Janus kináza - Janus kinase
Janus kináza (JAK) je rodina intracelulárních, nereceptorové tyrosinkinázy to transduce cytokin - zprostředkované signály přes Cesta JAK-STAT. Původně se jmenovali „jen další kináza"1 a 2 (protože to byly jen dva z mnoha objevů v PCR - obrazovka kináz),[1] ale nakonec byly publikovány jako „Janus kinase“. Jméno je převzato ze dvou tváří římský bůh počátků, konců a duality, Janus, protože JAK mají dvě téměř identické domény přenášející fosfáty. Jedna doména vykazuje kinázovou aktivitu, zatímco druhá negativně reguluje kinázovou aktivitu první.
Rodina

Čtyři členové rodiny JAK jsou:
- Janus kináza 1 (JAK1)
- Janus kináza 2 (JAK2)
- Janus kináza 3 (JAK3)
- Tyrosinkináza 2 (TYK2)
Transgenní myši, které neexprimují JAK1, mají defektní odpovědi na některé cytokiny, jako je např interferon-gama.[2] JAK1 a JAK2 se účastní signalizace interferonu typu II (interferon-gama), zatímco JAK1 a TYK2 se účastní signalizace interferonu typu I. Myši, které nevyjadřují TYK2, jsou vadné přírodní zabijácká buňka funkce.[3]
Funkce

Protože členové typ I. a cytokinový receptor typu II rodiny nemají žádný katalyzátor kináza se spoléhají na rodinu JAK tyrosinkinázy na fosforylát a aktivovat následné proteiny zapojené do jejich signální transdukce cesty. The receptory existují jako spárované polypeptidy, čímž vykazují dvě intracelulární domény transdukující signál.
JAK se sdružují s a prolin - bohatý region v každém intracelulární doména sousedící s doménou buněčná membrána a zavolal region box1 / box2. Poté, co se receptor spojí s příslušnými cytokin /ligand, prochází konformační změnou, čímž se oba JAK dost přiblíží fosforylát navzájem. Autofosforylace JAK vyvolává v sobě konformační změnu, což jí umožňuje transdukovat intracelulární signál další fosforylací a aktivací transkripční faktory volala STAT (Převodník signálu a aktivátor transkripce nebo Transdukce a transkripce signálu).[4] Aktivované STAT se oddělí od receptoru a vytvoří dimery před translokací do buněčné jádro, kde regulují transkripce z vybraných geny.
Některé příklady molekul, které používají signální dráhu JAK / STAT, jsou faktor stimulující kolonie, prolaktin, růstový hormon, a mnoho cytokiny.
Klinický význam
Inhibitory JAK jsou vyvíjeny pro léčbu psoriáza, atopická dermatitida, revmatoidní artritida, polycythemia vera, alopecie, nezbytný trombocytémie, ulcerózní kolitida, myeloidní metaplazie s myelofibróza a vitiligo.[5][6] Příklady jsou tofacitinib baricitinib, upadacitinib a filgotinib (GLPG0634), druhý je v současné době ve vývoji belgické firmy Galapagos.[7]
V roce 2014 vědci zjistili, že perorální inhibitory JAK, pokud jsou podávány orálně, mohou obnovit růst vlasů u některých subjektů a pokud se aplikují na pokožku, účinně podporují růst vlasů.[8]
Struktura

Rozsahy JAK se pohybují od 120 do 140 kDa o velikosti a mají sedm definovaných regionů homologie nazývaných Janusovy homologické domény 1 až 7 (JH1-7). JH1 je kináza doména důležitá pro enzymatický činnost JAK a obsahuje typické rysy a tyrosinkináza jako konzervované tyrosiny nezbytné pro aktivaci JAK (např. Y1038 / Y1039 v JAK1, Y1007 / Y1008 v JAK2, Y980 / Y981 v JAK3 a Y1054 / Y1055 v Tyk2). Fosforylace těchto duálních tyrosinů vede ke konformačním změnám v proteinu JAK, aby se usnadnilo navázání Podklad. JH2 je „pseudokinázová doména“, doména strukturně podobná tyrosinkináze a nezbytná pro normální aktivitu kinázy, ale postrádá enzymatickou aktivitu. Tato doména může být zapojena do regulace aktivity JH1 a byla pravděpodobně duplikací domény JH1, která prošla po duplikaci mutací. Domény JH3-JH4 JAK sdílejí homologii s Src-homologie -2 (SH2 ) domény. The amino terminál (NH2) konec (JH4-JH7) Jakse se nazývá a FERM doména (zkratka pro pásmo 4,1 ezrin, radixin a moesin); tato doména se také nachází v doméně fokální adhezní kináza (FAK) rodina a podílí se na sdružení JAK s cytokin receptory a / nebo jiné kinázy.[4]
Reference
- ^ Wilks (1989). „Dvě domnělé protein-tyrosin kinázy identifikované aplikací polymerázové řetězové reakce“. PNAS. 86 (5): 1603–7. doi:10.1073 / pnas.86.5.1603. PMC 286746. PMID 2466296.
- ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD (1998). „Narušení genu Jak1 demonstruje povinné a neredundantní role Jaků v biologických reakcích vyvolaných cytokiny“. Buňka. 93 (3): 373–83. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81166-6. PMID 9590172.
- ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V (2004). „TYK2 je klíčovým regulátorem dozoru nad B lymfoidními tumory“. J. Clin. Investovat. 114 (11): 1650–8. doi:10,1172 / JCI22315. PMC 529282. PMID 15578097.
- ^ A b Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (2002-02-20). „Signalizace cestou JAK / STAT, nedávné pokroky a budoucí výzvy“. Gen. 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0. PMID 12039028.
- ^ Principy farmakologie: Patofyziologické základy farmakoterapie: D. Golan a kol. LWW. 2007
- ^ Craiglow, B. G .; King, B. A. (2015). „Citrát tofacitinibu pro léčbu vitiliga: terapie zaměřená na patogenezi“. JAMA Dermatologie. 151: 1110–2. doi:10.1001 / jamadermatol.2015.1520. PMID 26107994.
- ^ "Hledání: GLPG0634 - Výsledky seznamu - ClinicalTrials.gov". clintrials.gov.
- ^ „Léky schválené FDA ukazují příslib rychlého a silného opětovného růstu vlasů“. www.gizmag.com. Citováno 2015-10-29.