Thymický stromální lymfopoetin - Thymic stromal lymphopoietin
Thymický stromální lymfopoetin (TSLP) je protein patřící do cytokin rodina. Je známo, že hraje důležitou roli při zrání T buňka populace prostřednictvím aktivace buňky prezentující antigen.
TSLP se vyrábí hlavněkrvetvorné buňky jako fibroblasty, epitelové buňky a různé typy stromální nebo stromální buňky.[Citace je zapotřebí ] Tyto buňky jsou umístěny v oblastech, kde je vyžadována aktivita TSLP.
Genová ontologie
Produkce TSLP byla pozorována u různých druhů, včetně lidí a myší. U lidí je TSLP kódován TSLP gen.[5][6] Alternativní sestřih tohoto genu vede ke dvěma variantám transkriptu.[6]
Funkce
Ovlivňuje hlavně myeloidní buňky a indukuje uvolňování T buňka - přitahování chemokinů z monocyty[Citace je zapotřebí ] a zvyšuje zrání myeloidní (CD11c +) dendritické buňky.[7] Bylo také prokázáno, že TSLP aktivuje zrání určité podskupiny dendritických buněk umístěných uvnitř pokožka, volala Langerhansovy buňky.[8] V rámci brzlík Aktivace TSLP jak myeloidního, tak myeloidního plasmacytoid (CD123 +) dendritické buňky vedou k produkci regulační T buňky.[9][10]
Signalizace
TSLP signalizuje prostřednictvím heterodimerního receptorového komplexu složeného z receptoru thymického stromálního lymfopoetinu CRLF2 a IL-7R alfa řetěz. Po vázání STAT5 indukuje se fosforylace, což vede k expresi proti proudu transkripční faktory.[11]
Choroba
Exprese TSLP je spojena s mnoha chorobnými stavy, včetně astmatu,[12] zánětlivá artritida,[13] atopická dermatitida,[8] ekzém, eozinofilní ezofagitida a další alergické stavy.[14][15] Faktory vyvolávající aktivaci uvolňování TSLP nejsou jasně definovány.
Astma
Výraz TSLP je vylepšen pod astma -jako podmínky (aka Hyperreaktivita dýchacích cest nebo AHR model v myši), klimatizace APC za účelem orientace diferenciace T buněk přicházejících do plic směrem k a TH2 profil (dráha pomocníka T 2).[Citace je zapotřebí ] Buňky TH2 poté uvolňují faktory podporující zánětlivou reakci po opakovaném kontaktu se specifickým antigenem v dýchacích cestách[Citace je zapotřebí ].
Zánětlivá artritida
Atopická dermatitida
Langerhansovy buňky aktivované TSLP pokožka vyvolat produkci prozánětlivé cytokiny jako TNF-alfa potenciálně způsobující T buňky atopická dermatitida.[8] Předpokládá se, že porozumění mechanismu produkce TSLP a potenciálním látkám, které produkci blokují, může být schopné předcházet nebo léčit stavy astmatu a / nebo ekzému.[16]
Inhibice
Signální osa TSLP je atraktivní terapeutický cíl. Amgen Tezepelumab, monoklonální protilátka, která blokuje TSLP, je v současné době v klinických studiích fáze III pro léčbu astmatu.[17] Byly také navrženy fúzní proteiny sestávající z TSLPR a IL-7Ra, které mohou zachytit TSLP s vynikající afinitou.[18] Mezi další přístupy k inhibici TSLP / TSLPR patří peptidy odvozené z rozhraní TSLP: TSLPR,[19] přírodní produkty [20] a výpočetní fragmentovaný screening.[21]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000145777 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000024379 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Quentmeier H, Drexler HG, Fleckenstein D, Zaborski M, Armstrong A, Sims JE, Lyman SD (srpen 2001). „Klonování lidského thymického stromálního lymfopoetinu (TSLP) a signální mechanismy vedoucí k proliferaci“. Leukémie. 15 (8): 1286–92. doi:10.1038 / sj.leu.2402175. PMID 11480573.
- ^ A b „Entrez Gene: TSLP thymic stromal lymphopoietin“.
- ^ Reche PA, Soumelis V, Gorman DM, Clifford T, Travis M, Zurawski SM a kol. (Červenec 2001). „Lidský thymický stromální lymfopoetin přednostně stimuluje myeloidní buňky“. Journal of Immunology. 167 (1): 336–43. doi:10,4049 / jimmunol.167.1.336. PMID 11418668.
- ^ A b C Ebner S, Nguyen VA, Forstner M, Wang YH, Wolfram D, Liu YJ, Romani N (duben 2007). „Thymic stromal lymphopoietin převádí lidské epidermální Langerhansovy buňky na buňky prezentující antigen, které indukují proalergické T buňky“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 119 (4): 982–90. doi:10.1016 / j.jaci.2007.01.003. PMID 17320941.
- ^ Watanabe N, Wang YH, Lee HK, Ito T, Wang YH, Cao W, Liu YJ (srpen 2005). „Hassallovy krvinky dávají pokyn dendritickým buňkám indukovat CD4 + CD25 + regulační T buňky v lidském brzlíku.“ Příroda. 436 (7054): 1181–5. doi:10.1038 / nature03886. PMID 16121185. S2CID 4387582.
- ^ Hanabuchi S, Ito T, Park WR, Watanabe N, Shaw JL, Roman E a kol. (Březen 2010). „Thymic stromal lymphopoietin-activated plasmacytoid dendritic cells indukují generaci FOXP3 + regulačních T buněk v lidském brzlíku“. Journal of Immunology. 184 (6): 2999–3007. doi:10,4049 / jimmunol.0804106. PMC 3325785. PMID 20173030.
- ^ Isaksen DE, Baumann H, Trobridge PA, Farr AG, Levin SD, Ziegler SF (prosinec 1999). "Požadavek na stat5 při transmisi signálu zprostředkovaného thymickým stromálním lymfopoetinem". Journal of Immunology. 163 (11): 5971–7. PMID 10570284.
- ^ Ying S, O'Connor B, Ratoff J, Meng Q, Mallett K, Cousins D a kol. (Červen 2005). "Exprese thymického stromálního lymfopoetinu je zvýšena v astmatických dýchacích cestách a koreluje s expresí chemokinů přitahujících Th2 a závažností onemocnění". Journal of Immunology. 174 (12): 8183–90. doi:10,4049 / jimmunol.174.12.8183. PMID 15944327.
- ^ Koyama K, Ozawa T, Hatsushika K, Ando T, Takano S, Wako M a kol. (Květen 2007). "Možná role TSLP při zánětlivé artritidě". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 357 (1): 99–104. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.03.081. PMID 17416344.
- ^ Soumelis V, Liu YJ (únor 2004). „Lidský thymický stromální lymfopoetin: nový cytokin pocházející z epiteliálních buněk a potenciální klíčový hráč v indukci alergického zánětu“. Springerovy semináře z imunopatologie. 25 (3–4): 325–33. doi:10.1007 / s00281-003-0152-0. PMID 14999427. S2CID 9713181.
- ^ Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B a kol. (Červenec 2002). „Lidské epiteliální buňky produkují TSLP spouští alergický zánět zprostředkovaný dendritickými buňkami“ (PDF). Přírodní imunologie. 3 (7): 673–80. doi:10.1038 / ni805. PMID 12055625. S2CID 9648786.
- ^ Demehri S, Morimoto M, Holtzman MJ, Kopan R (květen 2009). „TSLP odvozený z kůže spouští progresi z defektů epidermální bariéry do astmatu“. PLOS Biology. 7 (5): e1000067. doi:10.1371 / journal.pbio.1000067. PMC 2700555. PMID 19557146. Shrnutí ležel – BBC novinky.
- ^ "Nalezené studie pro: Tezepelumab". ClinicalTrials.Gov. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services.
- ^ Verstraete K, Peelman F, Braun H, Lopez J, Van Rompaey D, Dansercoer A a kol. (Duben 2017). „Struktura a antagonismus receptorového komplexu zprostředkovaného lidským TSLP při alergii a astmatu“. Příroda komunikace. 8: 14937. doi:10.1038 / ncomms14937. PMC 5382266. PMID 28368013.
- ^ Park S, Park Y, Son SH, Lee K, Jung YW, Lee KY a kol. (Říjen 2017). "Syntéza a biologické hodnocení inhibitorů TSLP odvozených od peptidů". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 27 (20): 4710–4713. doi:10.1016 / j.bmcl.2017.09.010. PMID 28927768.
- ^ Park BB, Choi JW, Park D, Choi D, Paek J, Kim HJ a kol. (Červen 2019). „Vztahy mezi strukturou a aktivitou baicaleinu a jeho analogů jako nových inhibitorů TSLP“. Vědecké zprávy. 9 (1): 8762. doi:10.1038 / s41598-019-44853-5. PMC 6584507. PMID 31217492.
- ^ Van Rompaey D, Verstraete K, Peelman F, Savvides SN, Augustyns K, Van Der Veken P, De Winter H (prosinec 2017). „Virtuální screening na inhibitory lidského TSLP: interakce TSLPR“. Vědecké zprávy. 7 (1): 17211. doi:10.1038 / s41598-017-17620-7. PMC 5722893. PMID 29222519.
Další čtení
- Ziegler SF, Liu YJ (červenec 2006). "Thymický stromální lymfopoetin v normálním a patogenním vývoji a funkci T buněk". Přírodní imunologie. 7 (7): 709–14. doi:10.1038 / ni1360. PMID 16785889. S2CID 26635282.
- Liu YJ (srpen 2007). „Thymic stromal lymphopoietin and OX40 ligand path in the initiation of dendritic cell-zprostředkovaný alergický zánět“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 120 (2): 238–44, kvíz 245–6. doi:10.1016 / j.jaci.2007.06.004. PMID 17666213.
- Gilliet M, Soumelis V, Watanabe N, Hanabuchi S, Antonenko S, de Waal-Malefyt R, Liu YJ (duben 2003). "Lidské dendritické buňky aktivované TSLP a CD40L indukují proalergické cytotoxické T buňky". The Journal of Experimental Medicine. 197 (8): 1059–63. doi:10.1084 / jem.20030240. PMC 2193883. PMID 12707303.
- Watanabe N, Hanabuchi S, Marloie-Provost MA, Antonenko S, Liu YJ, Soumelis V (červen 2005). „Lidský TSLP podporuje produkci IL40 vyvolanou ligandem CD40 myeloidními dendritickými buňkami, ale zachovává svůj primární aktivační potenciál Th2“. Krev. 105 (12): 4749–51. doi:10.1182 / krev-2004-09-3622. PMID 15741223.
- Lee HC, Ziegler SF (leden 2007). „Indukovatelná exprese proalergického cytokinového thymického stromálního lymfopoetinu v epiteliálních buňkách dýchacích cest je řízena NFkappaB“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (3): 914–9. doi:10.1073 / pnas.0607305104. PMC 1783414. PMID 17213320.
- Zhang K, Shan L, Rahman MS, Unruh H, Halayko AJ, Gounni AS (srpen 2007). „Konstitutivní a indukovatelná exprese thymického stromálního lymfopoetinu v buňkách hladkého svalstva lidských dýchacích cest: role při chronické obstrukční plicní nemoci“. American Journal of Physiology. Plicní buněčná a molekulární fyziologie. 293 (2): L375-82. doi:10.1152 / ajplung.00045.2007. PMID 17513456.
- Rochman I, Watanabe N, Arima K, Liu YJ, Leonard WJ (červen 2007). "Špička: přímé působení thymického stromálního lymfopoetinu na aktivované lidské CD4 + T buňky". Journal of Immunology. 178 (11): 6720–4. doi:10,4049 / jimmunol.178.11.6720. PMID 17513717.
- Wang YH, Angkasekwinai P, Lu N, Voo KS, Arima K, Hanabuchi S a kol. (Srpen 2007). „IL-25 zvyšuje imunitní odpovědi typu 2 zvýšením expanze a funkcí paměťových buněk Th2 aktivovaných TSLP-DC“. The Journal of Experimental Medicine. 204 (8): 1837–47. doi:10.1084 / jem.20070406. PMC 2118667. PMID 17635955.