SH2 doména - SH2 domain
![]() Krystalografická struktura domény SH2. Struktura se skládá z velkého beta list (zelená) lemovaná dvěma alfa-šroubovice (oranžová a modrá).[1] | |||||||||
Identifikátory | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Symbol | SH2 | ||||||||
Pfam | PF00017 | ||||||||
InterPro | IPR000980 | ||||||||
CHYTRÝ | SH2 | ||||||||
STRÁNKA | PDOC50001 | ||||||||
SCOP2 | 1sha / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
CDD | cd00173 | ||||||||
|
The SH2 (Src Homologie 2) doména je strukturálně konzervovaný proteinová doména obsažené v Src onkoprotein[2] a v mnoha dalších intracelulární přenos signálu bílkoviny.[3] SH2 domény umožňují proteinům obsahujícím tyto domény ukotvit k fosforylovaným tyrosinovým zbytkům na jiných proteinech. SH2 domény se běžně vyskytují v adaptační proteiny že pomoc při přenosu signálu receptor tyrosinkinázy cesty.[4]
Pozadí
SH2 je konzervován signalizací proteinové tyrosinkinázy, na kterou se váže fosfotyrosin (pTyr).[5] V lidském proteomu je třída pTyr-selektivních rozpoznávacích domén reprezentována doménami SH2. N-koncové domény SH2 cytoplazmatické tyrosinkinázy se na počátku evoluce vyvinuly s výskytem tyrosinu fosforylace. Na začátku se předpokládalo, že tyto domény slouží jako substrát pro jejich cíl kináza.[6]
Interakce protein-protein hrají hlavní roli v buněčném růstu a vývoji. Modulární domény, které jsou podjednotkami proteinu, zmírňují tyto proteinové interakce identifikací krátkých peptidových sekvencí. Tyto peptidové sekvence určují vazebné partnery každého proteinu. Jednou z nejvýznamnějších domén je doména SH2. Domény SH2 hrají zásadní roli v buněčné komunikaci. Jeho délka je přibližně 100 aminokyselin a nachází se v 111 lidských bílkovinách.[7] Pokud jde o jeho strukturu, obsahuje 2 alfa helixy a 7 beta vlákna. Výzkum ukázal, že má vysokou afinitu k fosforylovaný tyrosin zbytky a je známo, že identifikuje sekvenci 3 až 6 aminokyselin v peptidu motiv.
Vazba a fosforylace
Domény SH2 obvykle váží a fosforylovaný tyrosinový zbytek v kontextu delšího peptidového motivu v cílovém proteinu a domény SH2 představují největší třídu známých domén rozpoznávajících pTyr.[8][9]
Fosforylace Tyrosinových zbytků v proteinu nastává během signální transdukce a provádí se tyrosinkinázy. Tímto způsobem fosforylace a Podklad prostřednictvím tyrosinkináz působí jako přepínač ke spuštění vazby na protein obsahující doménu SH2. Mnoho tyrosinů obsahujících krátké lineární motivy, které se vážou k doménám SH2, je konzervováno v široké škále vyšších eukaryot.[10] Intimní vztah mezi tyrosinkinázami a doménami SH2 je podporován jejich souřadnicovým vznikem během eukaryotické evoluce.
Rozmanitost
SH2 domény nejsou přítomny v droždí a objeví se na hranici mezi prvoky a animalia v organismech, jako je sociální améba Dictyostelium discoideum.[11]
Podrobný bioinformatické zkoumání domén SH2 domény člověk a myš odhaluje 120 SH2 domén obsažených ve 115 proteinech kódovaných lidským genomem,[12] představující rychlou rychlost evoluční expanze mezi doménami SH2.
Bylo vyřešeno velké množství struktur domény SH2 a u myší bylo vyřazeno mnoho proteinů SH2.
Funkce
Funkcí domén SH2 je specificky rozpoznávat fosforylovaný stav tyrosinových zbytků, což umožňuje proteinům obsahujícím doménu SH2 lokalizovat se na tyrosin-fosforylovaná místa. Tento proces představuje základní událost přenosu signálu přes membránu, při které je signál v extracelulárním kompartmentu „snímán“ receptorem a je převeden v intracelulárním kompartmentu na jinou chemickou formu, tj. Na fosforylovaný tyrosin. Fosforylace tyrosinu vede k aktivaci kaskády interakcí protein-protein, přičemž proteiny obsahující doménu SH2 jsou přijímány na tyrosin-fosforylovaná místa. Tento proces iniciuje řadu událostí, které nakonec vedou ke změnám vzorů genové exprese nebo jiných buněčných odpovědí. SH2 doména, která byla poprvé identifikována v onkoproteinech Src a Fps, je dlouhá přibližně 100 aminokyselinových zbytků. Funguje jako regulační modul intracelulárních signálních kaskád interakcí s vysokou afinitou k cílovým peptidům obsahujícím fosfotyrosin sekvenčně specifickým a přísně závislým způsobem na fosforylaci.
Aplikace
SH2 domény a další vazebné domény, byly použity v proteinové inženýrství k vytvoření proteinových sestav. Proteinové sestavy se tvoří, když se několik proteinů váže na sebe navzájem a vytváří větší strukturu (nazývanou supramolekulární sestava). Použitím molekulární biologie techniky, fúzní proteiny byly vytvořeny specifické enzymy a domény SH2, které se mohou navzájem vázat za vzniku proteinových sestav.
Vzhledem k tomu, že domény SH2 vyžadují fosforylaci, aby došlo k navázání, použití kinázových a fosfatázových enzymů dává vědcům kontrolu nad tím, zda se vytvoří proteinové sestavy či nikoli. Vysoký afinita vytvořené SH2 domény byly vyvinuty a použity pro aplikace sestavování proteinů.[13]
Cílem většiny formování proteinu je zvýšit účinnost metabolické cesty prostřednictvím enzymatické společné lokalizace.[14] Další aplikace proteinových sestav zprostředkovaných doménou SH2 byly při tvorbě fraktálových struktur s vysokou hustotou, které mají rozsáhlé vlastnosti zachycování molekul.[15]
Příklady
Lidské proteiny obsahující tuto doménu zahrnují:
- ABL1; ABL2
- BCAR3; BLK; BLNK; BMX; BTK
- CHN2; CISH; CRK; CRKL; CSK
- DAPP1
- FER; FES; FGR; FRK; FYN
- GRAP; GRAP2; GRB10; GRB14; GRB2; GRB7
- HCK; HSH2D
- INPP5D; INPPL1; ITK; JAK2; LCK; LCP2; LYN
- MATK; NCK1; NCK2
- PIK3R1; PIK3R2; PIK3R3; PLCG1; PLCG2; PTK6; PTPN11; PTPN6; RASA1
- SH2B1; SH2B2; SH2B3; SH2D1A; SH2D1B; SH2D2A; SH2D3A; SH2D3C; SH2D4A; SH2D4B; SH2D5; SH2D6; SH3BP2; SHB; SHC1; SHC3; SHC4; SHD; ONA
- SLA; SLA2
- SOCS1; SOCS2; SOCS3; SOCS4; SOCS5; SOCS6; SOCS7
- SRC; SRMS
- STAT1; STAT2; STAT3; STAT4; STAT5A; STAT5B; STAT6
- SUPT6H; SYK
- TEC; TENC1; TNS; TNS1; TNS3; TNS4; TXK
- VAV1; VAV2; VAV3
- ANO 1; ZAP70
Viz také
- Fosfotyrosinové vazebné domény také váží fosforylované tyrosiny
- Anthony Pawson, objevitel domény SH2
- SH2 doména web vytvořený laboratoří Dr. Nash
Reference
- ^ PDB: 1lkk; Tong L, Warren TC, King J, Betageri R, Rose J, Jakes S (březen 1996). "Krystalové struktury lidské p56lck SH2 domény v komplexu se dvěma krátkými fosfotyrosylovými peptidy v rozlišení 1,0 A a 1,8 A". Journal of Molecular Biology. 256 (3): 601–10. doi:10.1006 / jmbi.1996.0112. PMID 8604142.
- ^ Sadowski I, Stone JC, Pawson T (prosinec 1986). „Nekatalytická doména konzervovaná mezi cytoplazmatickými protein-tyrosinkinázami modifikuje funkci kinázy a transformační aktivitu viru Fujinami sarkom P130gag-fps“. Molekulární a buněčná biologie. 6 (12): 4396–408. doi:10,1128 / mcb.6.12.4396. PMC 367222. PMID 3025655.
- ^ Russell RB, Breed J, Barton GJ (červen 1992). "Analýza ochrany a predikce struktury rodiny SH2 fosfotyrosinových vazebných domén". FEBS Dopisy. 304 (1): 15–20. doi:10.1016/0014-5793(92)80579-6. PMID 1377638. S2CID 7046771.
- ^ Koytiger G, Kaushansky A, Gordus A, Rush J, Sorger PK, MacBeath G (květen 2013). „Fosfotyrosinové signální proteiny, které řídí onkogenezi, bývají vysoce propojené“. Molekulární a buněčná proteomika. 12 (5): 1204–13. doi:10,1074 / mcp.M112.025858. PMC 3650332. PMID 23358503.
- ^ Chervitz SA, Aravind L, Sherlock G, Ball CA, Koonin EV, Dwight SS, Harris MA, Dolinski K, Mohr S, Smith T, Weng S, Cherry JM, Botstein D (prosinec 1998). "Srovnání kompletních proteinových sad červů a kvasinek: ortologie a divergence". Věda. 282 (5396): 2022–8. doi:10.1126 / science.282.5396.2022. PMC 3057080. PMID 9851918.
- ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (prosinec 2001). Msgstr "Domény SH2, interakční moduly a mobilní vedení". Trendy v buněčné biologii. 11 (12): 504–11. doi:10.1016 / s0962-8924 (01) 02154-7. PMID 11719057.
- ^ Liu BA, Shah E, Jablonowski K, Stergachis A, Engelmann B, Nash PD (prosinec 2011). „Proteiny obsahující doménu SH2 u 21 druhů stanovují původ a rozsah signalizace fosfotyrosinu u eukaryot“. Vědecká signalizace. 4 (202): ra83. doi:10.1126 / scisignal.2002105. PMC 4255630. PMID 22155787.
- ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (prosinec 2001). Msgstr "Domény SH2, interakční moduly a mobilní vedení". Trendy v buněčné biologii. 11 (12): 504–11. doi:10.1016 / S0962-8924 (01) 02154-7. PMID 11719057.
- ^ Huang H, Li L, Wu C, Schibli D, Colwill K, Ma S, Li C, Roy P, Ho K, Songyang Z, Pawson T, Gao Y, Li SS (duben 2008). „Definování prostoru specificity lidské domény SRC homologie 2“. Molekulární a buněčná proteomika. 7 (4): 768–84. doi:10,1074 / mcp.M700312-MCP200. PMID 17956856.
- ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (říjen 2008). „Vzor zachování krátkých lineárních motivů je vysoce korelován s funkcí interagujících proteinových domén.“. BMC Genomics. 9: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. PMC 2576256. PMID 18828911.
- ^ Eichinger L, Pachebat JA, Glöckner G, Rajandream MA, Sucgang R, Berriman M a kol. (Květen 2005). „Genom sociální améby Dictyostelium discoideum“. Příroda. 435 (7038): 43–57. doi:10.1038 / nature03481. PMC 1352341. PMID 15875012.
- ^ Liu BA, Jablonowski K, Raina M, Arcé M, Pawson T, Nash PD (červen 2006). "Lidský a myší doplněk proteinů domény SH2 - stanovení hranic signalizace fosfotyrosinem". Molekulární buňka. 22 (6): 851–68. doi:10.1016 / j.molcel.2006.06.001. PMID 16793553.
- ^ Kaneko, T .; Huang, H .; Cao, X .; Li, X .; Li, C .; Voss, C .; Sidhu, S. S .; Li, S. S. C. (2012-09-25). "Domény Superbinder SH2 fungují jako antagonisté buněčné signalizace". Vědecká signalizace. 5 (243): ra68. doi:10.1126 / scisignal.2003021. ISSN 1945-0877. PMID 23012655. S2CID 28562514.
- ^ Yang, Lu; Dolan, E.M .; Tan, S.K .; Lin, T .; Sontag, E.D .; Khare, S.D. (2017). „Výpočetně řízený design multiminální supramolekulární sestavy reagující na stimul“. ChemBioChem. 18 (20): 2000–2006. doi:10.1002 / cbic.201700425. ISSN 1439-7633. PMID 28799209. S2CID 13339534.
- ^ Hernández NE, Hansen WA, Zhu D., Shea ME, Khalid M., Manichev V., Putnins M., Chen M., Dodge AG, Yang L., Marrero-Berríos I., Banal M., Rechani P., Gustafsson T., Feldman LC, Lee S-.H., Wackett LP, Dai W., Khare SD (2019). Samoobslužné sestavení fraktálů na bázi proteinů reagujících na stimuly výpočtovým designem. Nat. Chem. 2019 11(7): 605-614. Předtisk k dispozici na bioRxiv doi: 10,1101 / 274183.