00010-6. PMID  10743502.
  29. ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T a kol. (Září 2002). „Narušení genu kódujícího latentní transformující růstový faktor-beta vázající protein 4 (LTBP-4) způsobuje abnormální vývoj plic, kardiomyopatii a kolorektální rakovinu“. Geny a vývoj. 16 (17): 2264–73. doi:10,1101 / gad.229102. PMC  186672. PMID  12208849.
  30. ^ Saharinen J, Keski-Oja J (srpen 2000). „Specifický motiv sekvence 8-Cys opakování TGF-beta vazebných proteinů, LTBP, vytváří hydrofobní interakční povrch pro vazbu malého latentního TGF-beta“. Molekulární biologie buňky. 11 (8): 2691–704. doi:10,1091 / mbc. 11. 8. 2691. PMC  14949. PMID  10930463.
  31. ^ ten Dijke P, Hill CS (květen 2004). „Nové poznatky o signalizaci TGF-beta-Smad“. Trendy v biochemických vědách. 29 (5): 265–73. doi:10.1016 / j.tibs.2004.03.008. PMID  15130563.
  32. ^ A b Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). „Interakce nádorových buněk s extracelulární matrix během invaze a metastáz“. Výroční přehled buněčné biologie. 9: 541–73. doi:10.1146 / annurev.cb.09.110193.002545. PMID  8280471.
  33. ^ A b Barcellos-Hoff MH, Dix TA (září 1996). „Redoxně zprostředkovaná aktivace latentního transformujícího růstového faktoru-beta 1“. Molekulární endokrinologie. 10 (9): 1077–83. doi:10.1210 / já 10.9.1077. PMID  8885242.
  34. ^ A b C Wipff PJ, Hinz B (září 2008). "Integriny a aktivace latentně transformujícího růstového faktoru beta1 - důvěrný vztah". European Journal of Cell Biology. 87 (8–9): 601–15. doi:10.1016 / j.ejcb.2008.01.012. PMID  18342983.
  35. ^ A b C Yu Q, Stamenkovic I (leden 2000). „Matrix metaloproteináza-9 lokalizovaná na povrchu proteolyticky aktivuje TGF-beta a podporuje invazi tumoru a angiogenezi“. Geny a vývoj. 14 (2): 163–76. PMC  316345. PMID  10652271.
  36. ^ A b Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (leden 1994). „Latentní transformující růstový faktor-beta 1 se asociuje s extracelulární matrix fibroblastů prostřednictvím latentního proteinu vázajícího TGF-beta“. The Journal of Cell Biology. 124 (1–2): 171–81. doi:10.1083 / jcb.124.1.171. PMC  2119892. PMID  8294500.
  37. ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (květen 1988). "Proteolytická aktivace latentního transformujícího růstového faktoru beta z média upraveného fibroblasty". The Journal of Cell Biology. 106 (5): 1659–65. doi:10.1083 / jcb.106.5.1659. PMC  2115066. PMID  2967299.
  38. ^ Booth WJ, Berndt MC (červenec 1987). "Trombospondin v klinických chorobných stavech". Semináře o trombóze a hemostáze. 13 (3): 298–306. doi:10.1055 / s-2007-1003505. PMID  3317840.
  39. ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (prosinec 1987). "Trombospondin v rané lidské tkáni rány". The Journal of Investigative Dermatology. 89 (6): 551–4. doi:10.1111 / 1523-1747.ep12461198. PMID  3680981.
  40. ^ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (srpen 1993). „Trombospondin způsobuje aktivaci latentního transformujícího růstového faktoru-beta vylučovaného endotelovými buňkami novým mechanismem“. The Journal of Cell Biology. 122 (4): 923–32. doi:10.1083 / jcb.122.4.923. PMC  2119591. PMID  8349738.
  41. ^ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). „Aktivace latentního TGF-beta trombospondinem-1: mechanismy a fyziologie“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 11 (1–2): 59–69. doi:10.1016 / S1359-6101 (99) 00029-5. PMID  10708953.
  42. ^ Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG a kol. (Květen 1996). „Inaktivace genu podjednotky integrinu beta 6 odhaluje roli epiteliálních integrinů při regulaci zánětu v plicích a kůži“. The Journal of Cell Biology. 133 (4): 921–8. doi:10.1083 / jcb.133.4.921. PMC  2120829. PMID  8666675.
  43. ^ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (listopad 1998). „Rozsáhlá vaskulogeneze, angiogeneze a organogeneze předcházejí letalitě u myší bez všech alfa v integrinů“. Buňka. 95 (4): 507–19. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81618-9. PMID  9827803. S2CID  13076974.
  44. ^ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M a kol. (Říjen 1992). „Cílené narušení genu myšího transformujícího růstového faktoru-beta 1 vede k multifokálnímu zánětlivému onemocnění“. Příroda. 359 (6397): 693–9. doi:10.1038 / 359693a0. PMC  3889166. PMID  1436033.
  45. ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (září 1998). „Interakce mezi růstovými faktory a integriny: latentní formy transformujícího růstového faktoru-beta jsou ligandy integrinu alphavbeta1“. Molekulární biologie buňky. 9 (9): 2627–38. CiteSeerX  10.1.1.492.5809. doi:10,1091 / mbc.9.9.2627. PMC  25536. PMID  9725916.
  46. ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J a kol. (Únor 1999). „Integrin alfa v beta 6 váže a aktivuje latentní TGF beta 1: mechanismus pro regulaci plicního zánětu a fibrózy“. Buňka. 96 (3): 319–28. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80545-0. PMID  10025398.
  47. ^ A b Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC a kol. (Leden 1993). „Transformace nulové mutace růstového faktoru beta 1 u myší způsobuje nadměrnou zánětlivou reakci a předčasnou smrt“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (2): 770–4. doi:10.1073 / pnas.90.2.770. PMC  45747. PMID  8421714.
  48. ^ Taylor AW (leden 2009). "Kontrola aktivace TGF-beta v imunitě". Journal of Leukocyte Biology. 85 (1): 29–33. doi:10.1189 / jlb.0708415. PMC  3188956. PMID  18818372.
  49. ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H a kol. (Duben 2002). „Integrin alfa (v) beta8 zprostředkovává epiteliální homeostázu prostřednictvím aktivace TGF-beta1 závislé na MT1-MMP“. The Journal of Cell Biology. 157 (3): 493–507. doi:10.1083 / jcb.200109100. PMC  2173277. PMID  11970960.
  50. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (prosinec 1998). „Smads: transkripční aktivátory odpovědí TGF-beta“. Buňka. 95 (6): 737–40. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81696-7. PMID  9865691. S2CID  17711163.
  51. ^ Derynck R, Zhang YE (říjen 2003). "Cesty závislé na Smad a nezávislé na Smad v signalizaci rodiny TGF-beta". Příroda. 425 (6958): 577–84. doi:10.1038 / nature02006. PMID  14534577. S2CID  4419607.
  52. ^ Letterio JJ (srpen 2005). „Signalizace TGF-beta v T buňkách: role v lymfoidní a epiteliální neoplazii“. Onkogen. 24 (37): 5701–12. doi:10.1038 / sj.onc.1208922. PMID  16123803.
  53. ^ Zhang YE (únor 2017). „Nesmadové signální dráhy rodiny TGF-β“. Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 9 (2). doi:10.1101 / cshperspect.a022129. PMC  5287080. PMID  27864313.
  54. ^ Roskoski R (srpen 2012). "ERK1 / 2 MAP kinázy: struktura, funkce a regulace". Farmakologický výzkum. 66 (2): 105–43. doi:10.1016 / j.phrs.2012.04.005. PMID  22569528.
  55. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (červenec 2015). „Polyubikvitinace β-aktivované kinázy 1 (TAK1) transformujícího růstového faktoru na zbytku lysinu 562 reguluje aktivaci JRK a p38 MAPK zprostředkovanou TLR4“. Vědecké zprávy. 5: 12300. doi:10.1038 / srep12300. PMC  4507259. PMID  26189595.
  56. ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (červen 1997). „Daxx, nový protein vázající Fas, který aktivuje JNK a apoptózu“. Buňka. 89 (7): 1067–76. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9. PMC  2989411. PMID  9215629.
  57. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (August 2001). "TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation". Přírodní buněčná biologie. 3 (8): 708–14. doi:10.1038/35087019. PMID  11483955. S2CID  20435808.
  58. ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (December 2003). "HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells". Výzkum rakoviny. 63 (23): 8271–7. PMID  14678985.
  59. ^ A b Eisenstein EM, Williams CB (May 2009). "The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity". Pediatrický výzkum. 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi:10.1203/PDR.0b013e31819e76c7. PMID  19218879. S2CID  1778541.
  60. ^ Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T (August 2009). "TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 386 (1): 105–10. doi:10.1016/j.bbrc.2009.05.140. PMID  19501566.
  61. ^ A b Li MO, Flavell RA (August 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Buňka. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC  3677783. PMID  18692464.
  62. ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (June 2010). "The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function". Přírodní imunologie. 11 (6): 471–6. doi:10.1038/ni.1882. PMID  20485275. S2CID  2980102.
  63. ^ A b Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (2006-01-01). "Transforming growth factor-beta regulation of immune responses". Výroční přehled imunologie. 24 (1): 99–146. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID  16551245.
  64. ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (June 2003). "Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (12): 7241–6. doi:10.1073/pnas.0731875100. PMC  165860. PMID  12773615.
  65. ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (December 2000). "Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 275 (49): 38363–70. doi:10.1074/jbc.M004861200. PMID  10995749.
  66. ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (July 1996). "TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha". Imunita. 5 (1): 31–40. doi:10.1016/S1074-7613(00)80307-6. PMID  8758892.
  67. ^ Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S (September 2012). "TGF-β - an excellent servant but a bad master". Journal of Translational Medicine. 10 (1): 183. doi:10.1186/1479-5876-10-183. PMC  3494542. PMID  22943793.
  68. ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. (Leden 2005). "Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity". The Journal of Clinical Investigation. 115 (1): 66–75. doi:10.1172/JCI19229. PMC  539188. PMID  15630445.
  69. ^ Wahl SM (February 2007). "Transforming growth factor-beta: innately bipolar". Aktuální názor na imunologii. 19 (1): 55–62. doi:10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID  17137775.
  70. ^ A b Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (Duben 2011). "Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis". Věda. 332 (6026): 243–7. doi:10.1126/science.1201475. PMC  3144160. PMID  21436399.
  71. ^ A b Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "Charakteristické znaky rakoviny". Buňka. 100 (1): 57–70. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  72. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (May 2000). "Role of transforming growth factor beta in human disease". The New England Journal of Medicine. 342 (18): 1350–8. doi:10.1056/NEJM200005043421807. PMID  10793168.
  73. ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (Srpen 2015). "Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 26 (4): 389–403. doi:10.1016 / j.cytogfr.2015.06.001. PMC  4526340. PMID  26119834.
  74. ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease Archivováno 2007-11-12 na Wayback Machine
  75. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). Citováno 11. ledna 2007.
  76. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. (Duben 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Věda. 312 (5770): 117–21. doi:10.1126/science.1124287. PMC  1482474. PMID  16601194.
  77. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, et al. (Říjen 2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". Journal of Medical Genetics. 43 (10): 769–87. doi:10.1136/jmg.2005.039669. PMC  2563177. PMID  16571647.
  78. ^ Selvaraj RK, Geiger TL (March 2008). "Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-beta induced Foxp3+ regulatory T lymphocytes through the induction of anergy and infectious tolerance". Journal of Immunology. 180 (5): 2830–8. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2830. PMID  18292504.
  79. ^ A b C d E F G Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (July 2012). "The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins". International Journal of Molecular Sciences. 13 (7): 8219–58. doi:10.3390/ijms13078219. PMC  3430231. PMID  22942700.
  80. ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (únor 2012). „Současné koncepty u roztroušené sklerózy: autoimunita versus oligodendrogliopatie“. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 26–34. doi:10.1007 / s12016-011-8287-6. PMID  22189514. S2CID  21058811.
  81. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (listopad 2010). „Metaanalýza cytokinů u Alzheimerovy choroby“. Biologická psychiatrie. 68 (10): 930–41. doi:10.1016 / j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  82. ^ Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (July 2007). "Active transforming growth factor-beta2 is increased in the aqueous humor of keratoconus patients". Molekulární vidění. 13: 1198–202. PMID  17679942.
  83. ^ Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, et al. (Květen 2011). "Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus". American Journal of Ophthalmology. 151 (5): 752–759.e2. doi:10.1016/j.ajo.2010.11.008. PMC  3079764. PMID  21310385.
  84. ^ Oddy WH, Rosales F (February 2010). "A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child". Dětská alergie a imunologie. 21 (1 Pt 1): 47–59. doi:10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x. PMID  19594862.
  85. ^ Galindo, Yadira (2018-12-26). "UC San Diego Researchers Identify How Skin Ages, Loses Fat and Immunity" (Tisková zpráva). Kalifornská univerzita v San Diegu.
  86. ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, et al. (Leden 2019). "Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta". Imunita. 50 (1): 121–136.e5. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.003. PMC  7191997. PMID  30594464.

Další čtení

externí odkazy