Sorafenib - Sorafenib

Sorafenib
Sorafenib2DACS.svg
Sorafenib 3D 3gcs.png
Klinické údaje
Obchodní názvyNexavar
Ostatní jménaNexavar
Sorafenib tosylát
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa607051
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: D
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost38–49%
Vazba na bílkoviny99.5%
MetabolismusJaterní oxidace a glukuronidace (CYP3A4 & UGT1A9 - zprostředkovaný)
Odstranění poločas rozpadu25–48 hodin
VylučováníVýkaly (77%) a moč (19%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.110.083 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H16ClF3N4Ó3
Molární hmotnost464.83 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Sorafenib (společně vyvinutý a uváděný na trh společností Bayer a Onyx Pharmaceuticals tak jako Nexavar),[1] je kináza inhibiční léčivo schválené pro léčbu primárního karcinomu ledvin (pokročilé karcinom ledvin ), pokročilá primární rakovina jater (hepatocelulární karcinom ), FLT3-ITD pozitivní AML a radioaktivní jód rezistentní pokročilý karcinom štítné žlázy.

Mechanismus účinku

Sorafenib je inhibitor proteinkinázy s aktivitou proti mnoha proteinové kinázy, počítaje v to VEGFR, PDGFR a Kinázy RAF.[2][3] Z kináz RAF je Sorafenib selektivnější pro c-Raf než B-RAF.[4] (Vidět BRAF (gen) # Sorafenib pro podrobnosti interakce léku s B-Raf.)

Léčba sorafenibem indukuje autofagie,[5] což může potlačit růst nádoru. Na základě své 1,3-disubstituované struktury močoviny je Sorafenib také silný rozpustná epoxid hydroláza inhibitor a tato aktivita pravděpodobně snižuje závažnost jeho nežádoucích účinků.[6]

Lékařské použití

Sorafenib je indikován jako léčba pro pokročilé karcinom ledvin (RCC), nelze opravit hepatocelulární karcinomy (HCC) a rakovina štítné žlázy.[7][8][9][10]

Rakovina ledvin

Výsledky klinických studií zveřejněné v lednu 2007 ukázaly, že ve srovnání s placebem se léčba sorafenibem prodlužuje přežití bez progrese u pacientů s pokročilým jasným karcinomem ledvinových buněk, u nichž předchozí léčba selhala. Medián přežití bez progrese byl 5,5 měsíce ve skupině se sorafenibem a 2,8 měsíce ve skupině s placebem (úroveň ohrožení pro progresi onemocnění ve skupině sorafenibu 0,44; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,35 až 0,55; P <0,01).[11]

V Austrálii je to jeden ze dvou TGA -indikace označené pro sorafenib, i když není uveden na Schéma farmaceutických výhod pro tuto indikaci.[10][12]

Rakovina jater

Na ASCO 2007, výsledky studie SHARP[13] , které prokázaly účinnost sorafenibu v hepatocelulární karcinom. Primárním cílovým parametrem byl medián celkové přežití, který vykázal 44% zlepšení u pacientů, kteří dostávali sorafenib ve srovnání s placebem (úroveň ohrožení 0,69; 95% CI, 0,55 až 0,87; p = 0,0001). Medián přežití i čas do progrese vykázala 3měsíční zlepšení; nebyl však žádný významný rozdíl v mediánu času do symptomatické progrese (p= 0,77). Nebyl zjištěn žádný rozdíl v míře kvality života, který lze připsat toxicitě sorafenibu nebo symptomům souvisejícím s progresí onemocnění jater. Za zmínku stojí, že tato studie zahrnovala pouze pacienty s Child-Pugh třída A (tj. Nejmírnější) cirhóza.[13] Kvůli této studii získal Sorafenib v listopadu 2007 schválení FDA pro léčbu pokročilého hepatocelulárního karcinomu.[3]

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze II kombinující sorafenib s doxorubicin, medián čas do progrese nebyl významně zpožděn ve srovnání se samotným doxorubicinem u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Medián trvání celkového přežití a přežití bez progrese byly významně delší u pacientů užívajících sorafenib plus doxorubicin než u pacientů užívajících samotný doxorubicin.[3]

Prospektivní jednofázová studie fáze II, která zahrnovala pacienty s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC), k závěru, že kombinace sorafenibu a DEB -TACE u pacientů s neresekovatelným HCC je dobře snášen a bezpečný, s většinou toxicit souvisejících se sorafenibem.[14]

V Austrálii je to jediná indikace, pro kterou je sorafenib uveden na seznamu PBS a tudíž jedinou vládou dotovanou indikaci pro sorafenib.[12] Spolu s renálním buněčným karcinomem je hepatocelulární karcinom jedním z TGA -značené indikace pro sorafenib.[10]

Rakovina štítné žlázy

22. listopadu 2013 byl sorafenib schválen FDA pro léčbu lokálně rekurentního nebo metastatického progresivního diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) refrakterního na léčbu radioaktivním jódem.[15]

Studie Fáze 3 ROZHODNUTÍ ukázala významné zlepšení v přežití bez progrese, ale ne v celkovém přežití. Jak je však známo, nežádoucí účinky byly velmi časté, zejména kožní reakce na rukou a nohou.[16]

Desmoidní nádory

V současné době probíhá klinická studie fáze 3, která testuje účinnost Sorafenibu na léčbu desmoidních nádorů (také známých jako agresivní fibromatóza), po pozitivních výsledcích v prvních dvou zkušebních fázích. Dávka je obvykle poloviční oproti dávce aplikované u maligních nádorů (400 mg vs. 800 mg). NCI sponzoruje tento pokus.[17][18]

Nepříznivé účinky

Nežádoucí účinky podle frekvence
Poznámka: Potenciálně závažné nežádoucí účinky jsou v tučně.
Velmi časté (> 10% frekvence)

Časté (1-10% frekvence)

  • Přechodné zvýšení transaminázy

Méně časté (0,1–1% frekvence)

Vzácné (frekvence 0,01 - 0,1%)

Dějiny

Rakovina ledvin

Sorafenib byl schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2005,[21] a přijal Evropská komise registrace v červenci 2006,[22] oba pro použití při léčbě pokročilého karcinomu ledvin.

Rakovina jater

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci léčivého přípravku pro léčbu pacientů s hepatocelulární karcinom (HCC), nejběžnější forma rakoviny jater, v říjnu 2007,[23] a schválení FDA pro tuto indikaci následovalo v listopadu 2007.[24]

V listopadu 2009 ve Velké Británii Národní institut klinické excelence odmítl schválit užívání drogy v rámci EU NHS v Anglii, Walesu a Severním Irsku s uvedením, že jeho účinnost (zvýšení přežití u primárního karcinomu jater o 6 měsíců) neospravedlňuje jeho vysokou cenu, a to až 3000 £ na pacienta za měsíc.[25] Ve Skotsku droga již byla zamítnuta autorizací Scottish Medicines Consortium pro použití uvnitř NHS Skotsko, ze stejného důvodu.[25]

V březnu 2012 udělil indický patentový úřad domácí společnosti, Natco Pharma, licence na výrobu generického Sorafenibu, čímž se snížila jeho cena o 97%. Bayer prodává měsíční zásobu Nexavaru za 120 tablet₹280,000 (3 900 USD). Natco Pharma prodá 120 tablet za ₹8,800 (120 USD), přičemž společnosti Bayer stále platí 6% autorskou odměnu. Licenční poplatek byl později zvýšen na 7% na základě odvolání Bayerem.[26][27][28] Pod zákon o patentech, 1970 a Dohoda TRIPS Světové obchodní organizace může vláda vydat a povinná licence když droga není dostupná za dostupnou cenu.[29]

Výzkum

Plíce

U některých druhů rakoviny plic (s histologií skvamózních buněk) byl kromě toho podáván i sorafenib paclitaxel a karboplatina možná škodlivý pacientům.[30]

Rakovina vaječníků

Sorafenib byl studován jako udržovací léčba po léčbě rakoviny vaječníků a v kombinaci s chemoterapií pro recidivující rakovinu vaječníků, ale neprokázal výsledky, které vedly ke schválení léku pro tyto indikace.[31]

Mozek (rekurentní glioblastom)

Na klinice Mayo probíhá studie fáze I / II[32] sorafenibu a CCI-779 (temsirolimus ) pro opakující se glioblastom.

Desmoidní nádor (agresivní fibromatóza)

Studie provedená v roce 2011 ukázala, že Sorafenib je aktivní proti agresivní fibromatóza. Tato studie se používá jako odůvodnění pro použití Sorafenibu jako počáteční léčby u některých pacientů s agresivní fibromatóza.[33]

Nexavar kontroverze

V lednu 2014 generální ředitel společnosti Bayer Marijn Dekkers údajně uvedl, že Nexavar byl vyvinut pro „západní pacienty, kteří si to mohou dovolit, ne pro indiány“. Dekkers to však vlastně nikdy neřekl. Ve skutečnosti byla jeho slova chybně citována a kontext byl vynechán. Pacient s rakovinou ledvin by zaplatil 96 000 dolarů (58 000 liber) za roční léčbu drogou vyráběnou společností Bayer, zatímco náklady na indickou verzi generický lék bude kolem 2 800 $ (1 700 £).>[34]

Poznámky

  1. ^ Nízká krev fosfát úrovně
  2. ^ Krvácející; včetně závažných krvácení, jako je intrakraniální a intrapulmonální krvácení
  3. ^ Vysoký krevní tlak
  4. ^ Včetně bolesti břicha, hlavy, nádorů atd.
  5. ^ Považováno za chemoterapeutické činidlo s nízkým (~ 10–30%) rizikem vyvolání zvracení)
  6. ^ Nízká úroveň bílé krvinky v krvi
  7. ^ Nízká úroveň neutrofily v krvi
  8. ^ Nízká úroveň červené krvinky v krvi
  9. ^ Nízká úroveň plazmatické buňky v krvi
  10. ^ Nízká krev vápník
  11. ^ Nízká krev draslík
  12. ^ Sluch zvoní v uších
  13. ^ Infarkt
  14. ^ Nedostatek prokrvení srdečního svalu
  15. ^ Otoky úst, také sucho v ústech a glosodynie
  16. ^ Špatné trávení
  17. ^ Neschopnost polykat
  18. ^ Bolavé klouby
  19. ^ Bolest svalů
  20. ^ Selhání ledvin
  21. ^ Vylučuje bílkoviny [obvykle plazmatické bílkoviny] močí. Není sám o sobě nebezpečný, ale je to pouze indikativní poškození ledvin
  22. ^ Včetně kožních reakcí a kopřivka (kopřivka)
  23. ^ Nedostatečná činnost štítné žlázy
  24. ^ Hyperaktivní štítná žláza
  25. ^ Nízká hladina sodíku v krvi
  26. ^ Rýma
  27. ^ Pneumonitida radiační pneumonitida, akutní respirační potíže atd.
  28. ^ Otoky slinivka břišní
  29. ^ Otoky žaludek
  30. ^ Vytvoření díry v gastrointestinální trakt, což vede k potenciálně smrtelnému krvácení
  31. ^ Zežloutnutí kůže a očí v důsledku selhání jater adekvátně zvládnout množství bilirubinu produkovaného každodenními činnostmi těla
  32. ^ Otoky žlučník
  33. ^ Otoky žlučovod
  34. ^ A b C Potenciálně smrtelná kožní reakce
  35. ^ Docela benigní forma rakoviny kůže
  36. ^ Potenciálně fatální abnormalita v elektrické aktivitě srdce
  37. ^ Otok kůže a sliznic
  38. ^ Potenciálně smrtelná alergická reakce
  39. ^ Otok jater
  40. ^ Rychlý rozpad svalové tkáně vedoucí k nahromadění myoglobin v krvi a následkem poškození ledvin

Reference

  1. ^ „FDA schvaluje Nexavar pro pacienty s neoperovatelnou rakovinou jater“ (Tisková zpráva). FDA. 19. listopadu 2007. Citováno 10. listopadu 2012.[mrtvý odkaz ]
  2. ^ Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M (říjen 2008). „Předklinický přehled sorafenibu, multikinázového inhibitoru, který se zaměřuje na signalizaci tyrosinkinázy receptoru Raf i VEGF a PDGF“. Mol Cancer Ther. 7 (10): 3129–40. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0013. PMID  18852116.
  3. ^ A b C Keating GM, Santoro A (2009). „Sorafenib: přehled jeho použití u pokročilého hepatocelulárního karcinomu“. Drogy. 69 (2): 223–40. doi:10.2165/00003495-200969020-00006. PMID  19228077.
  4. ^ Smalley KS, Xiao M, Villanueva J, Nguyen TK, Flaherty KT, Letrero R, Van Belle P, Elder DE, Wang Y, Nathanson KL, Herlyn M (leden 2009). „Inhibice CRAF indukuje apoptózu v melanomových buňkách s mutacemi non-V600E BRAF“. Onkogen. 28 (1): 85–94. doi:10.1038 / dne 2008.362. PMC  2898184. PMID  18794803.
  5. ^ Zhang Y (leden 2014). "Screening kinázových inhibitorů zaměřených na BRAF pro regulaci autofagie na základě kinázových drah". Mol Med Rep. 9 (1): 83–90. doi:10,3892 / mmr.2013.1781. PMID  24213221.
  6. ^ Singh, Nalin; Houpací síť, Bruce (30. března 2020). "Solubile Epoxide Hydrolase". In Offermanns, Stefan; Rosenthal, Walter (eds.). Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Springer, Cham. doi:10.1007/978-3-030-21573-6. ISBN  978-3-030-21573-6.
  7. ^ „Dávkování přípravku Nexavar (sorafenib), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 26. prosince 2013.
  8. ^ „Tableta Nexavar (sorafenib) potažená filmem [Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.]“. DailyMed. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. listopad 2013. Citováno 26. prosince 2013.
  9. ^ „Nexavar 200 mg potahované tablety - Souhrn údajů o přípravku (SPC) - (eMC)“. elektronické souhrn léků. Bayer plc. 27. března 2013. Citováno 26. prosince 2013.
  10. ^ A b C "INFORMACE O PRODUKTU NEXAVAR (sorafenib tosylát)" (PDF). Služby eBusiness TGA. Bayer Australia Ltd. 12. prosince 2012. Citováno 26. prosince 2013.
  11. ^ Escudier, B; Eisen, T; Stadler, WM; Szczylik, C; Oudard, S; Siebels, M; Negrier, S; Chevreau, C; Solska, E; Desai, AA; Rolland, F; Demkow, T; Hutson, TE; Gore, M; Freeman, S; Schwartz, B; Shan, M; Simantov, R; Bukowski, RM (leden 2007). „Sorafenib u pokročilého čirého karcinomu ledviny“. New England Journal of Medicine. 356 (2): 125–34. doi:10.1056 / NEJMoa060655. PMID  17215530.
  12. ^ A b „Schéma farmaceutických výhod (PBS) -SORAFENIB“. Schéma farmaceutických výhod. Australské ministerstvo zdravotnictví. Citováno 27. prosince 2013.
  13. ^ A b Llovet; et al. (2008). "Sorafenib v pokročilém hepatocelulárním karcinomu". New England Journal of Medicine. 359 (4): 378–90. CiteSeerX  10.1.1.531.1130. doi:10.1056 / NEJMoa0708857. PMID  18650514.
  14. ^ Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, Geschwind JF (říjen 2011). „Fáze II studie sorafenibu v kombinaci se souběžnou transarteriální chemoembolizací s kuličkami eluujícími léčivo pro hepatocelulární karcinom“. J. Clin. Oncol. 29 (30): 3960–7. doi:10.1200 / JCO.2011.37.1021. PMC  4829081. PMID  21911714.
  15. ^ „Schválení FDA pro Sorafenib Tosylate“. Národní onkologický institut. 5. října 2006.
  16. ^ „ASCO: Sorafenib zastavuje rezistentní rakovinu štítné žlázy“. www.medpagetoday.com. 4. června 2013.
  17. ^ „Sorafenib Tosylát při léčbě pacientů s desmoidními nádory nebo agresivní fibromatózou“. Clinicaltrials.gov.
  18. ^ Gounder, MM; Lefkowitz, RA; Keohan, ML; D'Adamo, DR; Hameed, M; Antonescu, ČR; Singer, S; Stout, K; Ahn, L; Maki, RG (15. června 2011). „Aktivita sorafenibu proti desmoidnímu tumoru / hluboké fibromatóze“. Klinický výzkum rakoviny. 17 (12): 4082–90. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-10-3322. PMC  3152981. PMID  21447727.
  19. ^ "Léčba a léčba nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií". Referenční příručka Medscape. WebMD. 3. července 2012. Citováno 26. prosince 2013.
  20. ^ Hagopian, Benjamin (srpen 2010). „Neobvykle silná bulózní reakce kůže na sorafenib: kazuistika“. Journal of Medical Cases. 1 (1): 1–3. doi:10.4021 / jmc112e.
  21. ^ Dopis o schválení FDA pro použití sorafenibu u pokročilého karcinomu ledvin
  22. ^ Evropská komise - Podnikání a průmysl. Nexavar Archivováno 2008-02-01 na Wayback Machine. Získaný 24. dubna 2007.
  23. ^ „Nexavar (Sorafenib) schválen pro hepatocelulární karcinom v Evropě“ (Tisková zpráva). Bayer HealthCare Pharmaceuticals a Onyx Pharmaceuticals. 30. října 2007. Archivováno od originál 6. února 2012. Citováno 10. listopadu 2012.
  24. ^ Dopis o schválení FDA pro použití sorafenibu u nefunkčního hepatocelulárního karcinomu
  25. ^ A b „Játrová droga je příliš drahá'". BBC novinky. 19. listopadu 2009. Citováno 10. listopadu 2012.
  26. ^ http://www.lawyerscollective.org/updates/supreme-court-says-no-to-bayer-upholds-compulsory-license-on-nexavar.html
  27. ^ „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2012-03-21. Citováno 2012-04-02.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  28. ^ „Sedm dní: 9. – 15. Března 2012“. Příroda. 483 (7389): 250–1. 2012. Bibcode:2012Natur.483..250.. doi:10.1038 / 483250a.
  29. ^ „Zákon o indických patentech (novela) z roku 2005“. WIPO. Citováno 16. ledna 2013.
  30. ^ „Přidání sorafenibu může být u některých pacientů s rakovinou plic škodlivé“. login.medscape.com.
  31. ^ Ciccone, Marcia A .; Maoz, Asaf; Casabar, Jennifer K .; Machida, Hiroko; Mabuchi, Seiji; Matsuo, Koji (červenec 2016). „Klinický výsledek léčby inhibitory serin-threonin kinázy u rekurentního epiteliálního karcinomu vaječníků: systematický přehled literatury“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 25 (7): 781–796. doi:10.1080/13543784.2016.1181748. ISSN  1744-7658. PMID  27101098. S2CID  28717797.
  32. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00329719 pro "Sorafenib a Temsirolimus při léčbě pacientů s rekurentním glioblastomem" na ClinicalTrials.gov
  33. ^ Gounder, MM; Lefkowitz, RA; Keohan, ML; D'Adamo, DR; Hameed, M; Antonescu, ČR; Singer, S; Stout, K; Ahn, L; Maki, RG (červen 2011). „Aktivita sorafenibu proti desmoidnímu tumoru / hluboké fibromatóze“. Clin Cancer Res. 17 (12): 4082–90. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3322. PMC  3152981. PMID  21447727.
  34. ^ „Bloombergova virová chybná citace“.

externí odkazy

  • "Sorafenib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • "Sorafenib". Národní onkologický institut.
  • Číslo klinického hodnocení NCT00217399 pro „Sorafenib a Anastrozol při léčbě postmenopauzálních žen s metastatickým karcinomem prsu“ na ClinicalTrials.gov