Erytropoetin - Erythropoietin

EPO
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyEPO, EP, MVCD2, erytropoetin, erytropoetin, ECYT5, DBAL
Externí IDOMIM: 133170 MGI: 95407 HomoloGene: 624 Genové karty: EPO
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro EPO
Genomické umístění pro EPO
Kapela7q22.1Start100,720,468 bp[1]
Konec100,723,700 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE EPO 217254 s na fs.png

PBB GE EPO 207257 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2056

13856

Ensembl

ENSG00000130427

ENSMUSG00000029711

UniProt

P01588

P07321

RefSeq (mRNA)

NM_000799

NM_007942
NM_001312875

RefSeq (protein)

NP_000790

NP_001299804
NP_031968

Místo (UCSC)Chr 7: 100,72 - 100,72 MbChr 5: 137,48 - 137,53 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Erytropoetin (/ɪˌrɪθroʊˈpɔɪ.ɪtɪn,-rə-,-pɔɪˈɛtɪn,-ˈiːtɪn/;[5][6][7] EPO), také známý jako erytropoetin, hematopoetinnebo hemopoetin, je glykoprotein cytokin vylučovaný hlavně ledvinami v reakci na buněčné hypoxie; stimuluje to červená krvinka Výroba (erytropoéza ) v kostní dřeni. Nízké hladiny EPO (kolem 10 mU / ml) se neustále vylučují dostatečné pro kompenzaci normálního obratu červených krvinek. Mezi běžné příčiny buněčné hypoxie vedoucí ke zvýšeným hladinám EPO (až 10 000 mU / ml) patří jakékoli anémie, a hypoxémie kvůli chronickému plicnímu onemocnění.

Erytropoetin se vyrábí intersticiálně fibroblasty v ledvinách v úzké spolupráci s peritubulární kapilára a proximální spletitý tubul. Vyrábí se také v perisinusoidální buňky v játra. Produkce jater převládá ve fetálním a perinatálním období; v dospělosti převládá produkce ledvin. Je homologní s trombopoetin.

Exogenní erytropoetin, rekombinantní lidský erytropoetin (rhEPO), je produkován technologie rekombinantní DNA v buněčná kultura a jsou souhrnně nazývány látky stimulující erytropoézu (ESA): jsou dva příklady epoetin alfa a epoetin beta. ESA se používají při léčbě anémie v chronické onemocnění ledvin anémie v myelodysplasie a při anémii z rakovina chemoterapie. Rizika terapie zahrnují smrt, infarkt myokardu, mrtvice, žilní tromboembolismus a recidiva nádoru. Riziko se zvyšuje, když léčba EPO zvýší hladinu hemoglobinu nad 11 g / dl na 12 g / dl: tomu je třeba se vyhnout.

rhEPO byl nezákonně použit jako lék zvyšující výkon.[8] Často jej lze detekovat v krvi, kvůli nepatrným rozdílům od endogenního proteinu; například ve vlastnostech posttranslační modifikace.

Farmakologie

EPO je vysoce glykosylovaný (40% z celkové molekulové hmotnosti), s poločasem v krvi přibližně 5 hodin. Poločas EPO se může lišit mezi endogenní a různými rekombinantními verzemi. Další glykosylace nebo jiné změny EPO pomocí rekombinantní technologie vedly ke zvýšení stability EPO v krvi (což vyžaduje méně časté injekce).

Funkce

Produkce červených krvinek

Erytropoetin je základní hormon pro produkci červených krvinek. Bez toho, definitivní erytropoéza neprobíhá. Pod hypoxický za těchto podmínek bude ledvina produkovat a vylučovat erytropoetin, aby cílenou zvýšením produkce červených krvinek CFU-E, proerytroblast a bazofilní erytroblastové podmnožiny v diferenciaci. Erytropoetin má primární účinek na progenitory a prekurzory červených krvinek (které se nacházejí v kostní dřeni u lidí) tím, že chrání jejich přežití tím, že tyto buňky chrání před apoptóza nebo buněčná smrt.

Erytropoetin je primární erytropoetický faktor, který spolupracuje s různými dalšími růstovými faktory (např. IL-3, IL-6, glukokortikoidy, a SCF ) podílející se na vývoji erytroid linie z multipotentní předci. Jednotka erytroidu tvořící dávku (BFU-E ) buňky začínají receptor erytropoetinu exprese a jsou citlivé na erytropoetin. Následná fáze, kolonie tvořící jednotka-erytroid (CFU-E ), vyjadřuje maximální hustotu receptoru erytropoetinu a je pro další diferenciaci zcela závislý na erytropoetinu. Prekurzory červených krvinek, proerytroblasty a bazofilní erytroblasty také exprimují receptor erytropoetinu, a proto jím jsou ovlivňovány.

Nehematopoetické role

Uvádí se, že erytropoetin má řadu účinků nad rámec stimulace erytropoézy, včetně vazokonstrikce -závislý hypertenze, stimulující angiogeneze a podpora přežití buněk aktivací EPO receptorů vedoucí k antiapoptotickým účinkům na ischemické tkáně. Tento návrh je však kontroverzní a řada studií neprokázala žádný účinek.[9] Rovněž to není v souladu s nízkou úrovní receptorů EPO v těchto buňkách. Klinické studie u lidí s ischemickými srdečními, nervovými a ledvinovými tkáněmi neprokázaly stejné výhody pozorované u zvířat. Některé výzkumné studie navíc prokázaly jeho neuroprotektivní účinek na diabetickou neuropatii, avšak tyto údaje nebyly potvrzeny v klinických studiích prováděných na hlubokých peroneálních, povrchových peroneálních, tibiálních a surálních nervech.[10]

Mechanismus účinku

Bylo prokázáno, že erytropoetin působí svým účinkem vazba do receptor erytropoetinu (EpoR).[11][12] EPO se váže na erytropoetinový receptor na povrchu progenitoru červených krvinek a aktivuje a JAK2 signalizační kaskáda. Tím se iniciuje STAT5, PIK3 a Ras MAPK cesty. To má za následek diferenciaci, přežití a proliferaci erytroidních buněk.[13] Rovněž jsou exprimovány SOCS1, SOCS3 a CIS, které působí jako negativní regulátory signálu cytokinů.[14]

Exprese receptoru erytropoetinu na vysoké úrovni je lokalizována v erytroidních progenitorových buňkách. I když existují zprávy, že receptory EPO se nacházejí v řadě dalších tkání, jako jsou srdce, svaly, ledviny a tkáně periferních / centrálních nervů, tyto výsledky jsou zmateny nespecifičností činidel, jako jsou protilátky proti EpoR.[15] V kontrolovaných experimentech není v těchto tkáních detekován funkční receptor EPO.[16] Samotné červené krvinky v krvi neexprimují receptor erytropoetinu, takže nemohou reagovat na EPO. Byla však popsána nepřímá závislost dlouhověkosti červených krvinek v krvi na plazmatických hladinách erytropoetinu, což je proces nazývaný neocytolýza.[17] Kromě toho existují přesvědčivé důkazy o tom, že exprese receptoru EPO je při poranění mozku zvýšena.[18]

Syntéza a regulace

Hladiny erytropoetinu v krvi jsou při absenci anémie poměrně nízké, kolem 10 mU / ml. Při hypoxickém stresu se však produkce EPO může zvýšit až 1000krát a dosáhnout 10 000 mU / ml krve. U dospělých je EPO syntetizován hlavně intersticiálními buňkami v peritubulárním kapilárním lůžku ledvinová kůra, přičemž další množství se tvoří v játrech,[19][20][21] a pericyty v mozek.[22] Předpokládá se, že regulace se spoléhá na mechanismus zpětné vazby, který měří okysličení krve a dostupnost železa.[23] Konstitutivně syntetizované transkripční faktory pro EPO, známé jako hypoxií indukovatelné faktory, jsou hydroxylovány a proteosomálně štěpeny v přítomnosti kyslíku a železa. Během normoxie GATA2 inhibuje promotorovou oblast pro EPO. GATA2 hladiny se snižují během hypoxie a umožňují podporu produkce EPO.[24]

Lékařské použití

Hlavní článek: Činidlo stimulující erytropoézu

Erytropoetiny dostupné pro použití jako terapeutické látky jsou vyráběny technologie rekombinantní DNA v buněčná kultura a zahrnují Epogen / Procrit (epoetin alfa ) a Aranesp (darbepoetin alfa ); používají se při léčbě anémie vyplývající z chronické onemocnění ledvin,[25] anémie vyvolaná chemoterapií u pacientů s rakovinou, zánětlivé onemocnění střev (Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida )[26] a myelodysplasie z léčby rakovina (chemoterapie a záření ). The příbalové informace zahrnout krabicová varování zvýšené riziko úmrtí, infarkt myokardu, mrtvice, žilní tromboembolismus a recidiva nádoru, zvláště když se používá ke zvýšení hladin hemoglobinu na více než 11 g / dl na 12 g / dl.[27]

Dějiny

V roce 1905 Paul Carnot navrhl myšlenku, že hormon reguluje produkci červených krvinek. Po provedení pokusů na králících podléhajících krveprolití Carnot a jeho postgraduální student Clotilde-Camille Deflandre [28] přičítal zvýšení počtu červených krvinek u králíků hemotropnímu faktoru zvanému hemopoetin. Eva Bonsdorff a Eeva Jalavisto nazvaly hemopoetickou látku „erytropoetin“. K.R. Reissman a Allan J. Erslev prokázali, že určitá látka cirkulující v krvi je schopna stimulovat produkci červených krvinek a zvyšovat hematokrit. Tato látka byla purifikována a potvrzena jako erytropoetin.[23][29]

V roce 1977 Goldwasser a Kung čistili EPO.[30] Čistý EPO umožňoval částečně identifikovat aminokyselinovou sekvenci a izolovat gen.[23] Syntetický EPO byl poprvé úspěšně použit k nápravě anémie v roce 1987.[31] V roce 1985 Lin et al izoloval lidský gen erytropoetinu z genomové fágové knihovny a použil jej k produkci EPO.[32] V roce 1989 US Food and Drug Administration schválil hormon Epogen pro použití v určitých anémiích.[33]

Gregg L. Semenza a Peter J. Ratcliffe studoval gen EPO a jeho regulaci závislou na kyslíku. Spolu s William Kaelin Jr., byly oceněny 2019 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za jejich objev hypoxií indukovatelný faktor (HIF), který reguluje gen EPO i další geny v reakci na hypoxii.[34]

Biosimilars

Viz také: Biosimilars

V prosinci 2007 byly přípravky Retacrit a Silapo schváleny pro použití v Evropské unii.[35][36]

Použití jako dopingový produkt

Jako lék zvyšující výkon „EPO je zakázán od počátku 90. let, ale první test nebyl k dispozici až do Letní olympijské hry 2000.[37] Předtím, než byl tento test k dispozici, byli někteří sportovci potrestáni poté, co se přiznali k použití EPO, například v Záležitost Festina, když bylo nalezeno auto s dopingovými produkty pro cyklistický tým Festina.

První dopingový test v cyklistice byl použit v 2001 La Flèche Wallonne. První jezdec, který v tomto závodě zaznamenal pozitivní výsledek, byl Bo Hamburger, ačkoli on byl později osvobozen, protože jeho B-vzorek nebyl přesvědčivý.[38]

The Cyklistický tým US Postal Service Pro pod vedením Lance Armstrong a Johan Bruyneel, provozoval propracovaný dopingový program, který trval mnoho let na konci 90. let a na počátku 2000. Erytropoetin byl běžnou látkou používanou cyklisty.

Studie z roku 2007 ukázala, že EPO má významný vliv na výkon cvičení,[39][8] ale studie z roku 2017 ukázala, že účinky EPO podávaného amatérským cyklistům nelze odlišit od placeba.[40]

V březnu 2019 americký smíšený bojový umělec a bývalý UFC Šampion bantamové váhy T.J. Dillashaw pozitivně testován na EPO v testu na léky, který podal USADA, a následně byl zbaven titulu UFC bantamové váhy a suspendován na 2 roky.[41]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000130427 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029711 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Erytropoetin". Slovník Merriam-Webster.
  6. ^ "Erytropoetin". Dictionary.com Nezkrácené. Random House.
  7. ^ „erythropoetin - definice erytropoetinu v angličtině ze slovníku Oxford“. OxfordDictionaries.com. Citováno 2016-01-20.
  8. ^ A b Momaya A, Fawal M, Estes R (duben 2015). „Látky zvyšující výkon ve sportu: přehled literatury“. Sportovní medicína. 45 (4): 517–31. doi:10.1007 / s40279-015-0308-9. PMID  25663250. S2CID  45124293.
  9. ^ Elliott S, Sinclair AM (2012). „Účinek erytropoetinu na normální a neoplastické buňky“. Biologie. 6: 163–89. doi:10.2147 / BTT.S32281. PMC  3402043. PMID  22848149.
  10. ^ Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (červenec 2012). „Reakce periferní neuropatie na erytropoetin u pacientů s diabetem typu 2 s mírným až středně závažným selháním ledvin“. Klinická neurologie a neurochirurgie. 114 (6): 663–7. doi:10.1016 / j.clineuro.2012.01.007. PMID  22296650. S2CID  19516031.
  11. ^ Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell FX, Goldsmith MA, Wilson IA, Jolliffe LK (květen 1999). „Sdílené a jedinečné determinanty receptoru erytropoetinu (EPO) jsou důležité pro vazbu EPO a EPO mimetického peptidu“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (20): 14163–9. doi:10.1074 / jbc.274.20.14163. PMID  10318834.
  12. ^ Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (listopad 1998). „Komplex antagonistický peptid-EPO receptor naznačuje, že dimerizace receptoru není pro aktivaci dostatečná“. Přírodní strukturní biologie. 5 (11): 993–1004. doi:10.1038/2965. PMID  9808045. S2CID  24052881.
  13. ^ Thomson AW, Lotze MT (2003-04-22). Cytokinová příručka, dvoudílná sada. Gulf Professional Publishing. ISBN  9780080518794.
  14. ^ Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (listopad 2007). "Patofyziologie anémie a erytrocytózy". Kritické recenze v onkologii / hematologii. 64 (2): 139–58. doi:10.1016 / j.critrevonc.2007.06.006. PMID  17656101.
  15. ^ Elliott S, Busse L, Bass MB, Lu H, Sarosi I, Sinclair AM a kol. (Březen 2006). „Protilátky proti receptoru Epo nepředpovídají expresi receptoru Epo“. Krev. 107 (5): 1892–5. doi:10.1182 / krev-2005-10-4066. PMID  16249375.
  16. ^ Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K, Liu L a kol. (Květen 2010). „Funkční receptor erytropoetinu je nedetekovatelný v endoteliálních, srdečních, neuronálních a renálních buňkách“. Krev. 115 (21): 4264–72. doi:10.1182 / krev-2009-10-248666. PMID  20124513.
  17. ^ Risso A, Ciana A, Achilli C, Antonutto G, Minetti G (2014). "Neocytolýza: žádná, jedna nebo mnoho? Přehodnocení a budoucí perspektivy". Hranice ve fyziologii. 5: 54. doi:10.3389 / fphys.2014.00054. PMC  3924315. PMID  24592241.
  18. ^ Ott C, Martens H, Hassouna I, Oliveira B, Erck C, Zafeiriou MP, et al. (Prosinec 2015). "Rozšířená exprese receptoru erytropoetinu v mozku a jeho indukce úrazem". Molekulární medicína. 21 (1): 803–815. doi:10.2119 / molmed.2015.00192. PMC  4818269. PMID  26349059.
  19. ^ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (březen 1957). "Role ledvin v erytropoéze". Příroda. 179 (4560): 633–4. Bibcode:1957Natur.179..633J. doi:10.1038 / 179633a0. PMID  13418752. S2CID  4162940.
  20. ^ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (říjen 1996). "Produkce erytropoetinu intersticiálními buňkami hypoxických opičích ledvin". British Journal of Hematology. 95 (1): 27–32. doi:10.1046 / j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID  8857934. S2CID  38309595.
  21. ^ Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H (eds.). Ganongova recenze lékařské fyziologie (24. vydání). McGraw Hill. p. 709. ISBN  978-1-25-902753-6.
  22. ^ Ji P (listopad 2016). „Pericytes: nové buňky produkující EPO v mozku“. Krev. 128 (21): 2483–2485. doi:10.1182 / krev-2016-10-743880. PMID  27884833.
  23. ^ A b C Jelkmann W (březen 2007). "Erytropoetin po století výzkumu: mladší než kdy jindy". European Journal of Hematology. 78 (3): 183–205. doi:10.1111 / j.1600-0609.2007.00818.x. PMID  17253966. S2CID  37331032.
  24. ^ Jelkmann W (březen 2011). „Regulace produkce erytropoetinu“. The Journal of Physiology. 589 (Pt 6): 1251–8. doi:10.1113 / jphysiol.2010.195057. PMC  3082088. PMID  21078592.
  25. ^ "Příběh erytropoetinu". www.hematology.org. 2018-02-16. Citováno 2019-02-18.
  26. ^ Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (únor 2013). „Účinnost erytropoetinu v kombinaci s enterální výživou pro léčbu anémie u Crohnovy choroby: prospektivní kohortní studie“. Výživa v klinické praxi. 28 (1): 120–7. doi:10.1177/0884533612462744. PMID  23064018.
  27. ^ „Změny bezpečnostního značení: Epogen / Procrit (epoetin alfa) a Aranesp (darbepoetin alfa)“. MedWatch: Bezpečnostní informace FDA a program hlášení nežádoucích účinků. United States Food and Drug Administration. 11. srpna 2011.
  28. ^ Carnot P, Deflandre C (1906). „Sur l'activite hematopoietique du sérum au cours de la regeneration du sang“. Compt. Vykreslit. Acad. Sci. 143: 384–386.
  29. ^ Höke A (2005). Erytropoetin a nervový systém. Berlín: Springer. ISBN  978-0-387-30010-8. OCLC  64571745.[stránka potřebná ]
  30. ^ Miyake T, Kung CK, Goldwasser E (srpen 1977). „Čištění lidského erytropoetinu“. The Journal of Biological Chemistry. 252 (15): 5558–64. PMID  18467.
  31. ^ Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (leden 1987). „Korekce anémie v konečném stadiu onemocnění ledvin rekombinantním lidským erytropoetinem. Výsledky kombinované klinické studie fáze I a II“. The New England Journal of Medicine. 316 (2): 73–8. doi:10.1056 / NEJM198701083160203. PMID  3537801.
  32. ^ Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z (listopad 1985). "Klonování a exprese lidského genu pro erytropoetin". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (22): 7580–4. Bibcode:1985PNAS ... 82,7580L. doi:10.1073 / pnas.82.22.7580. PMC  391376. PMID  3865178.
  33. ^ „Informace o předepisování přípravku Epogen“ (PDF).
  34. ^ „Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2019“. NobelPrize.org. 7. října 2019. Citováno 30. října 2019.
  35. ^ „Retacrit EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 2. dubna 2020.
  36. ^ „Silapo EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 2. dubna 2020.
  37. ^ „DETEKCE EPO“. Světová antidopingová agentura. Prosince 2014.
  38. ^ „Hamburger zbaven použití EPO“. BBC. 10. srpna 2001.
  39. ^ Thomsen JJ, Rentsch RL, Robach P, Calbet JA, Boushel R, Rasmussen P, Juel C, Lundby C (listopad 2007). „Dlouhodobé podávání rekombinantního lidského erytropoetinu zvyšuje submaximální výkon více než maximální aerobní kapacitu“. Evropský žurnál aplikované fyziologie. 101 (4): 481–6. doi:10.1007 / s00421-007-0522-8. PMID  17668232. S2CID  6492432.
  40. ^ Heuberger JA, Rotmans JI, Gal P, Stuurman FE, van 't Westende J, Post TE, Daniels JM, Moerland M, van Veldhoven PL, de Kam ML, Ram H, de Hon O, Posthuma JJ, Burggraaf J, Cohen AF (Srpen 2017). „Účinky erytropoetinu na výkonnost dobře vyškolených cyklistů na kole: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie“. Lancet. Hematologie. 4 (8): e374 – e386. doi:10.1016 / S2352-3026 (17) 30105-9. PMID  28669689.
  41. ^ „USADA pozastavuje Dillashawovi používání EPO na 2 roky“. ESPN.com. 9. dubna 2019. Citováno 9. dubna 2019.

Další čtení

externí odkazy

  • "Erytropoetin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P01588 (Erytropoetin) na PDBe-KB.