Inhibitor Janus kinázy - Janus kinase inhibitor - Wikipedia
Inhibitory Janus kinázy, také známý jako Inhibitory JAK nebo jakinibs,[1] jsou typem léků, které fungují tak, že inhibují aktivitu jednoho nebo více z nich Janus kináza rodina enzymů (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 ), čímž zasahuje do Signální dráha JAK-STAT.
Tyto inhibitory mají terapeutické použití při léčbě rakoviny a zánětlivá onemocnění[1][2] jako revmatoidní artritida.[3] Existuje zájem o jejich použití pro různé kožní podmínky.[4] Inhibitory JAK3 jsou atraktivní jako možná léčba různých autoimunitní onemocnění protože jeho funkce je omezena hlavně na lymfocyty. Probíhá vývoj selektivního inhibitoru JAK3.[5]
Mechanismus účinku
Inhibitory Janus kinázy lze rozdělit do několika překrývajících se tříd: jsou imunomodulátory, jsou to DMARDs (chorobu modifikující antirevmatika ), a jsou podtřídou inhibitory tyrosinkinázy. Fungují úpravou imunitní systém přes cytokin inhibice aktivity.
Cytokiny hrát klíčovou roli v ovládání růst buněk a imunitní odpověď. Mnoho cytokinů funguje vazbou na a aktivací typ I. a typ II cytokinové receptory. Tyto receptory se zase spoléhají na Janus kináza (JAK) rodina enzymů pro signální transdukce. Léky, které inhibují aktivitu těchto Janusových kináz, proto blokují cytokinovou signalizaci.[1]
Přesněji řečeno, Janusovy kinázy fosforylát aktivované receptory cytokinů. Tyto fosforylované receptory zase získávají STAT transkripční faktory které modulují genovou transkripci.[6]
První inhibitor JAK, který dosáhl klinických studií, byl tofacitinib. Tofacitinib je specifickým inhibitorem JAK3 (IC50 = 2 nM), čímž blokuje aktivitu IL-2, IL-4, IL-15 a IL-21. Proto Th2 diferenciace buněk je blokován, a proto je tofacitinib účinný při léčbě alergických onemocnění. Tofacitinib v menší míře také inhibuje JAK1 (IC50 = 100 nM) a JAK2 (IC50 = 20 nM), což zase blokuje IFN-y a IL-6 signalizace a následně Th1 diferenciace buněk.[1]
Jeden mechanismus (relevantní pro psoriázu) je ten, že blokování IL-23 závislého na Jak snižuje IL-17 a poškození, které způsobuje.[4]
Molekula design
![[ikona]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Tato sekce potřebuje expanzi. Můžete pomoci přidávat k tomu. (Duben 2016) |
Některé inhibitory JAK1 jsou založeny na a benzimidazol jádro.[7]
Příklady
Schválené sloučeniny
- Ruxolitinib (obchodní názvy Jakafi / Jakavi) proti JAK1 / JAK2, pro myelofibróza a polycythemia vera[8] Schváleno Americký FDA v listopadu 2011 pro myelofibrózu (středně nebo vysoce rizikovou) a polycythemia vera u pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo nesnášenlivostí hydroxymočovina.[9]
- Tofacitinib (obchodní názvy Xeljanz / Jakvinus, dříve známé jako tasocitinib a CP-690550) proti JAK3 pro psoriáza a revmatoidní artritida.[10] Americký FDA jej schválil v listopadu 2012 pro revmatoidní artritidu (středně těžkou až těžce aktivní) u pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo nesnášenlivost methotrexát.[11]
- Oclacitinib (obchodní název Apoquel) - proti JAK1[12] pro kontrolu svědění spojené s alergickými dermatitida a ovládání atopická dermatitida u psů ve věku nejméně 12 měsíců.[13][14]
- Baricitinib (obchodní název Olumiant) proti JAK1 / JAK2 pro revmatoidní artritidu.[15]
- Peficitinib (ASP015K, JNJ-54781532; obchodní název Smyraf) inhibuje hlavně JAK3 a používá se k léčbě revmatoidní artritidy.[16][17] Schváleno pro použití v Japonsku v roce 2019.[18]
- Fedratinib (SAR302503; obchodní název Inrebic) je inhibitor JAK2 k léčbě primární myelofibrózy (včetně pacientů dříve léčených ruxolitinibem) nebo sekundární myelofibrózy (post-polycythemia vera nebo poesenciální trombocytémie. Schváleno americkým úřadem FDA dne 16. srpna 2019.[19][20]
- Upadacitinib (obchodní název Rinvoq; ABT-494) proti JAK1 pro revmatoidní artritidu. Schváleno americkým FDA 16. srpna 2019.[21]
V klinických studiích
- Filgotinib (G-146034, GLPG-0634) proti JAK1 pro revmatoidní artritidu a Crohnova nemoc.[22]
- Cerdulatinib (PRT062070) duální inhibitor SYK / JAK pro hematologické malignity.[23]
- Gandotinib (LY-2784544) proti JAK2 pro myeloproliferativní neoplazmy.[24]
- Lestaurtinib (CEP-701) proti JAK2 pro Akutní myeloidní leukémie (AML).[25]
- Momelotinib (GS-0387, CYT-387) proti JAK1 a JAK2 pro myeloproliferativní poruchy[26] a relabující / refrakterní metastatické rakovina slinivky.[27]
- Pacritinib (SB1518) proti JAK2 pro relaps lymfom a pokročilí myeloidní malignity,[28] také myelofibróza,[29] myeloproliferativní neoplazmy a myelodysplastický syndrom.[30]
- Abrocitinib (PF-04965842) proti JAK1 pro atopická dermatitida a středně těžké až těžké psoriáza. Aktuálně ve fázi III.[31][32][33]
- BMS-986165 proti TYK2 pro psoriáza, psoriatická artritida, zánětlivé onemocnění střev a systémový lupus erythematodes. V současné době ve studiích fáze III pro psoriázu a fáze II pro jiné stavy.[34]
- Ruxolitinib krém (INCB018424) proti JAK1 / 2 pro vitiligo a atopická dermatitida. Fáze III jsou dokončeny nebo probíhají.[35]
Experimentální léky / indikace
- Cucurbitacin I (JSI-124).[36]
- CHZ868 - inhibitor JAK2 typu II pro použití při myeloproliferativních poruchách a chronická myelomonocytová leukémie (CMML).[37][38]
- Tofacitinib pro alopecia universalis.[39]
- Aktuální tofacitinib a ruxolitinib pro alopecie.[40]
Reference
- ^ A b C d Kontzias A, Kotlyar A, Laurence A, Changelian P, O'Shea JJ (srpen 2012). „Jakinibs: nová třída inhibitorů kináz při rakovině a autoimunitních onemocněních“. Současný názor na farmakologii. 12 (4): 464–70. doi:10.1016 / j.coph.2012.06.008. PMC 3419278. PMID 22819198.
- ^ Pesu M, Laurence A, Kishore N, Zwillich SH, Chan G, O'Shea JJ (červen 2008). „Terapeutické cílení Janusových kináz“. Imunologické recenze. 223: 132–42. doi:10.1111 / j.1600-065X.2008.00644.x. PMC 2634846. PMID 18613833.
- ^ Norman P (srpen 2014). "Selektivní inhibitory JAK ve vývoji revmatoidní artritidy". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 23 (8): 1067–77. doi:10.1517/13543784.2014.918604. PMID 24818516.
- ^ A b „Inhibitory JAK vykazují příslib u mnoha kožních problémů - stavy od alopecie po vitiligo“. 6. července 2017.
- ^ Forster M, Gehringer M, Laufer SA (září 2017). "Nedávné pokroky v inhibici JAK3: Selektivita izoformy kovalentním cílením na cystein". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 27 (18): 4229–4237. doi:10.1016 / j.bmcl.2017.07.079. PMID 28844493.
- ^ Furumoto Y, Gadina M (říjen 2013). „Příchod inhibitorů JAK: pokrok v léčbě imunitních a hematologických poruch“. BioDrugs. 27 (5): 431–8. doi:10.1007 / s40259-013-0040-7. PMC 3778139. PMID 23743669.
- ^ Kyoung Kim M, Shin H, Kwang-su P, Kim H, Park J, Kim K, Nam J, Choo H, Chong Y (2015). „Benzimidazolové deriváty jako silné selektivní inhibitory JAK1“. Journal of Medicinal Chemistry. 58 (18): 7596–7602. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b01263. PMID 26351728.
- ^ Vaddi K, Sarlis NJ, Gupta V (listopad 2012). „Ruxolitinib, perorální inhibitor JAK1 a JAK2, při myelofibróze“. Znalecký posudek na farmakoterapii. 13 (16): 2397–407. doi:10.1517/14656566.2012.732998. PMID 23051187.
- ^ „Tablety Jakafi (ruxolitinib) pro perorální podání. Úplné informace o předepisování“ (PDF). Incyte Corporation. Wilmington, DE 19803. Citováno 16. července 2016.
- ^ Zerbini CA, Lomonte AB (květen 2012). "Tofacitinib pro léčbu revmatoidní artritidy". Odborná recenze z klinické imunologie. 8 (4): 319–31. doi:10.1586 / eci.12.19. PMID 22607178.
- ^ „Tablety Xeljanz (tofacitinib) pro perorální podání a tablety Xeljanz XR (tofacitinib) pro perorální podání. Úplné informace o předepisování“. Laboratoře Pfizer. Divize společnosti Pfizer, Inc. NY, NY 10017. Citováno 16. července 2016.
- ^ Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M (srpen 2014). „Oclacitinib (APOQUEL (®)) je nový inhibitor Janus kinázy s aktivitou proti cytokinům podílejícím se na alergii“. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 37 (4): 317–24. doi:10.1111 / jvp.12101. PMC 4265276. PMID 24495176.
- ^ „FDA schvaluje Apoquel (tableta oclacitinibu) pro potlačení svědění a zánětu u alergických psů“. Zoetis. 16. května 2013. Citováno 23. února 2017.
- ^ „Apoquel (tableta oclacitinib maleátu) Úplné informace o předepisování“ (PDF). Zoetis Inc. Kalamazoo, MI 49007. Citováno 23. února 2017.
- ^ „FDA schvaluje 2 mg tablety OLUMIANT® (baricitinib) pro léčbu dospělých se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou“. Eli Lilly and Company. 1. června 2018. Citováno 21. srpna 2018.
- ^ Kivitz AJ, Gutierrez-Ureña SR, Poiley J, Genovese MC, Kristy R, Shay K, Wang X, Garg JP, Zubrzycka-Sienkiewicz A (duben 2017). „Peficitinib, inhibitor JAK, při léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát“. Artritida a revmatologie. 69 (4): 709–719. doi:10,1002 / článek 39955. PMID 27748083.
- ^ Genovese MC, Greenwald M, Codding C, Zubrzycka-Sienkiewicz A, Kivitz AJ, Wang A, Shay K, Wang X, Garg JP, Cardiel MH (květen 2017). „Peficitinib, inhibitor JAK, v kombinaci s omezenými konvenčními antirevmatiky modifikujícími syntetická onemocnění při léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy“. Artritida a revmatologie. 69 (5): 932–942. doi:10.1002 / art.40054. PMID 28118538.
- ^ Markham A, Keam SJ (červen 2019). „Peficitinib: První globální schválení“. Drogy. 79 (8): 887–891. doi:10.1007 / s40265-019-01131-r. PMID 31093950.
- ^ „FDA schvaluje léčbu pacientů se vzácnou poruchou kostní dřeně“. FDA. 16. srpna 2019. Citováno 16. srpna 2019.
- ^ „Americký FDA schvaluje přípravek INREBIC® (Fedratinib) jako první novou léčbu za téměř deset let u pacientů s myelofibrózou“. ir.celgene.com. Citováno 16. srpna 2019.
- ^ „AbbVie obdržela schválení FDA pro RINVOQ ™ (upadacitinib), orální inhibitor JAK pro léčbu středně těžké až těžké revmatoidní artritidy | AbbVie News Center“. news.abbvie.com. Citováno 16. srpna 2019.
- ^ „Klinické studie s GLPG0634“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ Liu D, Mamorska-Dyga A (červenec 2017). „Inhibitory Syk v klinickém vývoji pro hematologické malignity“. Journal of Hematology & Oncology. 10 (1): 145. doi:10.1186 / s13045-017-0512-1. PMC 5534090. PMID 28754125.
- ^ „Klinické studie s LY2784544 (gandotinib)“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ Shabbir M, Stuart R (březen 2010). "Lestaurtinib, multitargetovaný inhibitor tyrosinkinázy: od lavičky k posteli". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 19 (3): 427–36. doi:10.1517/13543781003598862. PMID 20141349.
- ^ „Momelotinib u dospělých závislých na transfuzi s primární myelofibrózou (PMF) nebo post-polycytemií vera nebo postesenciální trombocytémie myelofibrózy (post-PV / ET MF)“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ „Momelotinib v kombinaci s kapecitabinem a oxaliplatinou u dospělých s relabujícím / refrakterním metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ Hart S, Goh KC, Novotny-Diermayr V, Hu CY, Hentze H, Tan YC, Madan B, Amalini C, Loh YK, Ong LC, William AD, Lee A, Poulsen A, Jayaraman R, Ong KH, Ethirajulu K, Dymock BW, Wood JW (listopad 2011). „SB1518, nový makrocyklický inhibitor JAK2 na bázi pyrimidinu pro léčbu myeloidních a lymfoidních malignit“. Leukémie. 25 (11): 1751–9. doi:10.1038 / leu.2011.148. PMID 21691275.
- ^ „Perorální pacritinib versus nejlepší dostupná léčba k léčbě myelofibrózy s trombocytopenií“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ „Pacritinib v kombinaci s decitabinem s nízkou dávkou u myelofibrózy se středním a vysokým rizikem nebo myeloproliferativního novotvaru (MPN) / myelodysplastického syndromu (MDS)“. ClinicalTrials.gov. Citováno 16. července 2016.
- ^ „Klinické studie s PF04965842“. ClinicalTrials.gov. Citováno 21. května 2017.
- ^ „Abrocitinib (PF-04965842)“. MedChemExpress. Citováno 21. listopadu 2019.
- ^ „Studie hodnotící účinnost a bezpečnost PF-04965842 u subjektů ve věku 12 let a starších se středně těžkou a těžkou atopickou dermatitidou (JADE Mono-1)“. ClinicalTrials.gov. Citováno 21. listopadu 2019.
- ^ „BMS-986165 Fáze 2, 3“. ClinicalTrials.gov. Citováno 29. července 2020.
- ^ "Ruxolitinib krém Fáze 3". ClinicalTrials.gov. Citováno 29. července 2020.
- ^ Blaskovich MA, Sun J, Cantor A, Turkson J, Jove R, Sebti SM (březen 2003). „Objev JSI-124 (cucurbitacin I), selektivního Janus kinázového / signálního převodníku a aktivátoru inhibitoru signální dráhy transkripce 3 se silnou protinádorovou aktivitou proti lidským a myším rakovinným buňkám u myší“. Výzkum rakoviny. 63 (6): 1270–9. PMID 12649187.
- ^ Meyer SC, Keller MD, Chiu S, Koppikar P, Guryanova OA, Rapaport F a kol. (Červenec 2015). „CHZ868, inhibitor JAK2 typu II, zvrací perzistenci inhibitoru JAK typu I a prokazuje účinnost u myeloproliferativních novotvarů“. Rakovinová buňka. 28 (1): 15–28. doi:10.1016 / j.ccell.2015.06.006. PMC 4503933. PMID 26175413.
- ^ Stallard, J (23. července 2015). „Objev by mohl podpořit nové terapie myeloproliferativních novotvarů“. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Citováno 16. července 2016.
- ^ Gershon, E (19. června 2014). „U bezsrstého muže vyvolává lék proti artritidě růst vlasů - spousta toho“. Yale News. Citováno 16. července 2016.
- ^ Harel S, Higgins CA, Cerise JE, Dai Z, Chen JC, Clynes R, Christiano AM (říjen 2015). „Farmakologická inhibice signalizace JAK-STAT podporuje růst vlasů“. Vědecké zálohy. 1 (9): e1500973. Bibcode:2015SciA .... 1E0973H. doi:10.1126 / sciadv.1500973. PMC 4646834. PMID 26601320.