Midostaurin - Midostaurin

Midostaurin
Klinické údaje
Obchodní názvy	Rydapt
Ostatní jména	PKC412, 4'-N-benzoylstaurosporin
AHFS /Drugs.com	Monografie
Těhotenství; kategorie	NÁS: N (dosud neklasifikováno); ;
Trasy z; správa	Pusou
ATC kód	L01XE39 (SZO) ;
Právní status
Právní status	AU: S4 (Pouze na předpis) ; NÁS: ℞-pouze ; EU: Pouze Rx ;
Identifikátory
	Název IUPAC (9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-11- (methylamino) -9,13-epoxy-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh: 3 ', 2', 1'-lm] pyrrolo [3,4-j] [1,7] benzodiamzonin-l-on;
Číslo CAS	120685-11-2;
PubChem CID	9829523;
IUPHAR / BPS	5702;
DrugBank	DB06595;
ChemSpider	8005258;
UNII	ID912S5VON;
KEGG	D05029;
ChEMBL	ChEMBL608533;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID40923522 ;
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C35H30N4Ó4
Molární hmotnost	570.649 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY C [C @@] 12 [C @@ H] ([C @@ H] (C [C @@ H] (O1) N3C4 = CC = CC = C4C5 = C6C (= C7C8 = CC = CC = C8N2C7 = C53) CNC6 = O) N (C) C (= O) C9 = CC = CC = C9) OC;
	InChI InChI = 1S / C35H30N4O4 / c1-35-32 (42-3) 25 (37 (2) 34 (41) 19-11-5-4-6-12-19) 17-26 (43-35) 38- 23-15-9-7-13-20 (23) 28-29-22 (18-36-33 (29) 40) 27-21-14-8-10-16-24 (21) 39 (35) 31 (27) 30 (28) 38 / h4-16,25-26,32H, 17-18H2,1-3H3, (H, 36,40) / t25-, 26-, 32-, 35 + / m1 / s1; Klíč: BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N;

Midostaurin, prodávané pod značkou Rydapt, je více cílená inhibitor proteinkinázy který byl vyšetřován pro léčbu Akutní myeloidní leukémie (AML), myelodysplastický syndrom (MDS) a pokročilé systémová mastocytóza. Je to polosyntetický derivát staurosporin, an alkaloid z bakterie Streptomyces staurosporeus.

Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ji považuje za lék první třídy.^[1]

AML a MDS

Bylo zjištěno, že midostaurin je účinný proti onkogenním látkám CD135 (Receptor tyrosinkinázy 3 podobný FMS, FLT3), v preklinických studiích.^[2] Klinické studie se primárně zaměřily na relabující /žáruvzdorný AML a MDS. Po úspěšné fázi II klinické testy Bylo zjištěno, že midostaurin prodlužuje přežití pacientů s AML s mutací FLT3 v kombinaci s konvenčními látkami indukce a konsolidační terapie v randomizované klinické studii fáze III.^[3] 28. dubna 2017 byl midostaurin schválen FDA pro léčbu dospělých pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří jsou pozitivní na onkogenní FLT3, v kombinaci s chemoterapií.^[4] Lék je schválen pro použití s doprovodnou diagnostikou, LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, který se používá k detekci mutace FLT3 u pacientů s AML.

Systémová mastocytóza

Více než 95% pacientů se systémovým nástupem u dospělých mastocytóza a přibližně 40% dětí s kožní mastocytózy jsou pozitivní na D816V c-Kit aktivační mutace, která činí c-Kit rezistentní vůči aktuálně dostupným inhibitorům tyrosinkinázy. Midostaurin je vyšetřovací léčba u pacientů s pokročilými formami systémové mastocytózy a mutací c8-Kit D816V u podskupiny pacientů dosahujících klinické odpovědi. V otevřená studie u pacientů s poškozením orgánů souvisejících s mastocytózou (89 vhodných pacientů splňujících zařazení do populace s primární účinností) prokázal midostaurin účinnost u pacientů s pokročilou systémovou mastocytózou, včetně vysoce fatální varianty leukémie žírných buněk.^[5]

Vedlejší efekty

Mezi časté nežádoucí účinky patří problémy související s imunitním systémem (horečka, febrilní neutropenie ), srážení krve problémy (modřiny, krvácení z nosu) a nespecifické příznaky, jako je průjem, nevolnost a bolesti hlavy. Infekce horních cest dýchacích může být nebezpečný.^[6]

Reference

^ Nová schválení pro léčbu drogové závislosti 2017 (PDF). NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Zpráva). Ledna 2018. Citováno 16. září 2020.
^ Weisberg, Ellen; Boulton, Christina; Kelly, Louise M; Manley, Paul; Fabbro, Doriano; Meyer, Thomas; Gilliland, D. Gary; Griffin, James D (2002). „Inhibice mutantních receptorů FLT3 v leukemických buňkách malou molekulou inhibitoru tyrosinkinázy PKC412“. Rakovinová buňka. 1 (5): 433–43. doi:10.1016 / S1535-6108 (02) 00069-7. PMID 12124173.
^ Stone, Richard M .; Mandrekar, Sumithra; Sanford, Ben L; Geyer, Susan; Bloomfield, Clara D .; Dohner, Konstanze; Thiede, Christian; Marcucci, Guido; Lo-Coco, Francesco; Klisovic, Rebecca B .; Wei, Andrew; Sierra, Jorge; Sanz, Miguel A .; et al. (Prosinec 2015). Inhibitor multi-kinázy midostaurin (M) prodlužuje přežití ve srovnání s placebem (P) v kombinaci s indukcí daunorubicinem (D) / cytarabinem (C) (ind), vysokou dávkou konsolidace C (konzola) a jako udržovací (hlavní) léčba u nově diagnostikovaných pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) ve věku 18–60 let s mutacemi FLT3 (mutové): mezinárodní prospektivní randomizovaná (rand) P-kontrolovaná dvojitě zaslepená studie (CALGB 10603 / RATIFY [Alliance]). 57. výroční zasedání Americké hematologické společnosti (ASH). Orlando.
^ Komisař, úřad. „Tisková oznámení - FDA schvaluje novou kombinovanou léčbu akutní myeloidní leukémie“. www.fda.gov. Citováno 2017-05-04.
^ Gotlib, Jason; Kluin-Nelemans, Hanneke C .; George, Tracy I .; Akin, Cem; Sotlar, Karl; Hermine, Olivier; Awan, Farrukh T .; Hexner, Elizabeth; Mauro, Michael J .; Sternberg, David W .; Villeneuve, Matthieu; Huntsman Labed, Alice; Stanek, Eric J .; Hartmann, Karin; Horny, Hans-Peter; Valent, Peter; Reiter, Andreas (2016). "Účinnost a bezpečnost midostaurinu při pokročilé systémové mastocytóze". New England Journal of Medicine. 374 (26): 2530–41. doi:10.1056 / nejmoa1513098. PMID 27355533.
^ Drugs.com: rydapt přehled.

externí odkazy

"Midostaurin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.

[1] Nová schválení pro léčbu drogové závislosti 2017 (PDF). NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Zpráva). Ledna 2018. Citováno 16. září 2020.

[2] Weisberg, Ellen; Boulton, Christina; Kelly, Louise M; Manley, Paul; Fabbro, Doriano; Meyer, Thomas; Gilliland, D. Gary; Griffin, James D (2002). „Inhibice mutantních receptorů FLT3 v leukemických buňkách malou molekulou inhibitoru tyrosinkinázy PKC412“. Rakovinová buňka. 1 (5): 433–43. doi:10.1016 / S1535-6108 (02) 00069-7. PMID 12124173.

[3] Stone, Richard M .; Mandrekar, Sumithra; Sanford, Ben L; Geyer, Susan; Bloomfield, Clara D .; Dohner, Konstanze; Thiede, Christian; Marcucci, Guido; Lo-Coco, Francesco; Klisovic, Rebecca B .; Wei, Andrew; Sierra, Jorge; Sanz, Miguel A .; et al. (Prosinec 2015). Inhibitor multi-kinázy midostaurin (M) prodlužuje přežití ve srovnání s placebem (P) v kombinaci s indukcí daunorubicinem (D) / cytarabinem (C) (ind), vysokou dávkou konsolidace C (konzola) a jako udržovací (hlavní) léčba u nově diagnostikovaných pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) ve věku 18–60 let s mutacemi FLT3 (mutové): mezinárodní prospektivní randomizovaná (rand) P-kontrolovaná dvojitě zaslepená studie (CALGB 10603 / RATIFY [Alliance]). 57. výroční zasedání Americké hematologické společnosti (ASH). Orlando.

[4] Komisař, úřad. „Tisková oznámení - FDA schvaluje novou kombinovanou léčbu akutní myeloidní leukémie“. www.fda.gov. Citováno 2017-05-04.

[5] Gotlib, Jason; Kluin-Nelemans, Hanneke C .; George, Tracy I .; Akin, Cem; Sotlar, Karl; Hermine, Olivier; Awan, Farrukh T .; Hexner, Elizabeth; Mauro, Michael J .; Sternberg, David W .; Villeneuve, Matthieu; Huntsman Labed, Alice; Stanek, Eric J .; Hartmann, Karin; Horny, Hans-Peter; Valent, Peter; Reiter, Andreas (2016). "Účinnost a bezpečnost midostaurinu při pokročilé systémové mastocytóze". New England Journal of Medicine. 374 (26): 2530–41. doi:10.1056 / nejmoa1513098. PMID 27355533.

[6] Drugs.com: rydapt přehled.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]