Chemokinový receptor - Chemokine receptor

Typická struktura a chemokinový receptorse sedmi transmembránovými doménami a charakteristickým motivem „DRY“ ve druhé intracelulární doméně. Chemokinové receptory jsou obvykle spojeny s a G-protein kterým signalizují.
Rodina chemokinových receptorů
Identifikátory
SymbolChemokine_rcpt
InterProIPR000355

Chemokinové receptory jsou cytokinové receptory nachází se na povrchu určitých buněk, které interagují s typem cytokin volal a chemokin.[1][2] U lidí bylo objeveno 20 odlišných chemokinových receptorů.[3] Každý z nich má podobné rhodopsinu 7-transmembránový (7TM) struktura a páry do G-protein pro signální transdukce v buňce, což z nich dělá členy velké proteinové rodiny Receptory spojené s G proteinem. Po interakci s jejich specifickým chemokinem ligandy, chemokinové receptory spouštějí a tok v intracelulární vápník (Ca2+) ionty (signalizace vápníku ). To způsobí buněčné reakce, včetně nástupu procesu známého jako chemotaxe které přenášejí buňku na požadované místo v organismu. Chemokinové receptory jsou rozděleny do různých rodin, CXC chemokinové receptory, CC chemokinové receptory, CX3C chemokinové receptory a XC chemokinové receptory které odpovídají 4 odlišným podrodinám chemokinů, na které se váží. Čtyři rodiny chemokinových receptorů se liší v rozestupu cysteinových zbytků blízko N-konce receptoru.[4]

Strukturální charakteristiky

Chemokinové receptory jsou Receptory spojené s G proteinem obsahující 7 transmembránový domén [5] které se nacházejí převážně na povrchu leukocyty, což je jeden z receptory podobné rhodopsinu. Dosud bylo charakterizováno přibližně 19 různých chemokinových receptorů, které sdílejí mnoho společných strukturních znaků; skládají se z asi 350 aminokyseliny které jsou rozděleny na krátký a kyselý N-terminální konec, sedm spirálovitých transmembránových domén se třemi intracelulární a tři extracelulární hydrofilní smyčky a intracelulární C-konec obsahující serin a threonin zbytky, které působí jako fosforylace místa během regulace receptoru. První dvě extracelulární smyčky chemokinových receptorů jsou spojeny dohromady pomocí disulfidová vazba mezi dvěma konzervovanými cystein zbytky. The N-terminál konec chemokinového receptoru se váže na chemokiny a je důležitý pro specificitu ligandu. G-proteiny pár na C-terminální konec, což je důležité pro signalizaci receptoru po navázání ligandu. Ačkoli chemokinové receptory sdílejí vysokou aminokyselinovou identitu ve svých primárních sekvencích, obvykle se vážou na omezený počet ligandů.[6] Chemokinové receptory mají nadbytečnou funkci, protože více než jeden chemokin je schopen vázat se na jeden receptor.[4]

Transdukce signálu

Další informace: G protein

Intracelulární signalizace chemokinovými receptory závisí na sousedních G-proteinech. G-proteiny existují jako heterotrimery; skládají se ze tří odlišných podjednotek. Když molekula HDP je vázán na podjednotku G-proteinu, je G-protein v neaktivním stavu. Po navázání chemokinového ligandu se chemokinové receptory spojují s G-proteiny, což umožňuje výměnu GDP za jinou molekulu zvanou GTP a disociace různých podjednotek G proteinu. Podjednotka zvaná Gα aktivuje enzym známý jako Fosfolipáza C. (PLC), který je spojen s buněčná membrána. PLC štěpí Fosfatidylinositol (4,5) -bisfosfát (PIP2) za vzniku dvou druhý posel zvané molekuly inositol trifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG); DAG aktivuje další nazývaný enzym protein kináza C. (PKC) a IP3 spouští uvolnění vápník z intracelulárních obchodů. Tyto události podporují mnoho signálních kaskád a ovlivňují buněčnou odezvu.[7]

Například když se CXCL8 (IL-8) váže na své specifické receptory, CXCR1 nebo CXCR2, vzestup intracelulárního vápníku aktivuje enzym fosfolipáza D (PLD), která pokračuje v iniciaci intracelulární signalizační kaskády zvané Dráha kinázy MAP. Současně podjednotka G-proteinu Gα přímo aktivuje enzym zvaný protein tyrosinkináza (PTK), který fosforyluje serin a threonin zbytky na konci chemokinového receptoru, které způsobují jeho desenzibilizaci nebo inaktivaci.[7] Zasvěcený MAP kináza dráha aktivuje specifické buněčné mechanismy zapojené do chemotaxe, degranulace, vydání superoxid anionty a změny v aviditě molekuly buněčné adheze volala integriny.[6] Chemokiny a jejich receptory hrají klíčovou roli v metastázách rakoviny, protože se účastní extravazace, migrace, mikrometastázy a angiogeneze.[4] Tato role chemokinů je nápadně podobná jejich normální funkci lokalizace leukocytů na zánětlivé místo.[4]

Selektivní tlaky na chemokinový receptor 5 (CCR5)

Hlavní článek: CCR5-Δ32

Virus lidské imunodeficience používá CCR5 receptor k cílení a infikování hostitele T-buňky u lidí. Oslabuje imunitní systém tím, že ničí pomocné buňky T CD4 +, čímž zvyšuje citlivost těla na další infekce. CCR5-A32 je alelická varianta genu CCR5 s delecí 32 párů bází, která vede ke zkrácenému receptoru. Lidé s touto alelou jsou rezistentní na AIDS, protože HIV se nemůže vázat na nefunkční receptor CCR5. Neobvykle vysoká frekvence této alely se vyskytuje v Evropě kavkazský populace, s pozorovaným cline směrem na sever.[8] Většina vědců připisuje současnou frekvenci této alely dvěma hlavním epidemím lidské historie: mor a neštovice. Ačkoli tato alela vznikla mnohem dříve, její frekvence dramaticky vzrostla asi před 700 lety.[8] To vedlo vědce k přesvědčení, že bubonický mor působil jako selektivní tlak, který vedl CCR5-Δ32 k vysoké frekvenci. Spekulovalo se, že alela mohla poskytovat ochranu proti Yersinia pestis, který je původcem moru. Mnoho in vivo myší studie vyvrátily toto tvrzení tím, že nevykazovaly žádné ochranné účinky alely CCR5-Δ32 u myší infikovaných Y. pestis.[9][10] Další teorie, která získala více vědecké podpory, spojuje současnou frekvenci alely s epidemií neštovic. Přestože mor v daném časovém období zabil více lidí, neštovice společně vzala více životů.[8] Tak jako neštovice byl datován do doby 2000 let, delší časové období by poskytlo neštovicím dostatek času na vyvinutí selektivního tlaku vzhledem k dřívějšímu původu CCR5-Δ32.[8] Populační genetické modely, které analyzovaly geografické a časové rozložení jak moru, tak neštovic, poskytují mnohem silnější důkazy o neštovicích jako hnacím faktoru CCR5-Δ32.[8] Neštovice mají vyšší úmrtnost než mor a postihují hlavně děti do deseti let.[8] Z evolučního hlediska to má za následek větší ztrátu reprodukčního potenciálu populace, což může vysvětlovat zvýšený selektivní tlak neštovicemi. Neštovice byly častější v oblastech, kde jsou vidět vyšší frekvence CCR5-Δ32. Myxoma a variola major patří do stejné rodiny virů a bylo prokázáno, že myxom používá CCR5 receptor vstoupit do svého hostitele.[11] Navíc, Yersinia je bakterie, která je biologicky odlišná od virů a je nepravděpodobné, že bude mít podobný mechanismus přenosu. Nedávné důkazy poskytují silnou podporu pro neštovice jako selektivní činidlo pro CCR5-Δ32.

Rodiny

Dosud bylo objeveno padesát chemokinů a většina se váže na rodiny CXC a CC.[4] Dva typy chemokinů, které se vážou na tyto receptory, jsou zánětlivé chemokiny a homeostatické chemokiny. Zánětlivé chemokiny jsou exprimovány po aktivaci leukocytů, zatímco homeostatické chemokiny vykazují kontinuální expresi.[3]

Reference

  1. ^ Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, Hébert CA, Horuk R, Matsushima K, Miller LH, Oppenheim JJ, Power CA (2000). „Mezinárodní svaz farmakologie. XXII. Názvosloví pro chemokinové receptory“ (abstraktní stránka). Pharmacol. Rev. 52 (1): 145–76. PMID  10699158.
  2. ^ Murphy PM (2002). „International Union of Pharmacology. XXX. Update on chemokine receptor nomenclature“. Pharmacol. Rev. 54 (2): 227–9. doi:10.1124 / pr.54.2.227. PMID  12037138.
  3. ^ A b Allen, Samantha J .; Crown, Susan E .; Handel, Tracy M. (01.01.2007). "Chemokin: struktura receptoru, interakce a antagonismus". Výroční přehled imunologie. 25: 787–820. doi:10.1146 / annurev.immunol.24.021605.090529. ISSN  0732-0582. PMID  17291188.
  4. ^ A b C d E Kakinuma, Takashi; Hwang, Sam T. (2006-04-01). "Chemokiny, chemokinové receptory a rakovinové metastázy". Journal of Leukocyte Biology. 79 (4): 639–651. doi:10.1189 / jlb.1105633. ISSN  0741-5400. PMID  16478915.
  5. ^ Arimont A, Sun S, Smit MJ, Leurs R, de Esch IJ, de Graaf C (2017). „Strukturní analýza interakcí chemokinového receptoru s ligandem“. J Med Chem. 60 (12): 4735–4779. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b01309. PMC  5483895. PMID  28165741.
  6. ^ A b Murdoch C, Finn A (2000). "Chemokinové receptory a jejich role při zánětu a infekčních chorobách". Krev. 95 (10): 3032–43. doi:10,1182 / krev.V95.10.3032.010k17_3032_3043. PMID  10807766.
  7. ^ A b Murdoch, Craig; Finn, Adam (2000). "Chemokinové receptory a jejich role při zánětu a infekčních chorobách". Krev. 95 (10): 3032–3043. doi:10,1182 / krev.V95.10.3032.010k17_3032_3043. PMID  10807766.
  8. ^ A b C d E F Galvani, Alison P .; Slatkin, Montgomery (12. 12. 2003). „Hodnocení moru a neštovic jako historických selektivních tlaků na alelu CCR5-Delta 32 proti HIV rezistence“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (25): 15276–15279. doi:10.1073 / pnas.2435085100. ISSN  0027-8424. PMC  299980. PMID  14645720.
  9. ^ Mecsas, Joan; Franklin, Greg; Kuziel, William A .; Brubaker, Robert R .; Falkow, Stanley; Mosier, Donald E. (12. 2. 2004). "Evoluční genetika: CCR5 mutace a morová ochrana". Příroda. 427 (6975): 606. doi:10.1038 / 427606a. ISSN  1476-4687. PMID  14961112.
  10. ^ Styer, Katie L .; Klik, Eva M .; Hopkins, Gregory W .; Frothingham, Richard; Aballay, Alejandro (01.07.2007). „Studie role CCR5 v myším modelu intranazální expozice Yersinia pestis“. Mikrobi a infekce / Institut Pasteur. 9 (9): 1135–1138. doi:10.1016 / j.micinf.2007.04.012. ISSN  1286-4579. PMC  2754264. PMID  17644454.
  11. ^ Lalani, A. S .; Masters, J .; Zeng, W .; Barrett, J .; Pannu, R .; Everett, H .; Arendt, C. W .; McFadden, G. (03.12.1999). "Použití chemokinových receptorů poxviry". Věda. 286 (5446): 1968–1971. doi:10.1126 / science.286.5446.1968. ISSN  0036-8075. PMID  10583963.

externí odkazy