GDF2 - GDF2

GDF2
PDB 1zkz EBI.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGDF2, BMP-9, BMP9, HHT5, růstový diferenciační faktor 2
Externí IDOMIM: 605120 MGI: 1321394 HomoloGene: 32299 Genové karty: GDF2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomic location for GDF2
Genomic location for GDF2
Kapela10q11.22Start47,322,454 bp[1]
Konec47,327,588 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2658

12165

Ensembl

ENSG00000263761

ENSMUSG00000072625

UniProt

Q9UK05

Q9WV56

RefSeq (mRNA)

NM_016204

NM_019506

RefSeq (protein)

NP_057288

NP_062379

Místo (UCSC)Chr 10: 47,32 - 47,33 MbChr 14: 33,94 - 33,95 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor diferenciace růstu 2 (GDF2) také známý jako kostní morfogenetický protein (BMP) -9 je a protein že u lidí je kódován GDF2 gen.[5] GDF2 patří do nadrodina beta transformujícího růstového faktoru.

Struktura

GDF2 obsahuje N-terminál Pro-peptid podobný TGF-beta (prodoména) (zbytky 56–257) a a C-terminál nadrodina beta transformujícího růstového faktoru doména (325–428).[6] GDF2 (BMP9) je vylučován jako pro-komplex sestávající z dimeru růstového faktoru BMP9 nekovalentně navázaného na dvě molekuly prodomény BMP9 v konformaci s otevřeným ramenem.[7]

Funkce

GDF2 hraje roli při navozování a udržování schopnosti embrya bazální přední mozek cholinergní neurony (BFCN) reagovat na a neurotransmiter volala acetylcholin; BFCN jsou důležité pro procesy učení se, Paměť a Pozornost.[8] GDF2 je také důležitý pro zrání BFCN.[8] Nedávno byla navržena další role GDF2. GDF2 je silný induktor hepcidin (A kationtový peptid, který má antimikrobiální vlastnosti) v játra buňky (hepatocyty ) a může regulovat metabolismus železa.[9] The fyziologický Předpokládá se, že receptor GDF2 je kináza 1 podobná aktivinovému receptoru, ALK1 (také nazývaná ACVRL1), endoteliální specifický receptor typu I z rodiny receptorů TGF-beta.[10] Endoglin, membránový glykoprotein typu I, který tvoří komplex receptoru TGF-beta, je ko-receptorem ALK1 pro vazbu GDF2 / BMP-9. Mutace v ALK1 a endoglinu způsobují dědičná hemoragická telangiektázie (HHT), vzácná, ale život ohrožující genetická porucha, která vede k abnormální tvorbě krevních cév ve více tkáních a orgánech těla.[11]

GDF2 je jedním z nejúčinnějších BMP, které indukují ortotopickou tvorbu kostí in vivo. BMP3 se zdá, že blokátor většiny BMP neovlivňuje GDF2.[12]

GDF2 indukuje diferenciaci mezenchymální kmenové buňky (MSC) do linie osteoblastů. The Smad signální dráha cíle GDF2 HEY1 vyvolání diferenciace zvýšením její regulace.[13] Rozšířený výraz HEY1 zvýšit mineralizaci buněk. RUNX2 je dalším faktorem, který reguluje pomocí GDF2. Je známo, že tento faktor je nezbytný pro osteoblastickou diferenciaci.[14]

Interakce

Signální komplex pro kostní morfogenetické proteiny (BMP ) začíná vazbou ligandu s vysoce afinitním receptorem typu I (ALK1 -7) následovaný náborem receptoru typu II (ActRIIA, ActRIIB, BMPRII ). První receptorová kinázová doména je poté trans-fosforylována pomocí aktivované kinázové domény receptoru typu II.[15] GDF2 se váže ALK1 a ActRIIB s nejvyšší afinitou k BMP, také se váže, s nízkou afinitou ALK2, známý také má receptor aktivinu A, typ I (ACVR1 ) a další receptory typu II BMPRII a ActRIIA.[15][16] GDF2 a BMP10 jsou jedinými ligandy z TGF-p nadčeleď, která se může vázat na receptory typu I i II se stejně vysokou afinita.[15] Tato nediskriminační formace signalizačního komplexu otevírá možnost nového mechanismu. V typu buňky s nízkou úrovní exprese ActRIIB, GDF2 může stále signalizovat kvůli své afinitě k ALK1, pak tvoří komplex s receptory typu II.[15]

Přidružená nemoc

Mutace v GDF2 byly identifikovány u pacientů s fenotypicky se překrývajícími se vaskulárními poruchami dědičná hemoragická telangiektázie.[17]

Signalizace

Jako ostatní BMP Vazba GDF2 na jeho receptory spouští fosforylaci R-Smadů, Smad1, 5,8. Aktivace této dráhy byla dokumentována u všech dosud analyzovaných buněčných typů, včetně hepatocytů a buněk HCC.[18][19] GDF2 také spouští Smad-2 /Smad-3 fosforylace v různých typech endotelových buněk.[20][21]

Další cestou pro GDF2 je indukovaná nekanonická cesta. O tomto typu dráhy v GDF2 je známo málo. GDF2 aktivovat JNK při osteogenní diferenciaci mezenchymálních progenitorových buněk (MPC). GDF2 také spouští str a ERK aktivace, který bude modulovat de Smad dráha, p38 zvyšuje fosforylaci Smad 1,5,8 pomocí GDF2, zatímco ERK má opačný účinek.[21]

Aktivace transkripčního faktoru p38 vyvolaná GDF2 byla dokumentována v jiných typech buněk, jako je osteosarkom buňky,[22] lidské osteoklasty pocházející z pupečníkové krve monocyty,[23] a kmenové buňky zubního folikulu.[24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000263761 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000072625 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Miller AF, Harvey SA, Thies RS, Olson MS (červen 2000). "Kostní morfogenetický protein-9. Autokrinní / parakrinní cytokin v játrech". The Journal of Biological Chemistry. 275 (24): 17937–45. doi:10.1074 / jbc.275.24.17937. PMID  10849432.
  6. ^ Přístupové číslo univerzálního zdroje bílkovin Q9UK05 v UniProt.
  7. ^ Mi LZ, Brown CT, Gao Y, Tian Y, Le VQ, Walz T, Springer TA (březen 2015). "Struktura kostního morfogenetického proteinu 9 prokomplex". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (12): 3710–5. doi:10.1073 / pnas.1501303112. PMC  4378411. PMID  25751889.
  8. ^ A b Lopez-Coviella I, Follettie MT, Mellott TJ, Kovacheva VP, Slack BE, Diesl V, Berse B, Thies RS, Blusztajn JK (květen 2005). „Kostní morfogenetický protein 9 indukuje transkriptom cholinergních neuronů bazálního předního mozku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (19): 6984–9. doi:10.1073 / pnas.0502097102. PMC  1088172. PMID  15870197.
  9. ^ Truksa J, Peng H, Lee P, Beutler E (červenec 2006). „Kostní morfogenetické proteiny 2, 4 a 9 stimulují expresi myšího hepcidinu 1 nezávisle na Hfe, transferinovém receptoru 2 (Tfr2) a IL-6“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (27): 10289–93. doi:10.1073 / pnas.0603124103. PMC  1502450. PMID  16801541.
  10. ^ David L, Mallet C, Mazerbourg S, Feige JJ, Bailly S (březen 2007). „Identifikace BMP9 a BMP10 jako funkčních aktivátorů kinázy 1 osiřelého aktivinového receptoru (ALK1) v endoteliálních buňkách“. Krev. 109 (5): 1953–61. doi:10.1182 / krev-2006-07-034124. PMID  17068149.
  11. ^ McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE (červenec 2011). „Dědičná hemoragická telangiektázie: přehled diagnostiky, léčby a patogeneze“. Genetika v medicíně. 13 (7): 607–16. doi:10.1097 / GIM.0b013e3182136d32. PMID  21546842.
  12. ^ Kang Q, Sun MH, Cheng H, Peng Y, Montag AG, Deyrup AT, Jiang W, Luu HH, Luo J, Szatkowski JP, Vanichakarn P, Park JY, Li Y, Haydon RC, He TC (září 2004). „Charakterizace odlišné ortotopické aktivity tvorby kostí u 14 BMP pomocí dodávky genu zprostředkovaného rekombinantní adenovirem“. Genová terapie. 11 (17): 1312–20. doi:10.1038 / sj.gt.3302298. PMID  15269709.
  13. ^ Sharff KA, Song WX, Luo X, Tang N, Luo J, Chen J, Bi Y, He BC, Huang J, Li X, Jiang W, Zhu GH, Su Y, He Y, Shen J, Wang Y, Chen L „Zuo GW, Liu B, Pan X, Reid RR, Luu HH, Haydon RC, He TC (leden 2009). „Hey1 basic helix-loop-helix protein hraje důležitou roli při zprostředkování BMP9 indukované osteogenní diferenciace mezenchymálních progenitorových buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (1): 649–59. doi:10,1074 / jbc.M806389200. PMC  2610517. PMID  18986983.
  14. ^ Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M a kol. (Květen 2010). „Návrh sekvence neandertálského genomu“. Věda. 328 (5979): 710–22. doi:10.1126 / science.1188021. PMC  5100745. PMID  20448178.
  15. ^ A b C d Townson SA, Martinez-Hackert E, Greppi C, Lowden P, Sako D, Liu J, Ucran JA, Liharska K, Underwood KW, Seehra J, Kumar R, Grinberg AV (srpen 2012). „Specifičnost a struktura signalizačního komplexu vysokoafinitního aktivinového receptoru podobné kinázy 1 (ALK1)“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (33): 27313–25. doi:10.1074 / jbc.M112.377960. PMC  3431715. PMID  22718755.
  16. ^ Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (červenec 2005). „Krystalová struktura BMP-9 a funkční interakce s pro-oblastí a receptory“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (26): 25111–8. doi:10,1074 / jbc.M503328200. PMID  15851468.
  17. ^ Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O'Fallon B, Upton PD, Li W, Roman BL, Young S, Plant P, Fülöp GT, Langa C, Morrell NW, Botella LM, Bernabeu C, Stevenson DA, Runo JR, Bayrak -Toydemir P (září 2013). „Mutace BMP9 způsobují syndrom vaskulární anomálie s fenotypovým překrytím s dědičnou hemoragickou telangiektázií“. American Journal of Human Genetics. 93 (3): 530–7. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.07.004. PMC  3769931. PMID  23972370.
  18. ^ Li Q, Gu X, Weng H, Ghafoory S, Liu Y, Feng T, Dzieran J, Li L, Ilkavets I, Kruithof-de Julio M, Munker S, Marx A, Piiper A, Augusto Alonso E, Gretz N, Gao C, Wölfl S, Dooley S, Breitkopf-Heinlein K (březen 2013). „Kostní morfogenetický protein-9 indukuje přechod epitelu na mezenchym v buňkách hepatocelulárního karcinomu.“ Cancer Science. 104 (3): 398–408. doi:10.1111 / cas.12093. PMID  23281849. S2CID  9890953.
  19. ^ Herrera B, García-Álvaro M, Cruz S, Walsh P, Fernández M, Roncero C, Fabregat I, Sánchez A, Inman GJ (červenec 2013). „BMP9 je proliferativní a faktor přežití pro buňky lidského hepatocelulárního karcinomu“. PLOS ONE. 8 (7): e69535. doi:10.1371 / journal.pone.0069535. PMC  3720667. PMID  23936038.
  20. ^ Scharpfenecker M, van Dinther M, Liu Z, van Bezooijen RL, Zhao Q, Pukac L, Löwik CW, ten Dijke P (březen 2007). „Signály BMP-9 prostřednictvím ALK1 a inhibují bFGF indukovanou proliferaci endoteliálních buněk a VEGF stimulovanou angiogenezi“. Journal of Cell Science. 120 (Pt 6): 964–72. doi:10.1242 / jcs.002949. PMID  17311849.
  21. ^ A b Zhao YF, Xu J, Wang WJ, Wang J, He JW, Li L, Dong Q, Xiao Y, Duan XL, Yang X, Liang YW, Song T, Tang M, Zhao D, Luo JY (srpen 2013). „Aktivace JNK je nezbytná pro osteogenní diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk vyvolanou BMP9“. Zprávy BMB. 46 (8): 422–7. doi:10,5483 / BMBRep.2013.46.8.266. PMC  4133909. PMID  23977991.
  22. ^ Park H, Drevelle O, Daviau A, Senta H, Bergeron E, Faucheux N (březen 2013). „Prevence aktivace MEK1 ovlivňuje reakce lidských buněk osteosarkomu na kostní morfogenetické proteiny 2 a 9“. Protirakovinné léky. 24 (3): 278–90. doi:10.1097 / CAD.0b013e32835cbde7. PMID  23262982. S2CID  29663731.
  23. ^ Fong D, Bisson M, Laberge G, McManus S, Grenier G, Faucheux N, Roux S (duben 2013). „Kostní morfogenetický protein-9 aktivuje dráhy Smad a ERK a podporuje funkci a přežití lidských osteoklastů in vitro“. Mobilní signalizace. 25 (4): 717–28. doi:10.1016 / j.cellsig.2012.12.003. PMID  23313128.
  24. ^ Li C, Yang X, He Y, Ye G, Li X, Zhang X, Zhou L, Deng F (2012). „Kostní morfogenetický protein-9 indukuje osteogenní diferenciaci kmenových buněk zubního folikulu potkana způsobem závislým na P38 a MAPK ERK1 / 2“. International Journal of Medical Sciences. 9 (10): 862–71. doi:10,7150 / ijms.5027. PMC  3498751. PMID  23155360.

Další čtení