Faktor diferenciace růstu-9 - Growth differentiation factor-9 - Wikipedia

GDF9
Identifikátory
AliasyGDF9, entrez: 2661, faktor diferenciace růstu 9, POF14
Externí IDOMIM: 601918 MGI: 95692 HomoloGene: 3851 Genové karty: GDF9
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for GDF9
Genomic location for GDF9
Kapela5q31.1Start132,861,181 bp[1]
Konec132,866,884 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GDF9 221314 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2661

14566

Ensembl

ENSG00000164404

ENSMUSG00000018238

UniProt

O60383

Q07105

RefSeq (mRNA)

NM_008110

RefSeq (protein)

NP_032136

Místo (UCSC)Chr 5: 132,86 - 132,87 MbChr 11: 53,43 - 53,44 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor růstu / diferenciace 9 je protein že u lidí je kódován GDF9 gen.[5][6]

Růstové faktory syntetizované somatickými buňkami vaječníků přímo ovlivňují růst a funkci oocytů. Růstový diferenciační faktor-9 (GDF9) je exprimován v oocytech a je považován za nezbytný pro ovariální folikulogenezi. GDF9 je členem nadrodina transformujícího růstového faktoru-beta (TGFβ).[6]

Faktor diferenciace růstu 9 (GDF9)

Růstový diferenciační faktor 9 (GDF9) je růstový faktor odvozený z oocytů v nadrodině transformujícího růstového faktoru β (TGF-β).[7] Je vysoce exprimován v oocytu a má zásadní vliv na okolní somatické buňky, zejména na buňky granulózy, kupy a theky.[7] Parakrinní interakce mezi vyvíjejícím se oocytem a jeho okolními folikulárními buňkami jsou nezbytné pro správnou progresi jak folikulu, tak oocytu.[8] GDF9 je nezbytný pro celkový proces folikulogeneze, oogeneze a ovulace a hraje tedy hlavní roli v plodnosti žen.[8]

Signalizační cesta

GDF9 působí prostřednictvím dvou receptorů na buňky obklopující oocyt, váže se na kostní morfogenní proteinový receptor 2 (BMPRII) a za ním využívá TGF-β receptor typu 1 (ALK5).[9] Aktivace ligandového receptoru umožňuje následnou fosforylaci a aktivaci proteinů SMAD.[8] SMAD proteiny jsou transkripční faktory vyskytující se u obratlovců, hmyzu a nematodů a jsou mezibuněčnými substráty všech molekul TGF-β.[10] GDF9 specificky aktivuje SMAD2 a SMAD3, které tvoří komplex s SMAD4, společným partnerem všech proteinů SMAD, který je poté schopen translokovat do jádra za účelem regulace genové exprese.[9]

Role ve folikulogenezi

Časný vývoj folikulů

U mnoha druhů savců je GDF9 nezbytný pro časný vývoj folikulů prostřednictvím svého přímého působení na granulózní buňky umožňující šíření a diferenciaci [7] Delece „Gdf9“ má za následek zmenšení velikosti vaječníků, zastavení vývoje folikulů ve stádiu primárního folikulu a nepřítomnost jakéhokoli žlutého tělíska.[11] Proliferativní schopnost buněk granulózy je významně snížena, přičemž ne více než jedna vrstva buněk granulózy je schopna obklopit a tím podporovat vyvíjející se oocyt.[7] Jakákoli tvorba somatických buněk po primární vrstvě je atypická a asymetrická.[11] Za normálních okolností se folikul stává atretickým a degeneruje, i když k tomu nedochází, což zdůrazňuje abnormality těchto podpůrných buněk.[11] Nedostatek GDF9 je dále spojen s vyšší regulací inhibinu.[7] Normální exprese GDF9 umožňuje downregulaci inhibinu a, a tím podporuje schopnost folikulu postupovat kolem primární fáze vývoje.[12]

In vitro expozice tkáně vaječníků savců GDF9 podporuje primární progresi folikulů.[13][14] GDF9 stimuluje růst preantrálních folikulů prevencí apoptózy buněk granulózy.[15] K tomu může dojít prostřednictvím zvýšené exprese receptoru hormonu stimulujícího folikuly (FSH) nebo může být výsledkem postreceptorové signalizace.[7]

Některá plemena ovcí vykazují řadu fenotypů plodnosti v důsledku osmi jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v kódující oblasti GDF9.[16] SNP v GDF9 Byl identifikován gen vedoucí ke nekonzervativní změně aminokyselin, přičemž ovce homozygotní pro SNP byly neplodné a zcela postrádaly jakýkoli růst folikulů.[17]

Pozdní vývoj folikulů

Typické pro pozdější stadia vývoje folikulů je vzhled kupovité buňky.[18] GDF9 způsobuje expanzi kumulativních buněk, což je charakteristický proces pro normální vývoj folikulů.[8] GDF9 indukuje hyaluronanovou syntázu 2 (Has2) a potlačuje syntézu mRNA urokinázového aktivátoru plazminogenu (uPA) v buňkách granulózy.[18] To umožňuje extracelulární matrici bohatou na kyselinu hyaluronovou, což umožňuje expanzi kupních buněk.[19] Ztlumení exprese GDF9 vede k absenci buněčné expanze kumulu, což zdůrazňuje nedílnou roli signalizace GDF9 při změně enzymů granulózových buněk, a tudíž umožňuje expanzi kumulovaných buněk v pozdních stadiích folikulogeneze.[18][20]

Role v oogenezi a ovulaci

Role v oogenezi

Nedostatek GDF9 způsobuje kromě závažné folikulární abnormality také patofyziologické změny v samotném oocytu. Oocyty dosahují normální velikosti a tvoří zona pellucida, i když organely se shlukují a kortikální granule se netvoří.[11] U oocytů s deficitem GDF9 je meiotická schopnost významně změněna, přičemž méně než polovina bude pokračovat v metafázi 1 nebo 2 a velké procento oocytů má abnormální rozpad zárodečných váčků.[11] Protože buňky cumulus obklopují oocyt během vývoje a zůstávají s oocytem, ​​jakmile je ovulován, je exprese GDF9 v buňkách cumulus důležitá pro umožnění ideálního mikroprostředí oocytů.[18] Pozměněný fenotyp pozorovaný u oocytů s deficitem GDF9 pravděpodobně vyplývá z nedostatku vstupu somatických buněk v pozdějších stadiích folikulogeneze.[11]

Role v ovulaci

GDF9 je vyžadován těsně před nárůstem luteinizační hormon (LH), klíčová událost zodpovědná za ovulaci.[7] Před nárůstem LH podporuje GDF9 metabolickou funkci buněk kupy, což umožňuje glykolýzu a biosyntézu cholesterolu.[21] Cholesterol je prekurzorem mnoha základních steroidních hormonů, jako je progesteron. Hladiny progesteronu významně stoupají po ovulaci, aby podpořily časná stadia embryogeneze.[7] V preovulačních folikulech podporuje GDF9 produkci progesteronu prostřednictvím stimulace signální dráhy receptoru prostaglandin-EP2.[22]

Změněný výraz GDF9 u lidí

Mutace v GDF9

Mutace GDF9 jsou přítomny u žen s předčasným selháním vaječníků, kromě matek dvojčat dvojčat.[7][23] Tři konkrétní missense mutace GDF9 P103S, GDF9 P374L a GDF9 R454C byly nalezeny, i když GDF9 P103S je přítomen u žen s dvojvaječnými dvojčaty i u žen s předčasným selháním vaječníků.[7] Vzhledem k tomu, že stejná mutace je spojena s poly ovulačním fenotypem a selháním ovulace, předpokládá se, že tyto mutace spíše mění rychlost ovulace, než aby ji specificky zvyšovaly nebo snižovaly.[7] Většina z těchto mutací je lokalizována v pro-oblasti genu, který kóduje GDF9, což je oblast nezbytná pro dimerizaci a tudíž aktivaci kódovaného proteinu.[24][25]

Souvislost se syndromem polycystických vaječníků (PCOS)

PCOS představuje přibližně 90% anovulační neplodnosti, což postihuje 5–10% žen v reprodukčním věku.[26] U žen s PCOS je GDF9 mRNA snížena ve všech fázích vývoje folikulů ve srovnání se ženami bez PCOS.[7] Zejména se hladiny GDF9 zvyšují, jak se folikul vyvíjí z prvotních stadií do zralejších stádií.[27] Ženy s PCOS mají podstatně nižší expresi GDF9 v primordiálním, primárním a sekundárním stadiu folikulogeneze.[27] Exprese GDF9 je nejen snížena u žen s PCOS, ale také zpožděna.[27] Přes tyto skutečnosti není přesná vazba GDF9 na PCOS dobře zavedena.[7]

Synergická interakce

Kostní morfogenní protein 15 (BMP15) je vysoce exprimován v oocytu a okolních folikulárních buňkách a významně přispívá k folikulogenezi a oogenezi.[7] Stejně jako GDF9 patří BMP15 do nadrodiny TGF-ß.[7] Rozdíly v synergickém působení BMP15 a GDF9 se zdají být druhově závislé.[7] BMP15 a GDF9 působí aditivně na zvýšení mitotické proliferace v ovčích granulózních buňkách, i když stejný účinek není pozorován v bovinních granulózních buňkách.[28] Umlčení „Bmp15“ u myší má za následek částečnou plodnost, ale normální histologický vzhled vaječníku.[23] I když, když je to kombinováno s umlčením jedné alely „Gdf9“, jsou myši zcela neplodné kvůli nedostatečné folikulogenezi a změněné morfologii kupních buněk.[23] Myši s tímto genomem také nedokáží uvolňovat oocyty, což vede k zachyceným oocytům v corpus lutea.[23] Tento fenotyp chybí u umlčených myší „Gdf9“ a představuje pouze malou populaci umlčených myší „Bmp15“.[23] To odhaluje synergický vztah GDF9 a BMP15, přičemž umlčení obou genů má za následek závažnější výsledek než kterýkoli z genů samotných. Předpokládá se, že jakékoli kooperativní účinky GDF9 a BMP15 jsou modulovány prostřednictvím receptoru BMPRII.[29]

GDF9 hraje důležitou roli ve vývoji primárních folikuly v vaječník.[30] Má klíčovou roli v granulózní buňka a buňka theca růst, stejně jako v diferenciaci a zrání oocytu.[13][31]

GDF9 byl spojen s rozdíly v ovulace hodnotit[32][33] a při předčasném ukončení funkce vaječníků,[34] proto hraje významnou roli v plodnost.

Receptor buněčného povrchu, kterým GDF9 generuje signál, je kostní morfogenetický protein receptor typu II (BMPR2 ).[35][36]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164404 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000018238 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ McGrath SA, Esquela AF, Lee SJ (červen 1995). „Oocytově specifická exprese růstového / diferenciačního faktoru-9“. Mol Endocrinol. 9 (1): 131–6. doi:10.1210 / me.9.1.131. PMID  7760846.
  6. ^ A b "Entrez Gene: GDF9 růstový diferenciační faktor 9".
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p Otsuka, F., McTavish, K. a Shimasaki, S. (2011). Integrální role GDF-9 a BMP-15 ve funkci vaječníků. Mol. Reprod. Dev., 78 (1), str. 9-21
  8. ^ A b C d Castro, F., Cruz, M. a Leal, C. (2015). Úloha růstového diferenciačního faktoru 9 a kostního morfogenetického proteinu 15 ve funkci vaječníků a jejich význam pro plodnost savců - přehled. Asijské Australas. J. Anim. Sci, 29 (8), str. 1065-1074
  9. ^ A b Gilchrist, R., Lane, M. a Thompson, J. (2008). Faktory vylučované oocyty: regulátory funkce kumulovaných buněk a kvalita oocytů. Aktualizace lidské reprodukce, 14 (2), str. 159-177
  10. ^ Huang, Q., Cheung, A., Zhang, Y., Huang, H., Auersperg, N. a Leung, P. (2009). Účinky růstového diferenciačního faktoru 9 na regulátory buněčného cyklu a ERK42 / 44 na proliferaci lidských granulózních buněk. AJP: Endocrinology and Metabolism, 296 (6), str. E1344-E1353
  11. ^ A b C d E F Dong, J., Albertini, D., Nishimori, K., Kumar, T., Lu, N. a Matzuk, M. (1996). Během časné ovariální folikulogeneze je vyžadován růstový diferenciační faktor-9. Nature, 383 (6600), str. 531-535
  12. ^ Elvin, J., Yan, C., Wang, P., Nishimori, K. a Matzuk, M. (1999). Molekulární charakterizace defektů folikulů ve vaječníku s deficitem růstového faktoru 9. Molecular Endocrinology, 13 (6), str. 1018-1034
  13. ^ A b Hreinsson, J., Scott, J., Rasmussen, C., Swahn, M., Hsueh, A. a Hovatta, O. (2002). Faktor diferenciace růstu-9 podporuje růst, vývoj a přežití lidských ovariálních folikulů v orgánové kultuře. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87 (1), str. 316-321
  14. ^ Nilsson, E. (2002). Faktor růstu a diferenciace-9 stimuluje progresi časného primárního, ale nikoli primordiálního vývoje ovariálních folikulů krysy. Biology of Reproduction, 67 (3), str. 1018-1024
  15. ^ Orisaka, M., Orisaka, S., Jiang, J., Craig, J., Wang, Y., Kotsuji, F. a Tsang, B. (2006). Faktor diferenciace růstu 9 je antiapoptotický během vývoje folikulů od předběžného do počátečního antrálního stadia. Molecular Endocrinology, 20 (10), str. 2456-2468
  16. ^ Hanrahan, J. (2003). Mutace v genech pro růstové faktory odvozené z oocytů GDF9 a BMP15 jsou spojeny se zvýšenou rychlostí ovulace a sterilitou u ovcí v Cambridgi a Belclare (Ovis aries). Biology of Reproduction, 70 (4), str. 900-909
  17. ^ Nicol, L., Bishop, S., Pong-Wong, R., Bendixen, C., Holm, L., Rhind, S. a McNeilly, A. (2009). Homozygotnost pro mutaci jednoho páru bazí v genu GDF9 specifickém pro oocyty vede ke sterilitě u ovcí Thoka. Reprodukce, 138 (6), str. 921-933
  18. ^ A b C d Elvin, J., Clark, A., Wang, P., Wolfman, N. a Matzuk, M. (1999). Parakrinní akce růstového diferenciačního faktoru-9 ve savčím vaječníku. Molecular Endocrinology, 13 (6), str. 1035-1048
  19. ^ Zhao, H., Qin, Y., Kovanci, E., Simpson, J., Chen, Z. a Rajkovic, A. (2007). Analýzy mutace GDF9 u 100 čínských žen s předčasným selháním vaječníků. Plodnost a sterilita, 88 (5), str. 1474-1476
  20. ^ Gui, L. (2005). Důkaz interference RNA, že růstový diferenciační faktor-9 zprostředkovává regulaci oocytů v expanzi kumulu u myší. Biology of Reproduction, 72 (1), pp.195-199
  21. ^ Sugiura, K., Pendola, F. a Eppig, J. (2005). Řízení metabolismu oocytů mezi oocyty a doprovodnými granulózními buňkami: energetický metabolismus. Developmental Biology, 279 (1), str. 20-30
  22. ^ Elvin, J., Yan, C. a Matzuk, M. (2000). Růstový diferenciační faktor-9 stimuluje syntézu progesteronu v granulózních buňkách cestou receptoru prostaglandinu E2 / EP2. Sborník Národní akademie věd, 97 (18), str. 10288-10293
  23. ^ A b C d E Yan, C., Wang, P., DeMayo, J., DeMayo, F., Elvin, J., Carino, C., Prasad, S., Skinner, S., Dunbar, B., Dube, J., Celeste, A. a Matzuk, M. (2001). Synergické role kostního morfogenetického proteinu 15 a růstového diferenciačního faktoru 9 ve funkci vaječníků. Molecular Endocrinology, 15 (6), str. 854-866
  24. ^ Laissue, P. (2006). Mutace a varianty sekvencí v GDF9 a BMP15 u pacientek s předčasným selháním vaječníků. European Journal of Endocrinology, 154 (5), str. 739-744
  25. ^ Shimasaki, S., Moore, R., Otsuka, F. a Erickson, G. (2004). Systém kostních morfogenetických bílkovin v reprodukci savců. Endocrine Reviews, 25 (1), str. 72-101
  26. ^ de Resende, L., Vireque, A., Santana, L., Moreno, D., de Sá Rosa e Silva, A., Ferriani, R., Scrideli, C. a Reis, R. (2012). Analýza jednobuněčné exprese BMP15 a GDF9 ve zralých oocytech a BMPR2 v kumulativních buňkách u žen se syndromem polycystických vaječníků podstupujících kontrolovanou ovariální hyperstimulaci. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 29 (10), str. 1057-1065
  27. ^ A b C Wei, L., Huang, R., Li, L., Fang, C., Li, Y. a Liang, X. (2014). Snížená a opožděná exprese GDF9 a BMP15 ve vaječníkových tkáních u žen se syndromem polycystických vaječníků. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 31 (11), str.1483-1490
  28. ^ McNatty, K., Juengel, J., Reader, K., Lun, S., Myllymaa, S., Lawrence, S., Western, A., Meerasahib, M., Mottershead, D., Groome, N., Ritvos, O. a Laitinen, M. (2005). Kostní morfogenetický protein 15 a růstový diferenciační faktor 9 spolupracují při regulaci funkce buněk granulózy u přežvýkavců. Reproduction, 129 (4), pp.481-487
  29. ^ Edwards, S., Reader, K., Lun, S., Western, A., Lawrence, S., McNatty, K. a Juengel, J. (2008). Kooperativní účinek růstového a diferenciačního faktoru-9 a kostního morfogenetického proteinu (BMP) -15 na funkci buněk granulózy je modulován primárně prostřednictvím BMP receptoru II. Endocrinology, 149 (3), str. 1026-1030
  30. ^ Juengel J, Bodensteiner K, Heath D, Hudson N, Moeller C, Smith P, Galloway S, Davis G, Sawyer H, McNatty K (2004). "Fyziologie signálních molekul GDF9 a BMP15". Anim Reprod Sci. 82-83: 447–60. doi:10.1016 / j.anireprosci.2004.04.021. PMID  15271472.
  31. ^ Su Y, Wu X, O'Brien M, Pendola F, Denegre J, Matzuk M, Eppig J (2004). „Synergické role BMP15 a GDF9 ve vývoji a funkci buněčného komplexu oocyt-kumulus u myší: genetický důkaz regulační smyčky oocyt-granulózní buňky“. Dev Biol. 276 (1): 64–73. doi:10.1016 / j.ydbio.2004.08.020. PMID  15531364.
  32. ^ McNatty K, Hudson N, Whiting L, Reader K, Lun S, Western A, Heath D, Smith P, Moore L, Juengel J (2007). „Účinky imunizace ovcí různými peptidovými sekvencemi BMP15 nebo GDF9 na ovariální folikulární aktivitu a míru ovulace“. Biol Reprod. 76 (4): 552–60. doi:10.1095 / biolreprod.106.054361. PMID  17093201.
  33. ^ Juengel J, Hudson N, Whiting L, McNatty K (2004). „Účinky imunizace proti kostnímu morfogenetickému proteinu 15 a faktoru diferenciace růstu 9 na míru ovulace, oplodnění a březost u bahnic“. Biol Reprod. 70 (3): 557–61. doi:10.1095 / biolreprod.103.023333. PMID  14585806.
  34. ^ Kovanci E, Rohozinski J, Simpson J, Heard M, Bishop C, Carson S (2007). „Růstové diferenciační mutace faktoru 9 mohou být spojeny s předčasným selháním vaječníků“. Plod Steril. 87 (1): 143–6. doi:10.1016 / j.fertnstert.2006.05.079. PMID  17156781.
  35. ^ Mazerbourg S, Hsueh A (2006). „Genomické analýzy usnadňují identifikaci receptorů a signálních drah pro růstový diferenciační faktor 9 a příbuzné ligandy morfogenetického proteinu pro vzácná onemocnění / růstový diferenciační faktor“. Aktualizace Hum Reprod. 12 (4): 373–83. doi:10.1093 / humupd / dml014. PMID  16603567.
  36. ^ Vitt U, Mazerbourg S, Klein C, Hsueh A (2002). „Kostní morfogenetický proteinový receptor typu II je receptorem pro růstový diferenciační faktor-9“. Biol Reprod. 67 (2): 473–80. doi:10.1095 / biolreprod67.2.473. PMID  12135884.

Další čtení

externí odkazy