Trombopoetin - Thrombopoietin

THPO
Protein THPO PDB 1v7m.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTHPO, MGDF, MKCSF, ML, MPLLG, THCYT1, TPO, trombopoetin
Externí IDOMIM: 600044 MGI: 101875 HomoloGene: 398 Genové karty: THPO
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomická poloha pro THPO
Genomická poloha pro THPO
Kapela3q27.1Start184,371,935 bp[1]
Konec184,381,968 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE THPO 211155 s na fs.png

PBB GE THPO 211831 s na fs.png

PBB GE THPO 211154 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7066

21832

Ensembl

ENSG00000090534

ENSMUSG00000022847

UniProt

P40225

P40226

RefSeq (mRNA)

NM_001173505
NM_009379
NM_001289894
NM_001289896

RefSeq (protein)

NP_001166976
NP_001276823
NP_001276825
NP_033405

Místo (UCSC)Chr 3: 184,37 - 184,38 MbChr 16: 20,72 - 20,73 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Trombopoetin (THPO) také známý jako faktor růstu a vývoje megakaryocytů (MGDF) je a protein že u lidí je kódován THPO gen.

Trombopoetin je a glykoprotein hormon produkoval játra a ledviny , který reguluje výrobu krevní destičky. Stimuluje produkci a diferenciaci megakaryocyty, buňky kostní dřeně, které vytvářejí velké množství krevní destičky.[5]

Megakaryocytopoiesis je proces buněčného vývoje, který vede k produkci krevních destiček. Protein kódovaný tímto genem je humorálním růstovým faktorem nezbytným pro megakaryocyt proliferace a zrání, stejně jako pro trombopoézu. Tento protein je ligandem pro MLP / C_MPL, produkt onkogenu viru myeloproliferativní leukémie.[6]

Genetika

Trombopoetin gen se nachází na dlouhém rameni chromozom 3 (q26,3-27). U některých se vyskytují abnormality v tomto genu dědičný formy trombocytóza (vysoký počet krevních destiček) a v některých případech leukémie. První 155 aminokyseliny podílu bílkovin homologie s erytropoetin.[7]

Funkce a regulace

Trombopoetin je produkován v játrech parenchymálními buňkami a sinusový endoteliální buňky, stejně jako v ledvinách buňkami proximálního spletitého tubulu. Malé částky také vyrábí pruhovaný sval a stromální buňky kostní dřeně.[5] V játrech je jeho produkce zvýšena o interleukin 6 (IL-6).[5] Játra a ledviny jsou však primárními místy produkce trombopoetinu.

Trombopoetin reguluje diferenciaci megakaryocyty a krevní destičky, ale studie o odstranění receptoru trombopoetinu ukazují, že jeho účinky na krvetvorba jsou univerzálnější.[5]

Jeho negativní zpětná vazba se liší od většiny hormonů v endokrinologie: Efektor reguluje hormon přímo. Trombopoetin je vázán na povrch krevních destiček a megakaryocytů receptorem mpl (CD 110 ). Uvnitř krevních destiček se ničí, zatímco uvnitř megakaryocytů dává signál o jejich zrání a následně vyšší produkci krevních destiček. Vazba hormonu na tyto buňky tak snižuje další expozici megakaryocytů hormonu.[5] Proto stoupající a klesající koncentrace krevních destiček a megakaryocytů regulují hladiny trombopoetinu. Nízké krevní destičky a megakaryocyty vedou k vyššímu stupni expozice trombopoetinu nediferencovaným buňkám kostní dřeně, což vede k diferenciaci na megakaryocyty a další zrání těchto buněk. Na druhou stranu vysoké koncentrace krevních destiček a megakaryocytů vedou k větší destrukci trombopoetinu, a tedy k menší dostupnosti trombopoetinu pro kostní dřeň.

TPO, jako EPO, hraje roli ve vývoji mozku. Podporuje to apoptóza nově generovaných neuronů, účinek potlačený EPO a neurotrofiny.[8]

Terapeutické použití

Navzdory četným zkouškám nebylo zjištěno, že by trombopoetin byl terapeuticky užitečný. Teoretické využití zahrnuje získávání krevních destiček za účelem darování,[9] a obnovení počtu krevních destiček po myelosupresivu chemoterapie.[5]

Pokusy s modifikovanou rekombinantní formou, růstem megakaryocytů a diferenciačním faktorem (MGDF), byly zastaveny, když se u zdravých dobrovolníků vyvinuly autoprotilátky proti endogennímu trombopoetinu a poté se vyvinula trombocytopenie.[10] Romiplostim a Eltrombopag Místo toho se používají strukturně odlišné sloučeniny, které stimulují stejnou cestu.[11]

Je zkoumán kvadrivalentní peptidový analog, stejně jako několik malá molekula agenti,[5] a několik nepeptidových ligandů c-Mpl, které působí jako analogy trombopoetinu.[12][13]

Objev

Trombopoetin byl klonován pěti nezávislými týmy v roce 1994. Před jeho identifikací byla jeho funkce předpokládána až 30 let, protože byla spojena s buněčný povrchový receptor c-Mpla ve starších publikacích trombopoetin je popsán jako c-Mpl ligand (látka, která se váže na molekulu c-Mpl). Trombopoetin je jedním z hematopoetických cytokinů třídy I.[5]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000090534 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022847 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F G h Kaushansky K (květen 2006). „Rodokmenné hematopoetické růstové faktory“. The New England Journal of Medicine. 354 (19): 2034–45. doi:10.1056 / NEJMra052706. PMID  16687716.
  6. ^ „Entrez Gene: THPO trombopoetin (ligand onkogenu viru myeloproliferativní leukémie, růstový a vývojový faktor megakaryocytů)“.
  7. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 600044
  8. ^ Ehrenreich H, Hasselblatt M, Knerlich F, von Ahsen N, Jacob S, Sperling S a kol. (Leden 2005). „Hematopoetický růstový faktor, trombopoetin, má proapoptotickou roli v mozku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (3): 862–7. doi:10.1073 / pnas.0406008102. PMC  545528. PMID  15642952.
  9. ^ Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, DiPersio J, Peterson R, Tomita D a kol. (Září 2001). „Trombopoetinová terapie zvyšuje výtěžek krevních destiček u zdravých dárců krevních destiček“. Krev. 98 (5): 1339–45. doi:10.1182 / krev. V98.5.1339. PMID  11520780.
  10. ^ Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (prosinec 2001). "Trombocytopenie způsobená tvorbou protilátek proti trombopoetinu". Krev. 98 (12): 3241–8. doi:10.1182 / krev. V98.12.3241. PMID  11719360.
  11. ^ Imbach P, Crowther M (srpen 2011). "Agonisté receptoru pro trombopoetin pro primární imunitní trombocytopenie". The New England Journal of Medicine. 365 (8): 734–41. doi:10.1056 / NEJMct1014202. PMID  21864167.
  12. ^ Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, Yamane A, Suzuki H, Ito M a kol. (Červen 2006). „Nový nepeptidyl-lidský aktivátor c-Mpl stimuluje lidskou megakaryopoézu a trombopoézu“. Krev. 107 (11): 4300–7. doi:10.1182 / krev-2005-11-4433. PMID  16484588.
  13. ^ Jenkins JM, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D, Erickson-Miller CL (červen 2007). „Fáze 1 klinické studie eltrombopagu, perorálního nepeptidového agonisty trombopoetinového receptoru“. Krev. 109 (11): 4739–41. doi:10.1182 / krev-2006-11-057968. PMID  17327409.

Další čtení

externí odkazy