Oclacitinib - Oclacitinib

Oclacitinib
Oclacitinib.svg
Apoquel bottle.jpg
Klinické údaje
Obchodní názvyApokel
Ostatní jménaPF-03394197
AHFS /Drugs.comVeterinární použití
Trasy z
správa		Pusou (tablety )
Třída drogInhibitor JAK
ATCvet kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost89%
Vazba na bílkoviny66.3–69.7%
MetabolismusJátra
Odstranění poločas rozpadu3,1–5,2 hodiny[1]
VylučováníVětšinou játra
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC15H23N5Ó2S
Molární hmotnost337.44 g · mol−1
3D model (JSmol )

Oclacitinib (jméno značky Apokel) je veterinární lék používaný při kontrole atopická dermatitida a svědění z alergické dermatitida u psů ve věku nejméně 12 měsíců.[1][2] Chemicky jde o syntetický cyklohexylaminopyrrolopyrimidin inhibitor janus kinázy to je relativně selektivní pro JAK1.[3] Inhibuje to signální transdukce když je aktivován JAK a tím pomáhá downregulate výraz zánětlivé cytokiny. I když je oclacitinib účinný, jeho dlouhodobá bezpečnost není v současnosti známa.

Oclacitinib byl schválen FDA v roce 2013.[2]

Použití

Oclacitinib je označen k léčbě atopická dermatitida a svědění (svědění) způsobené alergie u psů, ačkoli to bylo také používáno ke snížení svědění a dermatitida zapříčiněno blecha zamoření.[4][5] Je považován za vysoce účinný u psů a byl prokázán jako bezpečný pro alespoň krátkodobé použití.[6][7][8] Jeho účinnost se rovná účinnosti prednisolon zpočátku se ukázalo, že oclacitinib je z dlouhodobého hlediska účinnější, pokud jde o svědění a dermatitidu.[9] Bylo zjištěno, že má rychlejší nástup a způsobuje méně gastrointestinálních potíží než cyklosporin.[7][10]

I když je krátkodobě bezpečný, dlouhodobá bezpečnost oclacitinibu není známa.[7][11] Zatímco někteří říkají, že je to nejlepší pouze pro akutní vzplanutí svědění, jiní tvrdí, že je také užitečný při chronické atopické dermatitidě.[5][11]

Při léčbě se Oclacitinib používá mimo označení astma a alergická dermatitida u koček, ale přesná účinnost nebyla stanovena.[9][5]

Kontraindikace

Oclacitinib není označen pro použití u psů mladších než jeden z důvodu hlášení jeho příčiny demodikóza.[10] Je třeba se mu také vyhnout u psů s hmotností nižší než 3 kg (6,6 lb). Většina ostatních kontraindikací se vyhýbá případům, kdy potenciální vedlejší účinek zhoršuje již existující stav: například proto, že oclacitinib může způsobit hrudky nebo nádory, nemělo by se používat u psů s rakovina nebo jeho historie;[12] protože to je potlačující imunitní systém, neměl by být používán u psů se závažnými infekcemi.[7]

Oclacitinib na základě jeho nízké hladiny vazba na plazmatické bílkoviny, má malou šanci reagovat s jinými léky. Současné používání steroidy a oclacitinib nebyl testován, a proto se nedoporučuje.[7]

Vedlejší efekty

Oclacitinib postrádá vedlejší účinky, které má většina inhibitorů JAK u lidí; místo toho jsou nežádoucí účinky časté, mírné a většinou samy odezní.[10][11][13] Nejběžnější vedlejší účinky jsou gastrointestinální problémy (zvracení, průjem, a ztráta chuti k jídlu ) a letargie. Problémy se GI lze někdy zmírnit podáváním oclacitinibu s jídlem.[7][12] Nový kožní nebo podkožní hrudky, jako např papilomy, se může objevit,[7][14] a psi čelí zvýšené náchylnosti k infekcím, jako je demodikóza.[1][12] Došlo k přechodnému poklesu neutrofily, eosinofily, a monocyty, stejně jako v séru globulin, zatímco cholesterol a lipáza úrovně se zvyšují. Pokles v bílé krvinky trvá jen asi 14 dní. Žádné zvýšení ani snížení není klinicky významné (tj. Žádné nevytlačuje odpovídající hodnoty z normálních rozsahů).[1][14][15]

Méně časté nežádoucí účinky oklacitinibu zahrnují krvavý průjem; zápal plic; infekce kůže, ucho a / nebo močové cesty; a histiocytomy (benigní nádory). Zvýšení chuti k jídlu, agresivity a žízeň byly také hlášeny.[7][12]

Oclacitinib pravděpodobně způsobí nežádoucí účinky, pokud se podává dvakrát denně, než když se podává jednou denně.[9] U některých psů přecházejících z dávkování dvakrát denně na dávkování jednou denně došlo k dočasnému zvýšení svědění.[7]

Farmakodynamika

Mechanismus účinku

Oclacitinib není kortikosteroidy nebo antihistaminikum, ale spíše moduluje produkci signálních molekul zvaných cytokiny v některých buňkách.[10] Normálně se cytokin váže na a Receptor JAK (Janus kinase), pohánějící dva jednotlivé řetězce, aby se spojily a samyfosforylát. To přináší dovnitř STAT proteiny, které se aktivují a poté se zvyšují do jádra transkripce genů kódujících cytokiny, čímž se zvyšuje produkce cytokinů.[16]

Oclacitinib inhibuje signální členy rodiny JAK (JAK1, JAK2, JAK3, a tyrosinkináza 2 ), nejúčinněji JAK1, i když významně neinhibuje kinázy jiné než JAK.[3][16]

ReceptorZnamenat IC50 (nM)
JAK110
JAK218
JAK399
TYK284

To způsobuje inhibici prozánětlivých a pruritogenních (svědění způsobujících) cytokinů, které závisí na JAK1 a JAK3, které zahrnují IL-2, IL-4, IL-6, IL-13, a IL-31[1][9][10] (TSLP Bylo také zjištěno, že je inhibován další pruritogenní cytokin, který používá JAKs).[17][18] IL-31 je klíčový cytokin na pruritogenních receptorech v neuronech v blízkosti kůže a také indukuje mononukleární buňky periferní krve a keratinocyty uvolňovat prozánětlivé cytokiny.[13] Potlačení IL-4 a IL-13 způsobuje pokles o Th2-buněčná diferenciace, který hraje roli při atopické dermatitidě.[16] Relativně malý účinek oclacitinibu na JAK2 mu brání v potlačení krvetvorba nebo vrozená imunitní odpověď.[4][10]

Oclacitinib inhibuje JAK, nikoli samotné pruritogenní cytokiny; studie na myších ukázaly, že náhlé přerušení léčby způsobilo zvýšení svědění způsobeného rebound efektem, kdy bylo produkováno více cytokinů k překonání nedostatečné odpovědi JAK.[18]

Farmakokinetika

Oclacitinib se při perorálním podání dobře vstřebává; dosažení maximální plazmatické koncentrace trvá méně než hodinu a má a biologická dostupnost 89%.[1] U většiny psů svědění začne ustupovat do čtyř hodin a do 24 hodin zcela zmizí. Oclacitinib je vylučován většinou metabolizací v játra, ačkoli tam jsou některé ledvin a žlučové vůle stejně.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E F G „Apoquel (tableta oclacitinib maleátu) Úplné informace o předepisování“ (PDF). Zoetis Inc. Kalamazoo, MI 49007. Citováno 23. února 2017.
  2. ^ A b „FDA schvaluje Apoquel (tableta oclacitinibu) pro potlačení svědění a zánětu u alergických psů“. Zoetis. 16. května 2013. Citováno 23. února 2017.
  3. ^ A b Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M (srpen 2014). „Oclacitinib (APOQUEL (®)) je nový inhibitor Janus kinázy s aktivitou proti cytokinům podílejícím se na alergii“. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 37 (4): 317–24. doi:10.1111 / jvp.12101. PMC  4265276. PMID  24495176.
  4. ^ A b Cowan A, Yosipovitch G (2015). Farmakologie svědění. Springer. str. 363–364. ISBN  978-3-662-44605-8.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  5. ^ A b C Hnilica KA, Patterson AP (2016). Dermatologie malých zvířat - elektronická kniha: Barevný atlas a terapeutický průvodce. Elsevier Health Sciences. str. 190. ISBN  978-0-323-39067-5.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  6. ^ Cote E (2014). Klinický veterinární poradce - elektronická kniha: Psi a kočky. Elsevier Health Sciences. str. 1765. ISBN  978-0-323-24074-1.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  7. ^ A b C d E F G h i Falk E, Ferrer L (prosinec 2015). "Oclacitinib" (PDF). Stručný přehled lékaře.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  8. ^ Moriello K. "Psí atopická dermatitida". Veterinární příručka Merck. Citováno 27. února 2018.
  9. ^ A b C d Papich MG (2015). Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Animal. Elsevier Health Sciences. str. 574. ISBN  978-0-323-24485-5.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  10. ^ A b C d E F Riviere JE, Papich MG (2017). Veterinární farmakologie a terapeutika. John Wiley & Sons. 2955–2966. ISBN  978-1-118-85588-1.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  11. ^ A b C Saridomichelakis MN, Olivry T (leden 2016). „Aktualizace léčby psí atopické dermatitidy“. Veterinární věstník. 207: 29–37. doi:10.1016 / j.tvjl.2015.09.016. PMID  26586215.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  12. ^ A b C d Barnette C (2017). "Oclacitinib". VCA. LifeLearn. Citováno 27. února 2018.
  13. ^ A b Layne EA, Moriello KA (1. dubna 2015). „Co je nového se starým problémem: Drugové možnosti léčby svědění psí alergie“. dvm360. Citováno 27. února 2018.
  14. ^ A b „Apoquel, INN-oclacitinib maleát“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 27. února 2018. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  15. ^ Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Walsh KF, Follis SI, King VI, et al. (Prosinec 2013). „Zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti inhibitoru Janus kinázy oclacitinib (Apoquel®) u psů vlastněných klienty s atopickou dermatitidou“. Veterinární dermatologie. 24 (6): 587–97, e141-2. doi:10.1111 / vde.12088. PMC  4286885. PMID  24581322.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  16. ^ A b C Damsky W, King BA (duben 2017). „Inhibitory JAK v dermatologii: příslib nové třídy léků“ (PDF). Journal of the American Academy of Dermatology. 76 (4): 736–744. doi:10.1016 / j.jaad.2016.12.005. PMC  6035868. PMID  28139263.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  17. ^ Olivry T, Mayhew D, Paps JS, Linder KE, Peredo C, Rajpal D a kol. (Říjen 2016). „Včasná aktivace zánětlivých a pruritogenních cest Th2 / Th22 u kožních lézí akutní psí atopické dermatitidy“. The Journal of Investigative Dermatology. 136 (10): 1961–1969. doi:10.1016 / j.jid.2016.05.05.117. PMID  27342734.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  18. ^ A b Fukuyama T, Ganchingco JR, Bäumer W (leden 2017). "Demonstrace rebound fenoménu po náhlém vysazení inhibitoru JAK1 oclacitinibu". European Journal of Pharmacology. 794: 20–26. doi:10.1016 / j.ejphar.2016.11.020. PMID  27847179. S2CID  41919568.CS1 maint: ref = harv (odkaz)

externí odkazy