Lestaurtinib - Lestaurtinib
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Trasy z správa | ústní[1] |
ATC kód |
|
Farmakokinetické data | |
Vazba na bílkoviny | vysoce vázaný na bílkoviny, zejména na kyselý a-1 glykoprotein[1] |
Metabolismus | jaterní enzymový systém P450 (CYP34A)[1] |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C26H21N3Ó4 |
Molární hmotnost | 439.471 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Lestaurtinib (rINN s kódovým označením CEP-701) je tyrosinkináza inhibitor strukturně související s staurosporin. Tento polosyntetický derivát indolokarbazol K252a byl vyšetřován uživatelem Cephalon jako léčba různých typů rakoviny.[1] Je inhibitorem kinázy tyrosin kináza 3 podobná fms (FLT3 ),[2] Janus kináza 2 (JAK2 ),[3] kináza receptoru tropomyosinu (trk) A (TrkA ), TrkB a TrkC.[4]
Použití
Lestaurtinib prošel klinickými studiemi pro léčbu různých druhů rakoviny, včetně rakoviny slinivky břišní a prostaty, pozitivní na V617F JAK2 polycythemia vera a esenciální trombocytóza,[1] a žáruvzdorný neuroblastom.[5] Nejvýznamnější úsilí bylo investováno do vývoje lestaurtinibu pro léčbu akutní myeloidní leukémie (AML). 24% dospělé populace postižené AML vykazuje mutace FLT3, které jsou spojeny se zvýšenou pravděpodobností relapsu a úmrtnosti po léčbě nad obecnou populací AML. Mutace FLT3 potlačují apoptózu v mutovaných buňkách, ale lestaurtinib má potenciál překonat tuto supresi inhibicí aktivity kinázy FLT3.[1]
Předklinické studie
Lestaurtinib byl brzy identifikován jako trk inhibitor tyrosinkinázy receptoru (RTK), s koncentrací inhibující 50% aktivity tyrosinkinázy (IC50) 25 nM. In vivo studie prokázaly 50–70% snížení nádorové zátěže u xenograftovaných karcinomů pankreatu a prostaty; následné klinické studie pro karcinom pankreatu a prostaty však stanovené cílové parametry nedosáhly. V roce 2001 bylo prokázáno, že lestaurtinib má IC50 2–3 nM s ohledem na FLT3 tyrosin kinázu, bez významného účinku na strukturně podobné tyrosin kinázy při těchto koncentracích. Vzhledem k tomu, že leukémie obvykle rozvíjejí více cest přežití, byl lestaurtinib studován ve spojení s tradiční chemoterapií; bylo zjištěno, že zatímco léčba lestaurtinibem před chemoterapií vedla k antagonistickým výsledkům, léčba lestaurtinibem souběžně nebo po chemoterapii přinesla synergické výsledky. Nejnověji byla zkoumána účinnost lestaurtinibu jako inhibitoru JAK2.[1]
Klinické testy
Lestaurtinib byl podán jako Investigational New Drug (IND) číslo 76431.[6]
Počáteční studie fáze I s lestaurtinibem zahrnovaly stanovení farmakokinetických parametrů po podání jedné dávky zdravým dobrovolníkům. Dále byla zkoumána bezpečnost a snášenlivost ve studii fáze I zahrnující 30 dobrovolníků s pokročilými solidními nádory nebo lymfom. Ačkoli nebyly pozorovány žádné významné nádorové odpovědi, byla zaznamenána silná korelace mezi dávkou a nežádoucími účinky, přičemž primární hlášenou nežádoucí událostí byla gastrointestinální reakce. Byla zahájena studie fáze II u 18 pacientů s rakovinou pankreatu pro kombinovanou léčbu lestaurtinibem a gemcitabin, ale účinnost lestaurtinibu nebyla pozorována.[1]
V roce 2004 zahrnovala studie fáze I / II 17 pacientů na 2 místech s relabující, refrakterní špatně rizikovou AML s mutacemi FLT3; tato studie prokázala účinnou inhibici FLT3 lestaurtinibem. Byla zahájena multicentrická studie fáze II s 29 pacienty ve věku nad 60 let pro léčbu samotným lestaurtinibem; výsledky hlášené v roce 2006 naznačily, že u žádného z účastníků nebylo dosaženo primárního cílového parametru úplné remise. Přes toto selhání další multicentrická studie fáze II zahrnující 42 pacientů kombinovala lestaurtinib s konvenční chemoterapií; výsledky uváděné v roce 2005 naznačovaly, že dvakrát více pacientů vykazovalo klinickou odpověď při léčbě lestaurtinibem ve srovnání s těmi, kteří nebyli léčeni.[1] Následně byla zahájena studie fáze III s 224 pacienty užívajícími lestaurtinib po chemoterapii; podle výsledků ve zprávě z roku 2011 nebyl pozorován žádný významný rozdíl v remisi rakoviny mezi pacienty léčenými pouze chemoterapií a lestaurtinibem a chemoterapií.[7]
Od této studie fáze III byly zahájeny další klinické studie. Patří mezi ně multicentrická studie fáze II zahrnující 37 pacientů s V617F JAK2 pozitivní polycythemia vera a esenciální trombocytózou; výsledky publikované v roce 2014 naznačují, že studie nedosáhla koncového bodu 15% snížení zátěže alely V617F JAK2 u 15% pacientů.[8] Studie fáze I se 47 pacienty v roce 2010 uvedla, že léčba refrakterního neuroblastomu byla v doporučených dávkách dobře tolerována,[5] a v roce 2011 byla dokončena další studie fáze I u dětí s refrakterním neuroblastomem.[9] Výsledky fáze I byly hlášeny v roce 2015 u studie lestaurtinib zahrnující pacienty s pozitivem V617F JAK2 myelofibróza.[10]
Komercializace a duševní vlastnictví
Lestaurtinib studoval Cephalon, mezinárodní farmaceutická společnost se sídlem ve Frazeru, PA.[11] Společnost Cephalon, která byla založena v roce 1987, se do roku 2011 rozrostla na společnost Fortune 1000 se 4 000 zaměstnanci a 170 produkty prodanými ve 100 zemích.[12]
Lestaurtinib byl zmíněn jako jeden ze dvou onkologických léků vyvíjených společností Cephalon v roce 2007 Americká komise pro cenné papíry (SEC) zpráva. Podle této zprávy Cephalon držel kromě patentových přihlášek zahrnujících způsoby léčby, formulace a polymorfy lestaurtinibu patent na složení látky lestaurtinib ve Spojených státech, jehož platnost vyprší v roce 2008. V roce 2006 americký FDA udělil lestaurtinib lék na vzácná onemocnění stav pro léčbu AML, odrážející významnou potřebu, ale minimální trh pro léčbu AML.[13] V návaznosti na předběžné neúspěšné výsledky klinické studie fáze III zahrnující Lestaurtinib, zakladatel a generální ředitel společnosti Cephalon Frank Baldino, Ph.D., vydal v roce 2009 následující prohlášení:
Do této průkopnické snahy vyvinout lestaurtinib pro tuto molekulárně cílenou populaci pacientů se špatnou prognózou a několika možnostmi léčby jsme investovali významné finanční investice. Pacienti s život ohrožujícími chorobami potřebují, aby společnosti jako Cephalon investovaly a podstoupily toto riziko, pokud chceme zlepšit výsledky pacientů a celkové náklady na zdravotní péči.[14]
V roce 2011 získala společnost Cephalon společnost Teva Pharmaceutical Industries (NASDAQ: TEVA) za 6,8 miliardy USD v hotovosti, což z Cephalonu dělá stoprocentní dceřinou společnost Teva. Tato akvizice byla v souladu s vizí společnosti Teva rozšířit nabídku značkových a speciálních léků, což více než zdvojnásobilo prodej značkových léků na hodnotu 7 miliard dolarů.[11][12] Ve své výroční zprávě SEC za rok 2011 Teva nezahrnovala lestaurtinib do seznamu hlavních onkologických léků, které má v plánu.[15]
Značný počet patentů souvisí s lestaurtinibem. Vyhledávání patentů Google přináší 1 278 patentů týkajících se lestaurtinibu, z nichž 6 zahrnuje lestaurtinib v názvu a 8 z nich je uděleno společnosti Cephalon. 2 017 patentů zahrnuje CEP-701, z nichž žádný nezahrnuje CEP-701 v názvu a 8 z nich je přiděleno společnosti Cephalon. 13 666 patentů se týká inhibitorů FLT3, z nichž 7 zahrnuje inhibici FLT3 v názvu a 3 z nich jsou přiřazeny Cephalonu.[16] Mezi inhibitory FLT3, které v současné době procházejí klinickými studiemi pro AML, patří sorafenib, midostaurin, a quizartinib.[17]
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h i Shabbir M, Stuart R (2010). „Lestaurtinib, multitargeted inhibitor tyrosinse kinase: from bench to bedside“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 19 (3): 427–36. doi:10.1517/13543781003598862. PMID 20141349.
- ^ Knapper S, Burnett AK, Littlewood T a kol. (Listopad 2006). „Studie fáze 2 s inhibitorem FLT3 lestaurtinib (CEP701) jako léčba první linie u starších pacientů s akutní myeloidní leukémií není považována za vhodnou pro intenzivní chemoterapii“. Krev. 108 (10): 3262–70. doi:10.1182 / krev-2006-04-015560. PMID 16857985.
- ^ Hexner EO, Serdikoff C, Jan M a kol. (Červen 2008). „Lestaurtinib (CEP701) je inhibitor JAK2, který potlačuje signalizaci JAK2 / STAT5 a proliferaci primárních erytroidních buněk u pacientů s myeloproliferativními poruchami“. Krev. 111 (12): 5663–71. doi:10.1182 / krev-2007-04-083402. PMC 2424161. PMID 17984313.
- ^ Revill, P., Serradell, N., Bolos, J., Rosa, E. (2007). "Lestaurtinib". Drogy budoucnosti. 32 (3): 215. doi:10.1358 / dof.2007.032.03.1084137.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
- ^ A b Minturn JE, Villablanca J, Yanik GA a kol. (Květen 2010). „Fáze I studie s lestaurtinibem pro děti s refrakterním neuroblastomem (NB): studie konsorcia Nový přístup k terapii neuroblastomovou terapií (NANT)“. Journal of Clinical Oncology. 28 (15): 9532. doi:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.9532.
- ^ „Lestaurtinib, cytarabin a idarubicin při léčbě mladších pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemií“. ClinicalTrials.gov. Americké národní instituty zdraví. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ Levis M, Ravandi F, Wang ES a kol. (24. března 2011). „Výsledky randomizované studie záchranné chemoterapie s následným podáváním lestaurtinibu u pacientů s AML s mutací FLT3 při prvním relapsu“. Krev. 117 (12): 3294–301. doi:10.1182 / krev-2010-08-301796. PMC 3069671. PMID 21270442.
- ^ Hexner E, Roboz G, Hoffman R a kol. (Leden 2014). „Otevřená studie orálního CEP-701 (lestaurtinib) u pacientů s polycytemií vera nebo esenciální trombocytémií s mutací JAK2-V617F“. British Journal of Hematology. 164 (1): 83–93. doi:10.1111 / bjh.12607. PMID 24903629.
- ^ Minturn JE, Evans AE, Villablanca JG a kol. (Říjen 2011). „Fáze I studie s lestaurtinibem pro děti s refrakterním neuroblastomem: nové přístupy ke studii konsorcia pro terapii neuroblastomem“. Chemoterapie rakoviny a farmakologie. 68 (4): 1057–65. doi:10.1007 / s00280-011-1581-4. PMC 4238911. PMID 21340605.
- ^ Hexner EO, Mascarenhas J, Prchal J a kol. (2015). „Studie eskalace dávky lestaurtinibu fáze I u pacientů s myelofibrózou“. Leukémie a lymfom. 56 (9): 2543–51. doi:10.3109/10428194.2014.1001986. PMC 5665563. PMID 25563429.
- ^ A b Nicholson, Chris. „Teva nakoupí Cephalon za 6,8 miliardy dolarů“. DealBook. The New York Times. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ A b „Teva získá Cephalon za transakci v hodnotě 6,8 miliard dolarů“. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ „Cephalon 10-K 2007“. wikinvest. Cephalon, Inc.. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ „Cephalon poskytuje klinickou aktualizaci Lestaurtinibu při relapsu akutní myelogenní leukémie“. PR Newswire: Společnost CISION. Cephalon, Inc.. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ „Formulář 20-F (2011)“. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ „Google Patents“. Citováno 20. listopadu 2016.
- ^ Kadia TM, Ravandi F, Cortes J a kol. (22. ledna 2016). „Nové léky při akutní myeloidní leukémii“. Annals of Oncology. 27 (5): 770–8. doi:10.1093 / annonc / mdw015. PMC 4843183. PMID 26802152.