Aktivin a inhibin - Activin and inhibin
inhibin, alfa | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | INHA | ||||||
Gen NCBI | 3623 | ||||||
HGNC | 6065 | ||||||
OMIM | 147380 | ||||||
RefSeq | NM_002191 | ||||||
UniProt | P05111 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 2 q33-qter | ||||||
|
inhibin, beta A | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Dimer Activin, od 2ARV.pdb | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | INHBA | ||||||
Alt. symboly | aktivin A | ||||||
Gen NCBI | 3624 | ||||||
HGNC | 6066 | ||||||
OMIM | 147290 | ||||||
RefSeq | NM_002192 | ||||||
UniProt | P08476 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 7 p15-p13 | ||||||
|
inhibin, beta B. | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | INHBB | ||||||
Alt. symboly | aktivin B | ||||||
Gen NCBI | 3625 | ||||||
HGNC | 6067 | ||||||
OMIM | 147390 | ||||||
RefSeq | NM_002193 | ||||||
UniProt | P09529 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 2 cen-q13 | ||||||
|
inhibin, beta C | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | INHBC | ||||||
Alt. symboly | aktivin C. | ||||||
Gen NCBI | 3626 | ||||||
HGNC | 6068 | ||||||
OMIM | 601233 | ||||||
RefSeq | NM_005538 | ||||||
UniProt | P55103 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 12 q13 | ||||||
|
inhibin, beta E | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | INHBE | ||||||
Alt. symboly | aktivin E. | ||||||
Gen NCBI | 83729 | ||||||
HGNC | 24029 | ||||||
OMIM | 612031 | ||||||
RefSeq | NM_031479 | ||||||
UniProt | P58166 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 12 q13.2 | ||||||
|
Activin a inhibin jsou dva úzce spjaté protein komplexy které mají téměř přímo opačné biologické účinky. Identifikováno v roce 1986,[1][2] aktivin zvyšuje FSH biosyntéza a vylučování, a podílí se na regulaci menstruační cyklus. Bylo zjištěno, že mnoho dalších funkcí má aktivin, včetně rolí v buněčné proliferaci, diferenciace, apoptóza,[3] metabolismus, homeostáza, imunitní odpověď, opravy ran,[4] a endokrinní funkce. Naopak, inhibin downreguluje syntézu FSH a inhibuje sekreci FSH.[5] O existenci inhibinu se předpokládalo již v roce 1916; nebylo však prokázáno, že existuje až Neena Schwartz a Cornelia Channing Práce v polovině 70. let, poté byly oba proteiny molekulárně charakterizovány o deset let později.[6]
Activin je a dimer složený ze dvou identických nebo velmi podobných beta podjednotek. Inhibin je také dimer, kde první složkou je beta podjednotka podobná nebo identická s beta podjednotkou v aktivinu. Na rozdíl od aktivinu je však druhou složkou dimeru inhibinu vzdáleněji příbuzná alfa podjednotka.[7][8] Aktivin, inhibin a řada dalších strukturně příbuzných proteinů, jako jsou anti-Müllerian hormon, kostní morfogenetický protein, a růstový diferenciační faktor patří k TGF-p protein nadčeleď.[9]
Struktura
The aktivin a inhibin proteinové komplexy mají oba dimerní strukturu a v každém komplexu jsou dva monomery navzájem spojeny jedinou disulfidová vazba.[10] Kromě toho jsou oba komplexy odvozeny ze stejné rodiny příbuzných genů a proteinů, ale liší se svým složením podjednotky.[7] Níže je uveden seznam nejběžnějších komplexů inhibinu a aktivinu a jejich podjednotkového složení:
| ![]() Schéma 1D struktur inhibinu a aktivinu. Černá čára mezi monomery představuje disulfidovou vazbu.
|
Podjednotky alfa a beta sdílejí přibližně 25% sekvenční podobnost, zatímco podobnost mezi beta podjednotkami je přibližně 65%.[9]
U savců byly popsány čtyři beta podjednotky, nazývané aktivin βA, aktivin pB, aktivin pC a aktivin pE. Aktivin βA a βB jsou identické se dvěma beta podjednotkami inhibinu. Pátá podjednotka, aktivin βD, byl popsán v Xenopus laevis. Dva aktiviny βA podjednotky dávají vzniknout aktivinu A, jedné βAa jeden βB podjednotka vede k aktivinu AB atd. Byly popsány různé, ale ne všechny teoreticky možné, heterodimery.[11][12] Podjednotky jsou spojeny jedinou kovalentní disulfidovou vazbou.
The βC podjednotka je schopna tvořit heterodimery aktivinu s βA nebo βB podjednotek, ale není schopen dimerizovat s inhibinem α.[13]
Funkce
Activin
Aktivin se vyrábí v pohlavní žlázy, hypofýza, placenta a další orgány:
- V ovariální folikul, aktivin zvyšuje vazbu FSH a indukovanou FSH aromatizace. Účastní se androgen zvýšení syntézy LH akce v vaječník a varle. U mužů aktivin zesiluje spermatogeneze.
- Aktivin je silně exprimován u zraněných kůže a nadměrná exprese aktivinu v pokožka z transgenní myši zlepšuje hojení ran a zvyšuje jizva formace. Jeho působení při hojení ran a kůži morfogeneze je prostřednictvím stimulace keratinocyty a stromální buňky způsobem závislým na dávce.[14]
- Activin také reguluje morfogeneze větvících se orgánů, jako je prostata, plíce a zejména ledviny. Aktivin A zvýšil hladinu exprese kolagen typu I což naznačuje, že aktivin A působí jako silný aktivátor fibroblasty.
- Nedostatek aktivinu během vývoje má za následek neurální vývojové vady.
- Upregulace aktivinu A je pluripotentní kmenové buňky do mezoendodermálního osudu, a poskytuje tak užitečný nástroj pro kmenové buňky diferenciace a organoid formace.[15]
Inhibin
U žen i mužů inhibin inhibuje FSH Výroba. Inhibin neinhibuje sekreci GnRH z hypotalamu.[16][17] Celkový mechanismus se však mezi pohlavími liší:
U žen
Inhibin se vyrábí v pohlavní žlázy, hypofýza, placenta, corpus luteum a další orgány.
FSH stimuluje sekreci inhibinu z granulózní buňky ovariálních folikulů v vaječníky. Na druhé straně inhibin potlačuje FSH.
- Inhibin B. dosáhne vrcholu v raném až střednímfolikulární fáze a druhý vrchol v ovulace.
- Inhibin A dosáhne svého vrcholu v poloviněluteální fáze.
Sekrece inhibinu je snížena o GnRH a vylepšeno o růstový faktor podobný inzulínu -1 (IGF-1).
U mužů
Je vylučován z Sertoliho buňky,[18] nachází se v semenonosné tubuly uvnitř testy. Androgeny stimulovat produkci inhibinu; tento protein může také pomoci místně regulovat spermatogeneze.[19]
Mechanismus účinku
Activin
Stejně jako u ostatních členů nadčeledi aktiviny interagují se dvěma typy buněčného povrchu transmembránové receptory (Typy I a II), které mají vnitřní povahu serin / threonin kináza aktivity v jejich cytoplazmatických doménách:
Aktivin se váže na receptor typu II a iniciuje kaskádovou reakci, která vede k náboru, fosforylaci a aktivaci receptoru aktivinu typu I. To pak interaguje s a poté fosforyluje SMAD2 a SMAD3, dva z cytoplazmy SMAD bílkoviny.
Smad3 se poté translokuje do jádra a interaguje s ním SMAD4 prostřednictvím multimerizace, což má za následek jejich modulaci jako transkripční faktor komplexy odpovědné za expresi velkého množství genů.
Inhibin
Na rozdíl od aktivinu je mnohem méně známo o mechanismu působení inhibinu, ale může zahrnovat kompetici s aktivinem o vazbu na receptory aktivinu a / nebo vazbu na receptory specifické pro inhibin.[8]
Klinický význam
Activin
Activin A je hojnější v tuková tkáň obézních ve srovnání s chudými osobami.[20] Aktivin A podporuje množení adipocyt progenitorové buňky, zatímco inhibuje jejich diferenciace do adipocytů.[20] Aktivin A také zvyšuje zánětlivé účinky cytokiny v makrofágy.[20]
A mutace v genu pro receptor aktivinu ACVR1 výsledky v fibrodysplasia ossificans progressiva, smrtelné onemocnění, které způsobuje postupné nahrazování svalové a měkké tkáně kostní tkání.[21] Tento stav je charakterizován tvorbou další kostry, která způsobuje imobilizaci a nakonec smrt udušením.[21] Mutace v ACVR1 způsobuje aktivin A, který normálně působí jako antagonista receptoru a blokuje jej osteogeneze (růst kostí), chovat se jako agonista receptoru a indukovat hyperaktivní růst kostí.[21] Dne 2. září 2015 Regeneron Pharmaceuticals oznámili, že vyvinuli protilátka pro aktivin A který účinně léčí nemoc v zvířecí model stavu.[22]
Mutace v genu ACVR1 byly také spojeny s rakovinou, zejména difúzní vnitřní pontinový gliom (DIPG).[23][24][25]
Možné byly zvýšené hladiny aktivinu B s normálními hladinami aktivinu A. biomarker pro myalgická encefalomyelitida / syndrom chronické únavy.[26]
Aktivin A je u mnoha nadměrně exprimován rakoviny a propagovat tumorigeneze brzděním adaptivní protinádorová imunitní odpověď v melanom.[27]
Inhibin
Kvantifikace inhibinu A je součástí prenatálu quad obrazovka které lze podávat během těhotenství v gestačním věku 16–18 týdnů. Zvýšený inhibin A (spolu se zvýšeným beta-hCG, snížil AFP a snížil estriol ) naznačuje přítomnost plodu s Downův syndrom.[28] Jako screeningový test je třeba na abnormální výsledky testů na čtyřech obrazovkách navázat definitivnějšími testy.
Také se používá jako značka pro rakovina vaječníků.[29][30]
Inhibin B může být použit jako marker spermatogeneze funkce a mužská neplodnost. Průměrná hladina sérového inhibinu B je významně vyšší u plodných mužů (přibližně 140 pg / ml) než u neplodných mužů (přibližně 80 pg / ml).[31] U mužů s azoospermie pozitivní test na inhibin B mírně zvyšuje šance na úspěšné dosažení těhotenství extrakce spermiků varlat (TESE), ačkoli asociace není příliš podstatná, má citlivost 0,65 (95% interval spolehlivosti [CI]: 0,56–0,74) a specificitu 0,83 (CI: 0,64–0,93) pro predikci přítomnosti spermií v varlata v neobstrukční azoospermii.[32]
Reference
- ^ Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, Karr D, Spiess J (1986). "Čištění a charakterizace proteinu uvolňujícího FSH z prasečí ovariální folikulární tekutiny". Příroda. 321 (6072): 776–9. doi:10.1038 / 321776a0. PMID 3012369. S2CID 4365045.
- ^ Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, Guillemin R (1986). „Hypofýza FSH je uvolňována heterodimerem beta-podjednotek ze dvou forem inhibinu“. Příroda. 321 (6072): 779–82. doi:10.1038 / 321779a0. PMID 3086749. S2CID 38100413.
- ^ Chen YG, Wang Q, Lin SL, Chang CD, Chuang J, Chung J, Ying SY (květen 2006). „Signalizace aktivinu a její role v regulaci buněčné proliferace, apoptózy a karcinogeneze“. Experimentální biologie a medicína. 231 (5): 534–44. doi:10.1177/153537020623100507. PMID 16636301. S2CID 39050907.
- ^ Sulyok S, Wankell M, Alzheimer C, Werner S (říjen 2004). „Activin: důležitý regulátor hojení ran, fibrózy a neuroprotekce“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 225 (1–2): 127–32. doi:10.1016 / j.mce.2004.07.011. PMID 15451577. S2CID 6943949.
- ^ van Zonneveld P, Scheffer GJ, Broekmans FJ, Blankenstein MA, de Jong FH, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER (březen 2003). „Vysvětlují poruchy cyklu pokles plodnosti žen související s věkem? Charakteristiky cyklu žen starších 40 let ve srovnání s referenční populací mladých žen“. Lidská reprodukce. 18 (3): 495–501. doi:10.1093 / humrep / deg138. PMID 12615813.
- ^ Makanji Y, Zhu J, Mishra R, Holmquist C, Wong WP, Schwartz NB, Mayo KE, Woodruff TK (říjen 2014). „Inhibin v 90 letech: od objevu po klinickou aplikaci, historický přehled“. Endokrinní hodnocení. 35 (5): 747–94. doi:10.1210 / er.2014-1003. PMC 4167436. PMID 25051334.
- ^ A b Burger HG, Igarashi M (duben 1988). „Inhibin: definice a nomenklatura, včetně příbuzných látek“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 66 (4): 885–6. PMID 3346366.
- ^ A b Robertson DM, Burger HG, Fuller PJ (březen 2004). "Inhibin / aktivin a rakovina vaječníků". Rakovina související s endokrinním systémem. 11 (1): 35–49. doi:10.1677 / erc.0.0110035. PMID 15027884. S2CID 12202820.
- ^ A b Kingsley DM (leden 1994). „Nadrodina TGF-beta: noví členové, nové receptory a nové genetické testy funkce v různých organismech“. Geny a vývoj. 8 (2): 133–46. doi:10,1101 / gad.8.2.133. PMID 8299934.
- ^ Ying SY (prosinec 1987). "Inhibiny a aktiviny: chemické vlastnosti a biologická aktivita". Sborník Společnosti pro experimentální biologii a medicínu. 186 (3): 253–64. doi:10.3181 / 00379727-186-42611a. PMID 3122219. S2CID 36872324.
- ^ Xu P, Hall AK (listopad 2006). „Role aktivinu při indukci neuropeptidů a pocitu bolesti“. Vývojová biologie. 299 (2): 303–9. doi:10.1016 / j.ydbio.2006.08.026. PMID 16973148.
- ^ Deli A, Kreidl E, Santifaller S, Trotter B, Seir K, Berger W, Schulte-Hermann R, Rodgarkia-Dara C, Grusch M (březen 2008). "Aktiviny a antagonisté aktivinu v hepatocelulárním karcinomu". World Journal of Gastroenterology. 14 (11): 1699–709. doi:10,3748 / wjg.14.1699. PMC 2695910. PMID 18350601.
- ^ Mellor SL, Cranfield M, Ries R, Pedersen J, Cancilla B, de Kretser D, Groome NP, Mason AJ, Risbridger GP (prosinec 2000). „Lokalizace aktivinových beta (A) -, beta (B) - a beta (C) -subunitů v humánním prostatu a důkazy o tvorbě nových heterodimerů aktivinu beta (C) -subunitu“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 85 (12): 4851–8. doi:10.1210 / jc.85.12.4851. PMID 11134153.
- ^ Bamberger C, Schärer A, Antsiferova M, Tychsen B, Pankow S, Müller M, Rülicke T, Paus R, Werner S (září 2005). „Aktivin řídí morfogenezi kůže a hojení ran převážně pomocí stromálních buněk a způsobem závislým na koncentraci prostřednictvím keratinocytů“. American Journal of Pathology. 167 (3): 733–47. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 62047-0. PMC 1698729. PMID 16127153.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Pauklin S, Vallier L (2015). "Aktivinová / uzlová signalizace v kmenových buňkách". Rozvoj. 142 (4): 607–19. doi:10,1242 / dev.091769. PMID 25670788.
- ^ Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F (2005). „Inhibiny v ženské a mužské reprodukční fyziologii: role v gametogenezi, koncepci, implantaci a časném těhotenství“. Aktualizace lidské reprodukce. 11 (2): 123–35. doi:10.1093 / humupd / dmh057. PMID 15618291.
- ^ Le T, Bhushan V, Hofmann J (2012). První pomoc pro USMLE Krok 1. McGraw Hill. p.534. ISBN 978-0-07-177636-3.
- ^ Skinner MK, McLachlan RI, Bremner WJ (říjen 1989). "Stimulace sekrece inhibice buněk Sertoliho testikulárním parakrinním faktorem PModS". Molekulární a buněčná endokrinologie. 66 (2): 239–49. doi:10.1016/0303-7207(89)90036-1. hdl:1773/4395. PMID 2515083. S2CID 21885326.
- ^ Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M (listopad 2001). „Inhibin B v mužské reprodukci: patofyziologie a klinický význam“. Evropský žurnál endokrinologie. 145 (5): 561–71. doi:10.1530 / eje.0.1450561. PMID 11720872.
- ^ A b C Zaragosi LE, Wdziekonski B, Villageois P, Keophiphath M, Maumus M, Tchkonia T, Bourlier V, Mohsen-Kanson T, Ladoux A, Elabd C, Scheideler M, Trajanoski Z, Takashima Y, Amri EZ, Lacasa D, Sengenes C, Ailhaud G, Clément K, Bouloumie A, Kirkland JL, Dani C (2010). „Aktivin a hraje klíčovou roli v proliferaci a diferenciaci předků lidských tuků“. Cukrovka. 59 (10): 2513–2521. doi:10.2337 / db10-0013. PMC 3279533. PMID 20530742.
- ^ A b C Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, LeMerrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA , Kaplan FS (květen 2006). „Opakovaná mutace v receptoru BMP typu I ACVR1 způsobuje zděděnou a sporadickou fibrodysplazii ossificans progressiva“. Genetika přírody. 38 (5): 525–527. doi:10.1038 / ng1783. PMID 16642017. S2CID 41579747.
- ^ Julie Steenhuysen (2. září 2015). „Vědci z Regeneronu objevují klíč k nadměrnému růstu kostí u vzácných onemocnění“. Reuters.
- ^ Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, Butterfield YS, Morozova O, Philippe C, Castel D, Grasso CS, Vinci M, Carvalho D, Carcaboso AM, de Torres C, Cruz O, Mora J, Entz-Werle N, Ingram WJ , Monje M, Hargrave D, Bullock AN, Puget S, Yip S, Jones C, Grill J (květen 2014). "Opakující se aktivující mutace ACVR1 v difuzním vnitřním pontinním gliomu". Genetika přírody. 46 (5): 457–61. doi:10,1038 / ng.2925. PMC 4018681. PMID 24705252.
- ^ „Vyléčit rakovinu mozku - Novinky - Několik průlomů v dětství s rakovinou mozku DIPG“. Cure Brain Cancer Foundation.
- ^ Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M a kol. (Květen 2014). „Genomická analýza difuzních vnitřních pontinových gliomů identifikuje tři molekulární podskupiny a rekurentní aktivující mutace ACVR1“. Genetika přírody. 46 (5): 451–6. doi:10,1038 / ng.2936. PMC 3997489. PMID 24705254.
- ^ Lidbury BA, Kita B, Lewis DP, Hayward S, Ludlow H, Hedger MP, de Kretser DM (březen 2017). „Activin B je nový biomarker pro diagnózu syndromu chronické únavy / myalgické encefalomyelitidy (CFS / ME): průřezová studie“. Journal of Translational Medicine. 15 (1): 60. doi:10.1186 / s12967-017-1161-4. PMC 5353946. PMID 28302133.
- ^ Donovan P, Dubey OA, Kallioinen S, Rogers KW, Muehlethaler K, Müller P a kol. (Prosinec 2017). „Signalizace parakrinního aktivinu-A podporuje růst a metastázy melanomu prostřednictvím imunitní úniky“. The Journal of Investigative Dermatology. 137 (12): 2578–2587. doi:10.1016 / j.jid.2017.07.845. PMID 28844941.
- ^ Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, Swanston IA, van Pareren Y, van Maarle M, Groome NP, Macri JN, Connor JM (květen 1996). „Dimerický inhibin A jako marker Downova syndromu v časném těhotenství“. The New England Journal of Medicine. 334 (19): 1231–6. doi:10.1056 / NEJM199605093341904. PMID 8606718.
- ^ Robertson DM, Pruysers E, Jobling T (duben 2007). "Inhibin jako diagnostický marker pro rakovinu vaječníků". Dopisy o rakovině. 249 (1): 14–7. doi:10.1016 / j.canlet.2006.12.017. PMID 17320281.
- ^ Robertson DM, Pruysers E, Burger HG, Jobling T, McNeilage J, Healy D (říjen 2004). "Inhibiny a rakovina vaječníků". Molekulární a buněčná endokrinologie. 225 (1–2): 65–71. doi:10.1016 / j.mce.2004.02.014. PMID 15451569. S2CID 33801243.
- ^ Myers GM, Lambert-Messerlian GM, Sigman M (prosinec 2009). „Inhibin B referenční údaje pro plodné a neplodné muže v severovýchodní Americe“. Plodnost a sterilita. 92 (6): 1920–3. doi:10.1016 / j.fertnstert.2008.09.033. PMID 19006797.
- ^ Toulis KA, Iliadou PK, Venetis CA, Tsametis C, Tarlatzis BC, Papadimas I, Goulis DG (2010). „Inhibin B a anti-Mullerianův hormon jako markery perzistentní spermatogeneze u mužů s neobstrukční azoospermií: metaanalýza studií přesnosti diagnostiky“. Aktualizace lidské reprodukce. 16 (6): 713–24. doi:10.1093 / humupd / dmq024. PMID 20601364.
externí odkazy
- Activin v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Inhibin v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Grusch M, Kreidl E (1. srpna 2008). "Activin a follistatin v biologii jater a hepatocelulárním karcinomu". SciTopics. Elsevier. Archivováno z původního dne 9. prosince 2008. Citováno 24. prosince 2008.