Signální dráha JAK-STAT - JAK-STAT signaling pathway

The Signální dráha JAK-STAT je řetězec interakcí mezi proteiny v buňce a podílí se na procesech, jako je imunita, buněčné dělení, buněčná smrt a tvorba nádoru. Dráha komunikuje informace z chemických signálů mimo buňku do buněčné jádro, což má za následek aktivaci genů prostřednictvím procesu zvaného transkripce. Existují tři klíčové části signalizace JAK-STAT: Janus kinázy (JAK), signální měnič a aktivátor transkripčních proteinů (STAT) a receptory (které vážou chemické signály).[1] Přerušená signalizace JAK-STAT může vést k různým chorobám, jako je stav kůže, rakoviny a poruchy ovlivňující imunitní systém.[1]

Struktura JAK a STAT

Hlavní články: JAK a STATY

Existují 4 proteiny JAK: JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2.[1] JAK obsahuje a FERM doména (přibližně 400 zbytků), doména související s SH2 (přibližně 100 zbytků), a kinázová doména (přibližně 250 zbytků) a doména pseudokinázy (přibližně 300 zbytků).[2] Kinázová doména je nezbytná pro aktivitu JAK, protože umožňuje JAK fosforylát (přidat fosfátové skupiny) proteiny.

Existuje 7 proteinů STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B a STAT6.[1] STAT proteiny obsahují mnoho různých domén, každá s jinou funkcí, z nichž nejkonzervovanější oblast je SH2 doména.[2] SH2 doména je tvořena 2 α-šroubovice a a β-list a je tvořen přibližně ze zbytků 575–680.[2][3] STATY také mají transkripční aktivační domény (TAD), které jsou méně konzervované a jsou umístěny na C-konci.[4] Kromě toho STAT také obsahují: aktivaci tyrosinu, amino-terminál, linker, svinutá cívka a Domény vázající DNA.[4]

Mechanismus

Jakmile se ligand váže na receptor, přidávají JAK fosfáty k receptoru. Dva proteiny STAT se poté váží na fosfáty a potom se STAT fosforylují pomocí JAK za vzniku dimeru. Dimer vstupuje do jádra, váže se na DNA a způsobuje transkripci cílových genů.
Klíčové kroky dráhy JAK-STAT. Signalizace JAK-STAT je tvořena třemi hlavními proteiny: receptory buněčného povrchu, Janus kinázami (JAK) a signálním měničem a aktivátorem transkripčních proteinů (STAT). Jakmile se ligand (červený trojúhelník) váže na receptor, přidají JAK k receptoru fosfáty (červené kruhy). Dva proteiny STAT se poté váží na fosfáty a potom se STAT fosforylují pomocí JAK za vzniku dimeru. Dimer vstupuje do jádra, váže se na DNA a způsobuje transkripci cílových genů. Systém JAK-STAT se skládá ze tří hlavních složek: (1) receptor (zelený), který proniká buněčnou membránou; (2) Janus kináza (JAK) (žlutá), která je navázána na receptor, a; (3) Převodník signálu a aktivátor transkripce (STAT) (modrý), který přenáší signál do jádra a DNA. Červené tečky jsou fosfáty. Poté, co se cytokin váže na receptor, přidává JAK fosfát na (fosforyluje) receptor. To přitahuje proteiny STAT, které jsou také fosforylované a navzájem se vážou a tvoří pár (dimer). Dimer se pohybuje do jádra, váže se na DNA a způsobuje transkripci genů. Enzymy, které přidávají fosfátové skupiny, se nazývají proteinové kinázy.[5]

Vazba různých ligandy, obvykle cytokiny, jako např interferony a interleukiny, na receptory na buněčný povrch, způsobí dimerizaci receptorů, čímž se JAK spojené s receptorem dostanou do těsné blízkosti.[6] JAK se potom navzájem fosforylují tyrosin zbytky nacházející se v oblastech zvaných aktivační smyčky prostřednictvím procesu zvaného transfosforylace, což zvyšuje aktivitu jejich kinázových domén.[6] Aktivované JAK pak fosforylují tyrosinové zbytky na receptoru a vytvářejí vazebná místa pro proteiny, které mají SH2 domény.[6] STAT se poté váží na fosforylované tyrosiny na receptoru pomocí svých domén SH2 a poté jsou tyrosin-fosforylovány JAK, což způsobí, že se STAT disociují z receptoru.[2] Tyto aktivované STATy se tvoří hetero- nebo homodimery, kde SH2 doména každého STAT váže fosforylovaný tyrosin opačného STAT a dimer se poté translokuje na buněčné jádro k indukci transkripce cílových genů.[2] STAT mohou být také tyrosin-fosforylovány přímo pomocí receptorové tyrosinkinázy - ale protože většině receptorů chybí zabudovaná aktivita kinázy, jsou pro signalizaci obvykle zapotřebí JAK.[1]

Pohyb STAT z cytosolu do jádra

Chcete-li přejít z cytosol do jádro, STAT dimery musí projít komplexy jaderných pórů (NPC), což jsou proteinové komplexy přítomné podél jaderný obal které regulují tok látek dovnitř a ven z jádra. Aby se STAT mohl přesunout do jádra, aminokyselinová sekvence na STAT, nazývaná signál jaderné lokalizace (NLS), je vázán nazývanými proteiny importins.[4] Jakmile STAT dimer (vázaný na importiny) vstoupí do jádra, volá se protein Běžel (spojené s GTP) se váže na importiny a uvolňuje je ze STAT dimeru.[7] Dimer STAT je poté v jádře volný.

Zdá se, že specifické STAT se váží na specifické importinové proteiny. Například, STAT3 proteiny mohou vstoupit do jádra vazbou na importin α3 a importin α6.[8] Na druhou stranu, STAT1 a STAT2 vázat na importin α5.[4] Studie ukazují, že STAT2 vyžaduje tzv. Protein interferonový regulační faktor 9 (IRF9) pro vstup do jádra.[7] O jaderném vstupu jiných STAT není známo tolik, ale bylo navrženo, že sekvence aminokyselin v doméně vázající DNA STAT4 může umožnit jaderný dovoz; taky, STAT5 a STAT6 se mohou vázat na importin α3.[7] Navíc mohou STAT3, STAT5 a STAT6 vstoupit do jádra, i když nejsou fosforylovány na tyrosinových zbytcích.[7]

Úloha posttranslačních úprav

Poté, co STAT vytvoří biosyntéza bílkovin, mají k sobě připojené nebílkovinné molekuly, tzv posttranslační úpravy. Jedním z příkladů je fosforylace tyrosinu (která je zásadní pro signalizaci JAK-STAT), ale STAT mají jiné modifikace, které mohou ovlivnit chování STAT v signalizaci JAK-STAT. Mezi tyto úpravy patří: methylace, acetylace a serin fosforylace.

  • Methylace. STAT3 může být dimethylován (mít dvě methylové skupiny) na a lysin zbytek na pozici 140 a navrhl, že by to mohlo snížit aktivitu STAT3.[9] Diskutuje se o tom, zda je STAT1 methylován na arginin zbytek (v poloze 31) a jaká by mohla být funkce této methylace.[10]
  • Acetylace. Ukázalo se, že STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 a STAT6 jsou acetylované.[11] STAT1 může mít acetylovou skupinu připojenou k lysinům v polohách 410 a 413, a ve výsledku může STAT1 podporovat transkripci apoptotických genů - vyvolávat buněčnou smrt.[11] Acetylace STAT2 je důležitá pro interakce s jinými STAT a pro transkripci antivirových genů.[4]

Acetylace STAT3 byla navržena jako důležitá pro její dimerizaci, schopnost vázat DNA a přepisovat geny a IL-6 Dráhy JAK-STAT, které používají STAT3, vyžadují acetylaci pro transkripci genů odpovědi IL-6.[11] STAT5 acetylace na lysinech v pozicích 694 a 701 je důležitá pro účinnou STAT dimerizaci v prolaktin signalizace.[12] Přidání acetylových skupin do STAT6 je navrhováno jako nezbytné pro genovou transkripci v některých formách IL-4 signalizace, ale ne všechny aminokyseliny, které jsou acetylovány na STAT6, jsou známy.[11]

  • Serinová fosforylace - Většina ze sedmi STAT (kromě STAT2) podstoupí serinovou fosforylaci.[2] Ukázalo se, že serinová fosforylace STAT snižuje genovou transkripci.[13] Je také nezbytný pro transkripci některých cílových genů cytokinů IL-6 a IFN- y.[10] Bylo navrženo, že fosforylace serinu může regulovat dimerizaci STAT1,[10] a že kontinuální serinová fosforylace na STAT3 ovlivňuje buněčné dělení.[14]

Nábor koaktivátorů

Stejně jako mnoho jiných transkripčních faktorů jsou STAT schopné náboru koaktivátory jako CBP a p300 a tyto koaktivátory zvyšují rychlost transkripce cílových genů.[2] Koaktivátoři to dokážou tím, že zpřístupní geny na DNA pro STAT a získají proteiny potřebné pro transkripci genů. Interakce mezi STAT a koaktivátory probíhá prostřednictvím transaktivačních domén (TAD) STAT.[2] TAD na STAT mohou také interagovat s histon acetyltransferázy (Klobouky);[15] tyto HAT přidávají acetylové skupiny k lysinovým zbytkům na proteinech spojených s DNA histony. Přidání acetylových skupin odstraňuje pozitivní náboj na lysinových zbytcích a ve výsledku dochází k slabším interakcím mezi histony a DNA, čímž je DNA přístupnější pro STAT a umožňuje zvýšení transkripce cílových genů.

Integrace s jinými signálními cestami

Příklad integrace mezi signálními cestami JAK-STAT, MAPK / ERK a PI3K / AKT / mTOR. JAK fosforyluje receptory cytokinů, které se mohou vázat na protein zvaný Grb2, který aktivuje signalizaci MAPK. MAPK může také fosforylovat STAT. Fosforylované receptory pro cytokiny mohou být také vázány proteiny PI3K, které aktivují cestu PI3K.
Příklad integrace mezi signálními cestami JAK-STAT, MAPK / ERK a PI3K / AKT / mTOR. JAKs fosforyluje receptory cytokinů, které mohou vázat protein zvaný Grb2. Grb2 se poté aktivuje SOS proteiny které stimulují signalizaci MAPK. MAPK může také fosforylovat STAT. Fosforylované receptory cytokinů mohou být také vázány PI3K, což umožňuje aktivaci AKT. ERK, STAT a Akt pak mohou interagovat s jinými proteiny. Receptor není zobrazen jako dimer a pouze jedna strana receptorů je pro zjednodušení zobrazena fosforylovaná

Signalizace JAK-STAT je schopna propojení s jinými signálními cestami buněk, jako je například Dráha PI3K / AKT / mTOR.[16] Když jsou aktivovány JAK a fosforylují tyrosinové zbytky na receptory, jsou proteiny s doménami SH2 (jako jsou STAT) schopné vázat se na fosfotyrosiny a proteiny mohou vykonávat svou funkci. Stejně jako STAT, PI3K protein má také doménu SH2, a proto je také schopen vázat se na tyto fosforylované receptory.[16] Výsledkem je, že aktivace dráhy JAK-STAT může také aktivovat signalizaci PI3K / AKT / mTOR.

Signalizace JAK-STAT se může také integrovat s Cesta MAPK / ERK. Nejprve se nazývá protein důležitý pro signalizaci MAPK / ERK Grb2, má doménu SH2, a proto se může vázat na receptory fosforylované JAK (podobným způsobem jako PI3K).[16] Grb2 poté funguje tak, aby umožňoval postup cesty MAPK / ERK. Za druhé, protein aktivovaný cestou MAPK / ERK, tzv MAPK (mitogenem aktivovaná protein kináza), může fosforylovat STAT, což může zvýšit transkripci genu STAT.[16] Přestože MAPK může zvýšit transkripci vyvolanou STAT, jedna studie naznačuje, že fosforylace STAT3 pomocí MAPK může snížit aktivitu STAT3.[17]

Jedním příkladem integrace signalizace JAK-STAT s jinými cestami je Interleukin-2 (IL-2) signalizace receptoru v T buňky. Receptory IL-2 mají y (gama) řetězce, s nimiž jsou spojeny JAK3, který pak fosforyluje klíčové tyrosiny na konci receptoru.[18] Fosforylace poté získá adaptorový protein nazvaný Shc, který aktivuje dráhu MAPK / ERK, a to usnadňuje genovou regulaci pomocí STAT5.[18]

Alternativní signální cesta

Byl také navržen alternativní mechanismus pro signalizaci JAK-STAT. V tomto modelu SH2 doména -obsahující kinázy se mohou vázat na fosforylované tyrosiny na receptory a přímo fosforylovat STAT, což vede k dimerizaci STAT.[6] Proto na rozdíl od tradičního mechanismu mohou být STAT fosforylovány nejen JAK, ale i jinými kinázami vázanými na receptor. Takže pokud jedna z kináz (buď JAK nebo alternativní kináza obsahující SH2) nemůže fungovat, může stále dojít k signalizaci prostřednictvím aktivity druhé kinázy.[6] To se ukázalo experimentálně.[19]

Úloha v signalizaci cytokinových receptorů

Vzhledem k tomu, že je spojeno mnoho JAK cytokinové receptory, signální dráha JAK-STAT hraje hlavní roli v signalizaci cytokinových receptorů. Od té doby cytokiny jsou látky produkované imunitními buňkami, které mohou změnit aktivitu sousedních buněk, účinky signalizace JAK-STAT jsou často více patrné v buňkách imunitního systému. Například, JAK3 aktivace v reakci na IL-2 je životně důležité pro lymfocyt vývoj a funkce.[20] Jedna studie to také naznačuje JAK1 je zapotřebí k provádění signalizace pro receptory cytokinů IFNy, IL-2, IL-4 a IL-10.[21]

Dráha JAK-STAT v signalizaci cytokinových receptorů může aktivovat STAT, které se mohou vázat na DNA a umožňují transkripci genů podílejících se na dělení imunitních buněk, přežití, aktivaci a náboru. Například, STAT1 může umožnit transkripci genů, které inhibují dělení buněk a stimulují zánět.[2] Taky, STAT4 je schopen aktivovat NK buňky (buňky přirozeného zabíjení) a STAT5 může řídit tvorba bílých krvinek.[2][22] V reakci na cytokiny, jako je IL-4, je také schopna stimulace signalizace JAK-STAT STAT6, které mohou propagovat B-buňka proliferace, přežití imunitních buněk a produkce protilátky zvané IgE.[2]

Role ve vývoji

Signalizace JAK-STAT hraje důležitou roli ve vývoji zvířat. Cesta může podporovat dělení krevních buněk a také diferenciace (proces specializace buňky).[23] U některých mušek s vadnými geny JAK může dojít k příliš velkému dělení krvinek, což může vést k leukémie.[24] Signalizace JAK-STAT byla také spojena s nadměrným bílých krvinek dělení na člověka a myši.[23]

Signální dráha je také zásadní pro vývoj očí u ovocné mušky (Drosophila melanogaster ). Když dojde k mutacím v genech kódujících JAK, některé buňky v oku nemusí být schopny se rozdělit a další buňky, jako například fotoreceptorové buňky Bylo prokázáno, že se nevyvíjejí správně.[23]

Celé odstranění JAK a STAT v Drosophila způsobí smrt Drosophila embrya, zatímco mutace v genech kódujících JAK a STAT mohou způsobit deformace tělesných vzorů much, zejména defekty ve formování tělesných segmentů.[23] Jednou z teorií, jak by interference s signalizací JAK-STAT mohla způsobit tyto defekty, je to, že STAT se mohou přímo vázat na DNA a podporovat transkripci genů podílejících se na tvorbě segmentů těla, a proto mutací JAK nebo STAT mohou mouchy zažít segmentační defekty.[25] STAT vazebná místa byla identifikována na jednom z těchto genů, tzv rovnoměrně přeskočeno (předvečer), na podporu této teorie.[26] Ze všech segmentových pruhů ovlivněných mutacemi JAK nebo STAT je nejvíce ovlivněn pátý proužek, přesné molekulární důvody nejsou dosud známy.[23]

Nařízení

Vzhledem k důležitosti signální dráhy JAK-STAT, zejména v cytokinové signalizaci, existuje celá řada mechanismů, které mají buňky k regulaci množství signalizace, ke které dochází. Tři hlavní skupiny proteinů, které buňky používají k regulaci této signální dráhy, jsou proteinové inhibitory aktivovaného STAT (PIAS),[27] protein tyrosin fosfatázy (PTP) [28] a supresory cytokinové signalizace (SOCS).[29]

Proteinové inhibitory aktivovaných STAT (PIAS)

Tři způsoby, jak mohou proteiny PIAS inhibovat signalizaci JAK-STAT. Přidání skupiny SUMO do STAT může blokovat jejich fosforylaci, což zabrání vstupu STAT do jádra. Nábor histon-deacetylázy může odstranit acetylové skupiny na histonech a snížit tak genovou expresi. PIAS může také zabránit vazbě STAT na DNA.
Tři způsoby, jak mohou proteiny PIAS inhibovat signalizaci JAK-STAT. (A) Přidání a SUMO skupina na STAT může blokovat jejich fosforylaci, což zabraňuje vstupu STAT do jádra. (B) HDAC (histon deacetyláza) nábor může odstranit acetyl úpravy na histony, snížení genové exprese. (C) PIAS může také zabránit vazbě STAT na DNA

PIAS jsou čtyřčlenná rodina proteinů vyrobená z: PIAS1, PIAS3, PIASx, a PIASγ.[30] Proteiny přidávají marker, tzv SUMO (malý modifikátor podobný ubikvitinu), na další proteiny - například JAK a STAT, upravující jejich funkci.[30] Přidání skupiny SUMO do STAT1 Bylo prokázáno, že pomocí PIAS1 brání aktivaci genů pomocí STAT1.[31] Další studie prokázaly, že přidání skupiny SUMO k STAT může blokovat fosforylaci tyrosinů na STAT, zabránit jejich dimerizaci a inhibovat signalizaci JAK-STAT.[32] Ukázalo se také, že PIASγ brání fungování STAT1.[33] Proteiny PIAS mohou také fungovat tak, že zabrání vazbě STAT na DNA (a tím zabrání aktivaci genu) a získáním proteinů nazývaných histonové deacetylázy (HDAC), které snižují hladinu genové exprese.[30]

Protein tyrosin fosfatázy (PTP)

Protože přidání fosfátových skupin na tyrosiny je tak důležitou součástí fungování signalizační dráhy JAK-STAT, odstranění těchto fosfátových skupin může inhibovat signalizaci. PTP jsou tyrosin fosfatázy, takže jsou schopné tyto fosfáty odstranit a zabránit signalizaci. Tři hlavní PTP jsou SHP-1, SHP-2 a CD45.[34]

  • SHP-1. SHP-1 je hlavně vyjádřen v krvinky.[35] Obsahuje dvě domény SH2 a katalytickou doménu (oblast proteinu, která vykonává hlavní funkci proteinu) - katalytická doména obsahuje aminokyselinovou sekvenci VHCSAGIGRTG (sekvence typická pro PTP).[36] Stejně jako u všech PTP je pro jejich funkci nezbytná řada aminokyselinových struktur: konzervované cystein, arginin a glutamin aminokyseliny a smyčku z tryptofan, prolin a aspartát aminokyseliny (smyčka WPD).[36] Když je SHP-1 neaktivní, domény SH2 interagují s katalytickou doménou, takže fosfatáza není schopna fungovat.[36] Když je však aktivován SHP-1, domény SH2 se vzdalují od katalytické domény, vystavují katalytické místo a umožňují tak aktivitu fosfatázy.[36] SHP-1 je poté schopen vázat a odstranit fosfátové skupiny z JAK spojených s receptory, čímž zabrání transfosforylaci potřebné pro postup signální dráhy.

Jedním z příkladů toho je signální dráha JAK-STAT zprostředkovaná receptor erytropoetinu (EpoR). Zde se SHP-1 váže přímo na tyrosinový zbytek (v poloze 429) na EpoR a odstraňuje fosfátové skupiny z JAK2 spojeného s receptorem.[37] Schopnost SHP-1 negativně regulovat dráhu JAK-STAT byla také pozorována v experimentech s použitím myší postrádajících SHP-1.[38] Tyto myši mají vlastnosti autoimunitní onemocnění a vykazují vysoké úrovně buněčné proliferace, které jsou typickými charakteristikami abnormálně vysoké úrovně signalizace JAK-STAT.[38] Navíc přidávání methyl skupiny s genem SHP-1 (což snižuje množství produkovaného SHP-1) lymfom (typ rakoviny krve).[39]

SHP-1 však může také podporovat signalizaci JAK-STAT. Studie z roku 1997 zjistila, že SHP-1 potenciálně umožňuje vyšší množství STAT aktivace, na rozdíl od snížení aktivity STAT.[40] Podrobné molekulární porozumění tomu, jak může SHP-1 aktivovat i inhibovat signální cestu, není dosud známo.[34]

  • SHP-2. SHP-2 má velmi podobnou strukturu jako SHP-1, ale na rozdíl od SHP-1 se SHP-2 vyrábí v mnoha různých typech buněk - nejen v krevních buňkách.[41] Lidé mají dva proteiny SHP-2, každý složený z 593 a 597 aminokyselin.[36] Zdá se, že domény SH2 SHP-2 hrají důležitou roli při řízení aktivity SHP-2. Jedna z domén SH2 se váže na katalytickou doménu SHP-2, aby zabránila fungování SHP-2.[34] Poté, když se protein s fosforylovaným tyrosinem váže, doména SH2 změní orientaci a aktivuje se SHP-2.[34] SHP-2 je poté schopen odstranit fosfátové skupiny z JAK, STAT a samotných receptorů - takže stejně jako SHP-1 může zabránit fosforylaci potřebné pro pokračování cesty, a proto inhibovat signalizaci JAK-STAT. Stejně jako SHP-1 je SHP-2 schopen odstranit tyto fosfátové skupiny působením konzervované cysteinové, argininové, glutaminové a WPD smyčky.[36]

Negativní regulace pomocí SHP-2 byla hlášena v řadě experimentů - jedním příkladem byl průzkum JAK1 /STAT1 signalizace, kde SHP-2 je schopen odstranit fosfátové skupiny z proteinů v cestě, jako je STAT1.[42] Podobným způsobem bylo také prokázáno, že SHP-2 omezuje zapojení signalizace STAT3 a STAT5 proteiny odstraněním fosfátových skupin.[43][44]

Podobně jako SHP-1 se také předpokládá, že SHP-2 podporuje v některých případech signalizaci JAK-STAT a také inhibuje signalizaci. Jedna studie například naznačuje, že SHP-2 může podporovat aktivitu STAT5 místo toho, aby ji snižoval.[45] Další studie také navrhují, aby se SHP-2 mohl zvýšit JAK2 aktivitu a podporovat signalizaci JAK2 / STAT5.[46] Stále není známo, jak může SHP2 inhibovat a podporovat signalizaci JAK-STAT v dráze JAK2 / STAT5; jedna teorie je, že SHP-2 může podporovat aktivaci JAK2, ale inhibovat STAT5 odstraněním fosfátových skupin z něj.[34]

  • CD45. CD45 se vyrábí hlavně v krevních buňkách.[4] U lidí se ukázalo, že je schopen působit na JAK1 a JAK3,[47] zatímco u myší je CD45 schopen působit na všechny JAK.[48] Jedna studie naznačuje, že CD45 může zkrátit dobu, po kterou je aktivní signalizace JAK-STAT.[48] Přesné podrobnosti o fungování CD45 nejsou dosud známy.[34]

Supresory cytokinové signalizace (SOCS)

Existuje 8 proteinových členů SOCS rodina: cytokinem indukovatelný protein obsahující SH2 doménu (CISH), SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6, a SOCS7, každý protein má SH2 doména a 40-aminokyselinová oblast zvaná SOCS box.[49] Box SOCS může interagovat s řadou proteinů za vzniku proteinového komplexu a tento komplex pak může způsobit rozpad JAK a samotných receptorů, a tím inhibovat signalizaci JAK-STAT.[4] Proteinový komplex to dělá tím, že umožňuje přidání markeru zvaného ubikvitin k proteinům v procesu zvaném ubikvitinace, což signalizuje štěpení proteinu.[50] Proteiny, jako jsou JAK a receptory, jsou poté transportovány do kompartmentu v buňce zvaného proteazom, který provádí rozklad bílkovin.[50]

SOCS mohou také fungovat vazbou na proteiny zapojené do signalizace JAK-STAT a blokováním jejich aktivity. Například doména SH2 SOCS1 se váže na tyrosin v aktivační smyčce JAK, což brání JAK ve vzájemné fosforylaci.[4] SH2 domény SOCS2, SOCS3 a CIS se vážou přímo na samotné receptory.[50] Také SOCS1 a SOCS3 mohou zabránit signalizaci JAK-STAT vazbou na JAK, použitím segmentů nazývaných kinázové inhibiční oblasti (KIR) a zastavením vazby JAK na jiné proteiny.[51] Přesné podrobnosti o tom, jak jsou ostatní funkce SOCS méně srozumitelné.[4]

RegulátorPozitivní nebo negativní regulaceFunkce
PTPSHP-1 a SHP-2: Negativní, ale může být také pozitivní. CD45, PTP1B, TC-PTP: NegativníOdstraňuje fosfátové skupiny z receptorů, JAK a STAT
SOCSNegativníSOCS1 a SOCS3 blokovat aktivní stránky JAK pomocí domén KIR. SOCS2, SOCS3 a CIS mohou vázat receptory. SOCS1 a SOCS3 mohou signalizovat JAK a receptor pro degradaci.
PIASNegativníPřidat SUMO seskupit do STAT k inhibici aktivity STAT. Rekrut histonové deacetylázy ke snížení genové exprese. Zabraňte vazbě STAT na DNA.

Klinický význam

Vzhledem k tomu, že dráha JAK-STAT hraje hlavní roli v mnoha základních procesech, jako např apoptóza a zánět Dysfunkční proteiny v dráze mohou vést k řadě onemocnění. Výsledkem mohou být například změny v signalizaci JAK-STAT rakovina a nemoci ovlivňující imunitní systém, jako je závažná kombinovaná porucha imunodeficience (SCID).[52]

Nemoci související s imunitním systémem

Psoriáza na pár rukou. Onemocnění může být způsobeno vadnou signalizací JAK-STAT.
Psoriáza na rukou může být způsobena chybnou signalizací JAK-STAT

JAK3 lze použít pro signalizaci IL-2, IL-4, IL-15 a IL-21 (stejně jako jiné cytokiny); pacienti s mutacemi v genu JAK3 proto často zažívají problémy ovlivňující mnoho aspektů imunitního systému.[53][54] Například nefunkční JAK3 způsobuje SCID, což vede k tomu, že pacienti nemají žádný NK buňky, B buňky nebo T buňky, a to by způsobilo, že jedinci SCID budou náchylní k infekci.[54] Mutace STAT5 protein, který může signalizovat pomocí JAK3, má za následek autoimunitní poruchy.[55]

Bylo navrženo, aby pacienti s mutacemi v STAT1 a STAT2 jsou častěji vystaveny infekcím bakteriemi a viry.[56] Taky, STAT4 mutace byly spojeny s revmatoidní artritida, a STAT6 mutace jsou spojeny s astma.[57][58]

Pacienti s vadnou signální cestou JAK-STAT mohou také zaznamenat kožní poruchy. Například nefunkční receptory cytokinů a nadměrná exprese STAT3 byli oba spojeni s psoriáza (autoimunitní onemocnění spojené s červenou, šupinatou kůží).[54] STAT3 hraje důležitou roli při psoriáze, protože STAT3 může řídit produkci IL-23 receptory a IL-23 mohou pomoci při vývoji Buňky Th17 a buňky Th17 mohou vyvolat psoriázu.[59] Protože mnoho cytokinů funguje prostřednictvím transkripčního faktoru STAT3, hraje STAT3 významnou roli při udržování imunity kůže.[54] Navíc, protože pacienti s mutacemi genu JAK3 nemají žádné funkční T buňky, B buňky ani NK buňky, pravděpodobně by u nich došlo k rozvoji kožních infekcí.

Rakovina

Rakovina zahrnuje abnormální a nekontrolovatelný růst buněk v části těla. Jelikož signalizace JAK-STAT může umožňovat transkripci genů podílejících se na buněčném dělení, je jedním potenciálním účinkem nadměrné signalizace JAK-STAT tvorba rakoviny. Vysoká úroveň aktivace STAT byla spojena s rakovinou; zejména vysoké množství aktivace STAT3 a STAT5 je většinou spojeno s nebezpečnějšími nádory.[60] Například příliš mnoho aktivity STAT3 bylo spojeno se zvýšením pravděpodobnosti melanom (rakovina kůže) vracející se po léčbě a abnormálně vysoké hladiny aktivity STAT5 byly spojeny s větší pravděpodobností úmrtí pacientů na rakovina prostaty.[61][60] Na vývoji se může podílet také změněná signalizace JAK-STAT rakovina prsu. Signalizace JAK-STAT mléčné žlázy (umístěné v prsou) mohou podporovat dělení buněk a snižovat apoptózu buněk během těhotenství a puberty, a proto se při nadměrné aktivaci může tvořit rakovina.[62] Vysoká aktivita STAT3 hraje v tomto procesu hlavní roli, protože umožňuje transkripci genů, jako jsou BCL2 a c-Myc, které se podílejí na dělení buněk.[62]

Mutace v JAK2 může vést k leukémie a lymfom.[6] Konkrétně mutace v exony 12, 13, 14 a 15 genu JAK2 jsou považovány za rizikový faktor pro rozvoj lymfomu nebo leukémie.[6] Kromě toho mohou mutované STAT3 a STAT5 zvýšit signalizaci JAK-STAT v NK a T buňkách, což podporuje velmi vysokou proliferaci těchto buněk a zvyšuje pravděpodobnost vývoje leukémie.[62] Také JAK-STAT signalizační cesta zprostředkovaná erytropoetin (EPO), který obvykle umožňuje vývoj červených krvinek, může být u pacientů s leukémií pozměněn.[63]

Ošetření

Protože nadměrná signalizace JAK-STAT je zodpovědná za některé druhy rakoviny a poruchy imunity, Inhibitory JAK byly navrženy jako léky pro terapii. Například při léčbě některých forem leukémie by cílení a inhibice JAK mohly eliminovat účinky signalizace EPO a možná zabránit rozvoji leukémie.[63] Jedním příkladem léčiva s inhibitory JAK je Ruxolitinib, který se používá jako inhibitor JAK2.[60] Vyvíjejí se také inhibitory STAT a mnoho z těchto inhibitorů cílí na STAT3.[62] Bylo hlášeno, že terapie zaměřené na STAT3 mohou zlepšit přežití pacientů s rakovinou.[62] Další droga, tzv Tofacitinib, se používá k léčbě psoriázy a revmatoidní artritidy.[52]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E Aaronson DS, Horvath CM (2002). "Cestovní mapa pro ty, kteří neznají JAK-STAT". Věda. 296 (5573): 1653–5. Bibcode:2002Sci ... 296.1653A. doi:10.1126 / science.1071545. PMID  12040185. S2CID  20857536.
  2. ^ A b C d E F G h i j k Schindler, Christian; Levy, David E .; Decker, Thomas (2007). „Signalizace JAK-STAT: Od interferonů po cytokiny“. Journal of Biological Chemistry. 282 (28): 20059–20063. doi:10,1074 / jbc.R700016200. PMID  17502367.
  3. ^ Kaneko, Tomonori; Joshi, Rakesh; Feller, Stephan M; Li, Shawn SC (2012). „Fosfotyrosinové rozpoznávací domény: typické, atypické a univerzální“. Buněčná komunikace a signalizace. 10 (1): 32. doi:10.1186 / 1478-811X-10-32. PMC  3507883. PMID  23134684.
  4. ^ A b C d E F G h i Kiu, Hiu; Nicholson, Sandra E. (2012). „Biologie a význam signálních drah JAK / STAT“. Faktory růstu. 30 (2): 88–106. doi:10.3109/08977194.2012.660936. PMC  3762697. PMID  22339650.
  5. ^ Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (2002-02-20). „Signalizace cestou JAK / STAT, nedávné pokroky a budoucí výzvy“. Gen. 285 (1–2): 1–24. doi: 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0. PMID 12039028. Listopad 2020
  6. ^ A b C d E F G Jatiani, S. S .; Baker, S. J .; Silverman, L. R .; Reddy, E. P. (2011). „Cesty JAK / STAT v signalizaci cytokinů a myeloproliferativních poruch: přístupy k cílené terapii“. Geny a rakovina. 1 (10): 979–993. doi:10.1177/1947601910397187. PMC  3063998. PMID  21442038.
  7. ^ A b C d Reich, Nancy C; Rout, M. P. (2014). „STATy pokračují“. Jak-Stat. 2 (4): 27080. doi:10,4161 / jkst.27080. PMC  3891633. PMID  24470978.
  8. ^ Liu, L .; McBride, K. M .; Reich, N. C. (2005). „Jaderný import STAT3 je nezávislý na fosforylaci tyrosinu a zprostředkovaný importinem-3“. Sborník Národní akademie věd. 102 (23): 8150–8155. doi:10.1073 / pnas.0501643102. PMC  1149424. PMID  15919823.
  9. ^ Yang, J .; Huang, J .; Dasgupta, M .; Sears, N .; Miyagi, M .; Wang, B .; Chance, M. R.; Chen, X .; Du, Y .; Wang, Y .; An, L .; Wang, Q .; Lu, T .; Zhang, X .; Wang, Z .; Stark, G. R. (2010). "Reverzibilní methylace promotoru vázaného STAT3 enzymy modifikujícími histon". Sborník Národní akademie věd. 107 (50): 21499–21504. Bibcode:2010PNAS..10721499Y. doi:10.1073 / pnas.1016147107. PMC  3003019. PMID  21098664.
  10. ^ A b C Stark, George R .; Darnell, James E. (2012). „Cesta JAK-STAT ve dvaceti“. Imunita. 36 (4): 503–514. doi:10.1016 / j.immuni.2012.03.013. PMC  3909993. PMID  22520844.
  11. ^ A b C d Zhuang, Shougang (2013). "Regulace STAT signalizace pomocí acetylace". Mobilní signalizace. 25 (9): 1924–1931. doi:10.1016 / j.cellsig.2013.05.007. PMC  4550442. PMID  23707527.
  12. ^ Ma, L .; Gao, J.-s .; Guan, Y .; Shi, X .; Zhang, H .; Ayrapetov, M. K .; Zhang, Z .; Xu, L .; Hyun, Y.-M .; Kim, M .; Zhuang, S .; Chin, Y. E. (2010). „Acetylace moduluje dimerizaci receptoru prolaktinu“. Sborník Národní akademie věd. 107 (45): 19314–19319. Bibcode:2010PNAS..10719314M. doi:10.1073 / pnas.1010253107. PMC  2984224. PMID  20962278.
  13. ^ Shen, Y .; Schlessinger, K .; Zhu, X .; Meffre, E .; Quimby, F .; Levy, D. E.; Darnell, J. E. (2003). "Základní role STAT3 v postnatálním přežití a růstu odhalena nedostatkem myší STAT3 serinová 727 fosforylace". Molekulární a buněčná biologie. 24 (1): 407–419. doi:10.1128 / MCB.24.1.407-419.2004. PMC  303338. PMID  14673173.
  14. ^ Decker, Thomas; Kovarik, Pavel (2000). "Serinová fosforylace STAT". Onkogen. 19 (21): 2628–2637. doi:10.1038 / sj.onc.1203481. PMID  10851062.
  15. ^ Paulson, Matthew; Press, Carolyn; Smith, Eric; Tanese, Naoko; Levy, David E. (2002). „Transkripce stimulovaná IFN prostřednictvím komplexu acetyltransferázy bez TBP uniká virovému uzavření“. Přírodní buněčná biologie. 4 (2): 140–147. doi:10.1038 / ncb747. PMID  11802163. S2CID  20623715.
  16. ^ A b C d Rawlings, Jason S .; Rosler, Kristin M .; Harrison, Douglas A. (2004). „Signální cesta JAK / STAT“. Journal of Cell Science. 117 (8): 1281–1283. doi:10.1242 / jcs.00963. PMID  15020666.
  17. ^ Jain, Neeraj; Zhang, Tong; Fong, Siok Lyn; Lim, Cheh Peng; Cao, Xinmin (1998). "Represe aktivity Stat3 aktivací mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK)". Onkogen. 17 (24): 3157–3167. doi:10.1038 / sj.onc.1202238. PMID  9872331.
  18. ^ A b Malek, Thomas R .; Castro, Iris (2010). „Signalizace receptoru interleukinu-2: Na rozhraní mezi tolerancí a imunitou“. Imunita. 33 (2): 153–165. doi:10.1016 / j.immuni.2010.08.004. PMC  2946796. PMID  20732639.
  19. ^ Sen, B .; Saigal, B .; Parikh, N .; Gallick, G .; Johnson, F. M. (2009). "Trvalá inhibice Src vede k převodníku signálu a aktivátoru transkripce 3 (STAT3) a k přežití rakovinných buněk prostřednictvím změny vazby kinázy-STAT3 aktivované Janus". Výzkum rakoviny. 69 (5): 1958–1965. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2944. PMC  2929826. PMID  19223541.
  20. ^ Smith, Geoffrey A; Uchida, Kenji; Weiss, Arthur; Taunton, Jack (2016). „Základní dvoufázová role pro katalytickou aktivitu JAK3 v signalizaci receptoru IL-2“. Přírodní chemická biologie. 12 (5): 373–379. doi:10.1038 / nchembio.2056. PMC  4837022. PMID  27018889.
  21. ^ Rodig, Scott J; Meraz, Marco A; White, J.Michael; Lampe, Pat A; Riley, Joan K; Arthur, Cora D; King, Kathleen L; Sheehan, Kathleen C.F; Yin, Li; Pennica, Diane; Johnson, Eugene M; Schreiber, Robert D (1998). „Narušení genu Jak1 prokazuje povinné a neredundantní role Jaků v biologických reakcích vyvolaných cytokiny“. Buňka. 93 (3): 373–383. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81166-6. PMID  9590172. S2CID  18684846.
  22. ^ Grebien, F .; Kerenyi, M. A .; Kovacic, B .; Kolbe, T .; Becker, V .; Dolznig, H .; Pfeffer, K .; Klingmuller, U .; Muller, M .; Beug, H .; Mullner, E. W .; Moriggl, R. (2008). „Aktivace Stat5 umožňuje erytropoézu bez EpoR a Jak2“. Krev. 111 (9): 4511–4522. doi:10.1182 / krev-2007-07-102848. PMC  2976848. PMID  18239084.
  23. ^ A b C d E Luo, Hong; Dearolf, Charles R. (2001). "Cesta JAK / STAT a vývoj Drosophila". BioEssays. 23 (12): 1138–1147. doi:10.1002 / bies.10016. PMID  11746233. S2CID  41826277.
  24. ^ Luo, H; Rose, P; Barber, D; Hanratty, W P; Lee, S; Roberts, TM; D'Andrea, A D; Dearolf, CR (1997). „Mutace v doméně Jak kinázy JH2 hyperaktivuje dráhy Drosophila a savců JAK-STAT“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (3): 1562–1571. doi:10.1128 / MCB.17.3.1562. PMC  231882. PMID  9032284.
  25. ^ Binari, R; Perrimon, N (1994). „Stripe-specific regulation of pair-rule genes by hopscotch, putative Jak family tyrosine kinase in Drosophila“. Geny a vývoj. 8 (3): 300–312. doi:10,1101 / gad.8.3.300. PMID  8314084.
  26. ^ Yan, Riqiang; Malý, Stephen; Desplan, Claude; Dearolf, Charles R; Darnell, James E; Roberts, TM; D'Andrea, A D; Dearolf, CR (1996). "Identifikace genu Stat, který funguje při vývoji Drosophila". Buňka. 84 (3): 421–430. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81287-8. PMID  8608596. S2CID  15765894.
  27. ^ Shuai K (2006). „Regulace cytokinových signálních drah proteiny PIAS“. Cell Research. 16 (2): 196–202. doi:10.1038 / sj.cr.7310027. PMID  16474434. 16474434.
  28. ^ Henenstreit, D .; Horeks-Hoeck, J .; Duschl, A. (2005). "Regulace genu závislá na JAK / STAT cytokiny". Drogové novinky a perspektivy. 18 (4): 243–9. doi:10.1358 / dnp.2005.18.4.908658. PMID  16034480.
  29. ^ Krebs DL, Hilton DJ (2001). "SOCS proteiny: negativní regulátory cytokinové signalizace". Kmenové buňky. 19 (5): 378–87. doi:10.1634 / kmenové články.19-5-378. PMID  11553846. S2CID  20847942.
  30. ^ A b C Shuai, Ke; Liu, Bin; Zhang, Di; Cui, Yan; Zhou, Jinlian; Cui, Sheng (2005). "Regulace genových aktivačních drah proteiny PIAS v imunitním systému". Recenze přírody Imunologie. 5 (8): 593–605. doi:10.1038 / nri1667. PMID  16056253. S2CID  7466028.
  31. ^ Ungureanu, D .; Vanhatupa, S .; Grönholm, J .; Palvimo, J .; Silvennoinen, O. (2005). „Konjugace SUMO-1 selektivně moduluje genové reakce zprostředkované STAT1“. Krev. 106 (1): 224–226. doi:10.1182 / krev-2004-11-4514. PMID  15761017.
  32. ^ Droescher, Mathias; Begitt, Andreas; Marg, Andreas; Zacharias, Martin; Vinkemeier, Uwe (2011). „Cytokiny indukované parakrystaly prodlužují aktivitu převodníků signálu a aktivátorů transkripce (STAT) a poskytují model regulace rozpustnosti bílkovin pomocí malého modifikátoru podobného ubikvitinu (SUMO)“. Journal of Biological Chemistry. 286 (21): 18731–18746. doi:10.1074 / jbc.M111.235978. PMC  3099690. PMID  21460228.
  33. ^ Liu, B .; Gross, M .; ten Hoeve, J .; Shuai, K. (2001). „Transkripční jádrový represor Stat1 se základním motivem podpisu LXXLL“. Sborník Národní akademie věd. 98 (6): 3203–3207. Bibcode:2001PNAS ... 98,3203L. doi:10.1073 / pnas.051489598. PMC  30631. PMID  11248056.
  34. ^ A b C d E F Xu, Dan; Qu, Cheng-Kui (2008). „Protein tyrosin fosfatázy v dráze JAK / STAT“. Frontiers in Bioscience. 13 (1): 4925–4932. doi:10.2741/3051. PMC  2599796. PMID  18508557.
  35. ^ Yi, TL; Cleveland, JL; Ihle, J. N. (1992). „Protein tyrosin fosfatáza obsahující domény SH2: charakterizace, preferenční exprese v hematopoetických buňkách a lokalizace do lidského chromozomu 12p12-p13“. Molekulární a buněčná biologie. 12 (2): 836–846. doi:10.1128 / MCB.12.2.836. PMC  364317. PMID  1732748.
  36. ^ A b C d E F M. Scott, Latanya; R. Lawrence, Harshani; M. Sebti, Said; J. Lawrence, Nicholas; Wu, Jie (2010). „Cílení na proteinové tyrosin fosfatázy pro objevování protinádorových léků“. Současný farmaceutický design. 16 (16): 1843–1862. doi:10.2174/138161210791209027. PMC  3076191. PMID  20337577.
  37. ^ Bone, Heather; Dechert, Ute; Jirik, Frank; Schrader, John W .; Welham, Melanie J. (1997). „SHP1 a SHP2 protein-tyrosin fosfatázy asociovány s βc po fosforylaci receptoru tyrosinem indukovanou interleukinem-3“. Journal of Biological Chemistry. 272 (22): 14470–14476. doi:10.1074 / jbc.272.22.14470. PMID  9162089.
  38. ^ A b Lyons, Bonnie L; Lynes, Michael A; Burzenski, Lisa; Joliat, Melissa J; Hadjout, Nacima; Shultz, Leonard D (2003). „Mechanismy anémie u SHP-1 bílkovin„ myší “s deficitem tyrosin-fosfatázy s deficitem životaschopných látek. Experimentální hematologie. 31 (3): 234–243. doi:10.1016 / S0301-472X (02) 01031-7. PMID  12644021.
  39. ^ Johan, M. F .; Bowen, D. T .; Frew, M.E .; Goodeve, A. C .; Reilly, J. T. (2005). "Aberrant methylation of the negative regulators RASSFIA, SHP-1 and SOCS-1 in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia". British Journal of Hematology. 129 (1): 60–65. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05412.x. PMID  15801956. S2CID  25021813.
  40. ^ You, Min; Zhao, Zhizhuang (1997). "Positive Effects of SH2 Domain-containing Tyrosine Phosphatase SHP-1 on Epidermal Growth Factor- and Interferon-γ-stimulated Activation of STAT Transcription Factors in HeLa Cells". Journal of Biological Chemistry. 272 (37): 23376–23381. doi:10.1074/jbc.272.37.23376. PMID  9287352.
  41. ^ Neel, Benjamin G.; Gu, Haihua; Pao, Lily (2003). "The 'Shp'ing news: SH2 domain-containing tyrosine phosphatases in cell signaling". Trendy v biochemických vědách. 28 (6): 284–293. doi:10.1016/S0968-0004(03)00091-4. PMID  12826400.
  42. ^ Wu, Tong R.; Hong, Y. Kate; Wang, Xu-Dong; Ling, Mike Y.; Dragoi, Ana M.; Chung, Alicia S.; Campbell, Andrew G.; Han, Zhi-Yong; Feng, Gen-Sheng; Chin, Y. Eugene (2002). "SHP-2 Is a Dual-specificity Phosphatase Involved in Stat1 Dephosphorylation at Both Tyrosine and Serine Residues in Nuclei". Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 47572–47580. doi:10.1074/jbc.M207536200. PMID  12270932.
  43. ^ Chen, Yuhong; Wen, Renren; Yang, Shoua; Schuman, James; Zhang, Eric E.; Yi, Taolin; Feng, Gen-Sheng; Wang, Demin (2003). "Identification of Shp-2 as a Stat5A Phosphatase". Journal of Biological Chemistry. 278 (19): 16520–16527. doi:10.1074/jbc.M210572200. PMID  12615921.
  44. ^ Zhang, E. E.; Chapeau, E.; Hagihara, K.; Feng, G.-S. (2004). "Neuronal Shp2 tyrosine phosphatase controls energy balance and metabolism". Sborník Národní akademie věd. 101 (45): 16064–16069. Bibcode:2004PNAS..10116064Z. doi:10.1073/pnas.0405041101. PMC  528739. PMID  15520383.
  45. ^ Ke, Yuehai; Lesperance, Jacqueline; Zhang, Eric E.; Bard-Chapeau, Emilie A.; Oshima, Robert G.; Muller, William J.; Feng, Gen-Sheng (2006). "Conditional Deletion of Shp2 in the Mammary Gland Leads to Impaired Lobulo-alveolar Outgrowth and Attenuated Stat5 Activation". Journal of Biological Chemistry. 281 (45): 34374–34380. doi:10.1074/jbc.M607325200. PMC  1761121. PMID  16959766.
  46. ^ Yu, Wen-Mei; Hawley, Teresa S; Hawley, Robert G; Qu, Cheng-Kui (2003). "Catalytic-dependent and -independent roles of SHP-2 tyrosine phosphatase in interleukin-3 signaling". Onkogen. 22 (38): 5995–6004. doi:10.1038/sj.onc.1206846. PMID  12955078.
  47. ^ Yamada, Takechiyo; Zhu, Daocheng; Saxon, Andrew; Zhang, Ke (2002). "CD45 Controls Interleukin-4-mediated IgE Class Switch Recombination in Human B Cells through Its Function as a Janus Kinase Phosphatase". Journal of Biological Chemistry. 277 (32): 28830–28835. doi:10.1074/jbc.M201781200. PMID  11994288.
  48. ^ A b Irie-Sasaki, Junko; Sasaki, Takehiko; Matsumoto, Wataru; Opavsky, Anne; Cheng, Mary; Welstead, Grant; Griffiths, Emily; Krawczyk, Connie; Richardson, Christopher D.; Aitken, Karen; Iscove, Norman; Koretzky, Gary; Johnson, Pauline; Liu, Peter; Rothstein, David M.; Penninger, Josef M. (2001). "CD45 is a JAK phosphatase and negatively regulates cytokine receptor signalling". Příroda. 409 (6818): 349–354. Bibcode:2001Natur.409..349I. doi:10.1038/35053086. PMID  11201744. S2CID  4423377.
  49. ^ Alexander, Warren S.; Hilton, Douglas J. (2004). "The role of suppressors of cytokine signaling (SOCS) proteins in regulation of the immune response". Výroční přehled imunologie. 22 (1): 503–529. doi:10.1146/annurev.immunol.22.091003.090312. PMID  15032587.
  50. ^ A b C Tamiya, T.; Kashiwagi, I.; Takahashi, R .; Yasukawa, H.; Yoshimura, A. (2011). "Suppressors of Cytokine Signaling (SOCS) Proteins and JAK/STAT Pathways: Regulation of T-Cell Inflammation by SOCS1 and SOCS3". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 980–985. doi:10.1161/ATVBAHA.110.207464. PMID  21508344.
  51. ^ Kershaw, Nadia J.; Murphy, James M.; Lucet, Isabelle S.; Nicola, Nicos A.; Babon, Jeffrey J. (2013). "Regulation of Janus kinases by SOCS proteins". Transakce biochemické společnosti. 41 (4): 1042–1047. doi:10.1042/BST20130077. PMC  3773493. PMID  23863176.
  52. ^ A b Villarino, Alejandro V.; Kanno, Yuka; Ferdinand, John R.; O’Shea, John J. (2015). "Mechanisms of Jak/STAT Signaling in Immunity and Disease". The Journal of Immunology. 194 (1): 21–27. doi:10.4049/jimmunol.1401867. PMC  4524500. PMID  25527793.
  53. ^ Pesu, Marko; Candotti, Fabio; Husa, Matthew; Hofmann, Sigrun R.; Notarangelo, Luigi D .; O'Shea, John J. (2005). "Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs". Imunologické recenze. 203 (1): 127–142. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID  15661026.
  54. ^ A b C d Welsch, Katharina; Holstein, Julia; Laurence, Arian; Ghoreschi, Kamran (2017). "Targeting JAK/STAT signalling in inflammatory skin diseases with small molecule inhibitors". European Journal of Immunology. 47 (7): 1096–1107. doi:10.1002/eji.201646680. PMID  28555727.
  55. ^ Casanova, Jean-Laurent; Holland, Steven M.; Notarangelo, Luigi D. (2012). "Inborn Errors of Human JAKs and STATs". Imunita. 36 (4): 515–528. doi:10.1016/j.immuni.2012.03.016. PMC  3334867. PMID  22520845.
  56. ^ Au-Yeung, Nancy; Mandhana, Roli; Horvath, Curt M (2014). "Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway". Jak-Stat. 2 (3): 23931. doi:10.4161/jkst.23931. PMC  3772101. PMID  24069549.
  57. ^ Remmers, Elaine F.; Plenge, Robert M.; Lee, Annette T.; Graham, Robert R.; Hom, Geoffrey; Behrens, Timothy W.; de Bakker, Paul I.W.; Le, Julie M.; Lee, Hye-Soon; Batliwalla, Franak; Li, Wentian; Masters, Seth L.; Booty, Matthew G.; Carulli, John P.; Padyukov, Leonid; Alfredsson, Lars; Klareskog, Lars; Chen, Wei V.; Amos, Christopher I.; Criswell, Lindsey A.; Seldin, Michael F.; Kastner, Daniel L.; Gregersen, Peter K. (2007). "STAT4 and the Risk of Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus". New England Journal of Medicine. 357 (10): 977–986. doi:10.1056/NEJMoa073003. PMC  2630215. PMID  17804842.
  58. ^ Vercelli, Donata (2008). "Discovering susceptibility genes for asthma and allergy". Recenze přírody Imunologie. 8 (3): 169–182. doi:10.1038/nri2257. PMID  18301422. S2CID  27558099.
  59. ^ Ghoreschi, Kamran; Laurence, Arian; Yang, Xiang-Ping; Hirahara, Kiyoshi; O'Shea, John J. (2011). "T helper 17 cell heterogeneity and pathogenicity in autoimmune disease". Trendy v imunologii. 32 (9): 395–401. doi:10.1016/j.it.2011.06.007. PMC  3163735. PMID  21782512.
  60. ^ A b C Thomas, S J; Snowden, J A; Zeidler, M P; Danson, S J (2015). "The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumours". British Journal of Cancer. 113 (3): 365–371. doi:10.1038/bjc.2015.233. PMC  4522639. PMID  26151455.
  61. ^ Messina, Jane L.; Yu, Hua; Riker, Adam I.; Munster, Pamela N.; Jove, Richard L.; Daud, Adil I. (2008). "Activated Stat-3 in Melanoma". Kontrola rakoviny. 15 (3): 196–201. doi:10.1177/107327480801500302. PMID  18596671.
  62. ^ A b C d E Groner, Bernd; von Manstein, Viktoria (2017). "Jak Stat signaling and cancer: Opportunities, benefits and side effects of targeted inhibition". Molekulární a buněčná endokrinologie. 451: 1–14. doi:10.1016/j.mce.2017.05.033. PMID  28576744. S2CID  3833538.
  63. ^ A b Kim, Jinkoo; Jung, Younghun; Sun, Hongli; Joseph, Jeena; Mishra, Anjali; Shiozawa, Yusuke; Wang, Jingcheng; Krebsbach, Paul H.; Taichman, Russell S. (2012). "Erythropoietin mediated bone formation is regulated by mTOR signaling". Journal of Cellular Biochemistry. 113 (1): 220–228. doi:10.1002/jcb.23347. PMC  3237787. PMID  21898543.

Další čtení

externí odkazy