Cerberus (bílkovina) - Cerberus (protein)
Cerberus také známý jako CER1 je protein že u lidí je kódován CER1 gen.[5][6] Cerberus je signální molekula, která přispívá k tvorbě hlavy, srdce a levé a pravé asymetrie vnitřních orgánů. Tento gen se u jednotlivých druhů mírně liší, ale jeho celkové funkce se zdají být podobné.
Cerberus je vylučován předním viscerálním endodermem a blokuje působení BMP, Nodal a Wnt, vylučovaného primitivním uzlem, což umožňuje tvorbu oblasti hlavy. Toho je dosaženo potlačením tvorby mezodermu v této oblasti.[7] Xenopus Cerberus způsobuje vylučování proteinu, který je schopen vyvolat tvorbu ektopické hlavy.[8] Experimenty knockdownu pomohly vysvětlit roli Cerbera při formování symetrie hlavy a levé a pravé symetrie. Tyto experimenty ukázaly, že Cerberus pomáhá zabránit Nodalu v přechodu na pravou stranu vyvíjejícího se embrya, což umožňuje vytvoření levé a pravé asymetrie.[9] To je důvod, proč misexprese Cerberu může způsobit, že se srdce během vývoje ohne opačným směrem.[10] Když je Cerberus „sražen“ a BMP a Wnt jsou regulovány nahoru, hlava se netvoří. Jiné experimenty s použitím myší, u nichž byl tento gen „vyřazen“, neprokázaly žádné vady hlavy, což naznačuje, že je to kombinace regulace nahoru BMP a Wnt spolu s nepřítomností Cerberus, která tuto vadu způsobuje.[11] Pro srdce je Cerberus jedním z několika faktorů, které inhibují Nodal, aby zahájil kardiomyogenní diferenciaci [12][13]
The Rodina genů Cerberus produkuje mnoho různých signálních proteinů, které jsou antagonisticky zapojeny do vytváření předozadního vzorování a vzorů zleva doprava u embryí obratlovců.[14]
Funkce
Cerberus je inhibitorem v Signální dráha TGF beta vylučován během gastrulace fáze embryogeneze. Cerberus (Cer) je gen, který kóduje a cytokin (vylučovaný signální protein) důležitý pro indukci a tvorbu srdce a hlavy u obratlovců.[15][16][17] Gen Cerberus kóduje polypeptid to je 270 aminokyselin dlouhé a je exprimováno v přední doméně a gastrula ve vrstvě endodermu.[18] Cerberus také hraje velkou roli jako inhibiční molekula, která je důležitá pro správnou indukci hlavy. Cerberus inhibuje bílkoviny kostní morfogenetický protein 4 (BMP4), Xnr1 a Xwnt8.
Tento gen kóduje cytokinového člena cystinový uzel nadčeleď, charakterizovaná devíti konzervovanými cysteiny a oblast cysteinového uzlu. Cytokiny související s cerberem spolu s Danem a DRM / Gremlin, představují skupinu kostní morfogenetický protein (BMP) antagonisté, kteří se mohou vázat přímo na BMP a inhibovat jejich aktivitu.[5]
v lidský embryonální vývoj „Cerberus a protein kódovaný GREM3 inhibují NODÁLNÍ v Wnt signální cesta během tvorby zárodečných vrstev. Konkrétně Cerberus a GREM3 působí jako antagonisté Nodalu v přední oblasti vyvíjejícího se embrya, blokují jeho expresi a zastavují progresi primitivní uzel. Ortology genu, který kóduje Cerberus (CER1), jsou konzervovány u jiných savců jiných než hlodavců, což naznačuje, že Cerberus má podobné funkce u jiných obratlovců.[19]
A gen knockdown experiment byl proveden v Xenopus, kde se množství exprimovaného Cerberusu snížilo inhibicí translace. Byly také zvýšeny koncentrace proteinů, které Cerberus inhibuje (BMP4, Xnr1, Xwnt8). Ukázalo se také, že pouze samotné snížení Cerberova translace nestačilo k inhibici tvorby struktur hlavy. Zatímco nárůst pouze BMP4, Xnr1, Xwnt8 vedl k defektům ve formování hlavy. Zvýšení BMP4, Xnr1, Xwnt8 a pokles Cerberu společně blokovaly tvorbu hlavy. Tento experiment s genovým knockdownem ukázal potřebu Cerberových inhibičních funkcí při tvorbě struktur hlavy. Je docela možné, že ačkoli je Cerberus nezbytný pro indukci hlavy, jeho inhibiční působení může hrát důležitější roli při zajišťování správného vývoje hlavy.[20]
Nadměrná exprese nebo nadbytek Cerberusu je spojen s vývojem mimoděložní hlavy. Tyto další struktury podobné hlavě mohou obsahovat různé charakteristiky normální hlavy (oko nebo oči, mozek, notochord) v závislosti na poměru přebytečného Cerberu k jiným proteinům spojeným s předním vývojem, který Cerberus inhibuje (Wnt, Nodal a BMP). Pokud je blokován pouze Nodal, vytvoří se stále jedna hlava, ale s abnormalitami, jako je kyklopie. Pokud jsou Nodal i BMP nebo Wnt a BMP dostatečně inhibovány, vytvoří se ektopické abnormální struktury podobné hlavě. Pro vývoj úplných ektopických hlav je nutná inhibice všech tří proteinů přípravkem Cerberus.[17]
Umístění
Vyjadřuje se v přední části endoderm ale mezi druhy se může lišit dorzálně a ventrálně. Například u obojživelníků je Cerberus exprimován v předním dorzálním endodermu a u myší je exprimován v předním viscerálním endodermu.[20]
Předozadní vzorování
Předozadní vzorování Cerbera je dosaženo působením jako antagonista vůči uzlový, bmp, a wnt signální molekuly v přední oblasti embrya obratlovců během gastrulace. Pokusy, při kterých byl Cerberus částečně potlačen, ukazují sníženou tvorbu struktur hlavy. V experimentech, kde byl snížen Cerberus a zvýšeny wnt, bmp a nodální signály, embrya zcela postrádala struktury hlavy a vyvíjely se pouze kmenové struktury. Tyto experimenty naznačují, že rovnováha těchto signálních molekul je nutná pro správný vývoj přední a zadní oblasti.[21]
Asymetrie zleva doprava
Cerberus se také podílí na vytváření levo-pravé asymetrie, která je zásadní pro normální fyziologii obratlovců. Blokováním uzliny na pravé straně embrya zůstávají koncentrace uzliny vysoké pouze na levé straně embrya a uzlovou kaskádu nelze aktivovat na pravé straně. Protože levo-pravá asymetrie je tak zásadní, Cerberus pracuje spolu s uzlovými řasinkami, které tlačí signální molekuly určující levou stranu k levé straně embrya, aby zajistily, že osa zleva doprava bude správně vytvořena. Misexpresní experimenty ukazují, že nedostatek výrazu Cerberus na pravé straně může mít za následek situs inversus a kardiovaskulární malformace.[22]
Vývoj srdce
Cerberus hraje zásadní roli v vývoj srdce a diferenciace srdeční mezoderm prostřednictvím aktivace Nodal signální molekula. Nodal a Wnt aktivita je antagonizována v endoderm což má za následek difuzní signály z Cerberusu. Přesněji řečeno, Nodal inhibuje určité buňky ve spojení s kardiogenezí a současně aktivuje buňky. Buňky, které reagují na Nodal, produkují Cerberus v podkladové endodermě, což způsobuje vývoj srdce v sousedních buňkách. Pokusy experimentu Cerberus snížily endogenní kardiomyogenezi a ektopickou indukci srdce.[12] Blokování Nodalu vede k indukci kardiogenních genů remodelací chromatinu.[13] Srdce je vyvíjeno asymetricky pomocí levo-pravého vzorování indukovaného Cerberem, které vytváří vyšší koncentraci signálních molekul na levé straně. Experimenty, které inhibovaly Cerberus, vedly ke ztrátě levo-pravé polarity srdce, což se projevilo bilaterální expresí genů specifických pro levou stranu.[23]
Během indukce savčího srdce je savčí homolog, Cer1, spojen s koordinovaným potlačením členů nadrodiny TGFbeta Nodal a BMP. To indukuje Brahma-associated factor 60c (Baf60c), jednu ze tří variant Baf60 (a, bac), které jsou vzájemně výlučně sestaveny do SWI / SNF chromatin komplex předělávání. Blokování Nodalu a BMP také indukuje liniově specifické transkripční faktory Gata4 a Tbx5, které interagují s Baf60c. Společně tyto proteiny přesměrovávají SWI / SNF k aktivaci srdečního programu genové exprese.[13] Cílená inaktivace jiného homologu, Cerberus like-2 (Cerl2), u myši vede k hyperplazii srdce levé komory a systolické dysfunkci.[24]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000147869 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000038192 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: CER1“.
- ^ Lah M, Brodnicki T, Maccarone P, Nash A, Stanley E, Harvey RP (únor 1999). "Gen CER1 související s lidským cerberem se mapuje na chromozom 9". Genomika. 55 (3): 364–6. doi:10.1006 / geno.1998.5671. PMID 10049596.
- ^ Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM (únor 1999). „Hlavní induktor Cerberus je multifunkční antagonista signálů Nodal, BMP a Wnt“. Příroda. 397 (6721): 707–10. Bibcode:1999 Natur.397..707P. doi:10.1038/17820. PMC 2323273. PMID 10067895.
- ^ Pearce JJ, Penny G, Rossant J (květen 1999). "Myší cerberus / Dan příbuzná genová rodina". Vývojová biologie. 209 (1): 98–110. doi:10,1006 / dbio.1999,9240. PMID 10208746.
- ^ Tavares AT, Andrade S, Silva AC, Belo JA (červen 2007). „Cerberus je inhibitor zpětné vazby nodální asymetrické signalizace v kuřecím embryu“. Rozvoj. 134 (11): 2051–60. doi:10,1242 / dev.000901. PMID 17507406.
- ^ Zhu L, Marvin MJ, Gardiner A, Lassar AB, Mercola M, Stern CD, Levin M (září 1999). "Cerberus reguluje levostrannou asymetrii embryonální hlavy a srdce". Aktuální biologie. 9 (17): 931–8. doi:10.1016 / S0960-9822 (99) 80419-9. PMID 10508582. S2CID 11319206.
- ^ Silva AC, Filipe M, Kuerner KM, Steinbeisser H, Belo JA (říjen 2003). „Endogenní aktivita Cerberus je vyžadována pro specifikaci přední hlavy u Xenopus“. Rozvoj. 130 (20): 4943–53. doi:10,1242 / dev.00705. PMID 12952900.
- ^ A b Foley AC, Korol O, Timmer AM, Mercola M (březen 2007). „Více funkcí Cerberu spolupracuje na vyvolání srdce pod Nodalem“. Vývojová biologie. 303 (1): 57–65. doi:10.1016 / j.ydbio.2006.10.033. PMC 1855199. PMID 17123501.
- ^ A b C Cai W, Albini S, Wei K, Willems E, Guzzo RM, Tsuda M, Giordani L, Spiering S, Kurian L, Yeo GW, Puri PL, Mercola M (listopad 2013). „Inhibice koordinace uzlů a BMP řídí závazek kardiomyocytů závislý na Baf60c“. Geny a vývoj. 27 (21): 2332–44. doi:10,1101 / gad.225144.113. PMC 3828519. PMID 24186978.
- ^ Belo JA, Silva AC, Borges AC, Filipe M, Bento M, Gonçalves L, Vitorino M, Salgueiro AM, Texeira V, Tavares AT, Marques S (14. listopadu 2008). „Generování asymetrií v časném embryu obratlovců: role rodiny podobné Cerberusům“. International Journal of Developmental Biology. 53 (8–10): 1399–407. doi:10.1387 / ijdb.072297jb. PMID 19247954.
- ^ Foley AC, Korol O, Timmer AM, Mercola M (březen 2007). „Více funkcí Cerberu spolupracuje na indukci srdce pod Nodalem“. Vývojová biologie. 303 (1): 57–65. doi:10.1016 / j.ydbio.2006.10.033. PMC 1855199. PMID 17123501.
- ^ Schneider VA, Mercola M (srpen 1999). "Prostorově odlišné induktory hlavy a srdce v oblasti organizátoru Xenopus". Aktuální biologie. 9 (15): 800–9. doi:10.1016 / S0960-9822 (99) 80363-7. PMID 10469564. S2CID 16744197.
- ^ A b Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM (únor 1999). „Hlavní induktor Cerberus je multifunkční antagonista signálů Nodal, BMP a Wnt“. Příroda. 397 (6721): 707–10. Bibcode:1999 Natur.397..707P. doi:10.1038/17820. PMC 2323273. PMID 10067895.
- ^ Bouwmeester T, Kim S, Sasai Y, Lu B, De Robertis EM (srpen 1996). „Cerberus je vylučovaný faktor vyvolávající hlavu vyjádřený v přední endodermě Spemannova organizátora“. Příroda. 382 (6592): 595–601. Bibcode:1996 Natur.382..595B. doi:10.1038 / 382595a0. PMID 8757128. S2CID 4361202.
- ^ Katoh M, Katoh M (květen 2006). „CER1 je společný cíl signálních drah WNT a NODAL v lidských embryonálních kmenových buňkách“. International Journal of Molecular Medicine. 17 (5): 795–9. doi:10,3892 / ijmm.17.5.795. PMID 16596263.
- ^ A b Silva AC, Filipe M, Kuerner KM, Steinbeisser H, Belo JA (říjen 2003). „Endogenní aktivita Cerberus je vyžadována pro specifikaci přední hlavy u Xenopus“. Rozvoj. 130 (20): 4943–53. doi:10,1242 / dev.00705. PMID 12952900.
- ^ Tavares AT, Andrade S, Silva AC, Belo JA (červen 2007). „Cerberus je inhibitor zpětné vazby nodální asymetrické signalizace v kuřecím embryu“. Rozvoj. 134 (11): 2051–60. doi:10,1242 / dev.000901. PMID 17507406.
- ^ Friedberg I (září 1977). "Vliv ionoforů na transport fosfátů a arzeničnanů v Micrococcus lysodeikticus". FEBS Dopisy. 81 (2): 264–6. doi:10.1016/0014-5793(77)80531-0. PMID 21813. S2CID 32783955.
- ^ Hashimoto H, Rebagliati M, Ahmad N, Muraoka O, Kurokawa T, Hibi M, Suzuki T (duben 2004). „Protein rodiny Cerberus / Dan Charon je negativním regulátorem nodální signalizace během vzorování zleva doprava u zebrafish“. Rozvoj. 131 (8): 1741–53. doi:10.1242 / dev.01070. PMID 15084459.
- ^ Araújo AC, Marques S, Belo JA (2014). „Cílená inaktivace Cerberus like-2 vede k srdeční hyperplazii levé komory a systolické dysfunkci u myši“. PLOS ONE. 9 (7): e102716. Bibcode:2014PLoSO ... 9j2716A. doi:10.1371 / journal.pone.0102716. PMC 4102536. PMID 25033293.
Další čtení
- Chen D, Zhao M, Mundy GR (prosinec 2004). "Kostní morfogenetické proteiny". Faktory růstu. 22 (4): 233–41. doi:10.1080/08977190412331279890. PMID 15621726. S2CID 22932278.
- Swinkels ME, Simons A, Smeets DF, Vissers LE, Veltman JA, Pfundt R, de Vries BB, Faas BH, Schrander-Stumpel CT, McCann E, Sweeney E, May P, Draaisma JM, Knoers NV, van Kessel AG, dodávka Ravenswaaij-Arts CM (červen 2008). „Klinická a cytogenetická charakterizace 13 nizozemských pacientů se syndromem delece 9p: Vymezení kritické oblasti pro konsensuální fenotyp“. American Journal of Medical Genetics. Část A. 146A (11): 1430–8. doi:10,1002 / ajmg.a.32310. PMID 18452192. S2CID 41956339.
- Tang PL, Cheung CL, Sham PC, McClurg P, Lee B, Chan SY, Smith DK, Tanner JA, Su AI, Cheah KS, Kung AW, Song YQ (červen 2009). „Mapování asociace haplotypu v celém genomu u myší identifikuje genetickou variantu v CER1 spojenou s BMD a zlomeninou u žen v jižní Číně“. Journal of Bone and Mineral Research. 24 (6): 1013–21. doi:10.1359 / jbmr.081258. PMID 19113921. S2CID 20176830.
- Young RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Black PN, Gardner HD, Sullivan R, Gamble GD (2009). Schrijver I (ed.). „Model náchylnosti k rakovině plic založený na věku, rodinné anamnéze a genetických variantách“. PLOS ONE. 4 (4): e5302. Bibcode:2009PLoSO ... 4.5302R. doi:10.1371 / journal.pone.0005302. PMC 2668761. PMID 19390575.
- Biben C, Stanley E, Fabri L, Kotecha S, Rhinn M, Drinkwater C, Lah M, Wang CC, Nash A, Hilton D, Ang SL, Mohun T, Harvey RP (únor 1998). „Murine cerberus homolog mCer-1: a candidate anterior patterning molecule“. Vývojová biologie. 194 (2): 135–51. doi:10.1006 / dbio.1997.8812. PMID 9501024.
- Gazzerro E, Canalis E (červen 2006). "Kostní morfogenetické proteiny a jejich antagonisté". Recenze v sekci Endokrinní a metabolické poruchy. 7 (1–2): 51–65. doi:10.1007 / s11154-006-9000-6. PMID 17029022. S2CID 20907947.
- Zhang Z, Henzel WJ (říjen 2004). „Predikce signálního peptidu na základě analýzy experimentálně ověřených štěpných míst“. Věda o bílkovinách. 13 (10): 2819–24. doi:10.1110 / ps.04682504. PMC 2286551. PMID 15340161.
- Young RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Black PN, Gardner HD, Sullivan R, Gamble GD (říjen 2009). „Genové skóre rizika náchylnosti k rakovině plic u kuřáků a bývalých kuřáků“. Postgraduální lékařský deník. 85 (1008): 515–24. doi:10.1136 / pgmj.2008.077107. PMID 19789190.
externí odkazy
- CER1 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.