Tyrosinkináza 2 - Tyrosine kinase 2

TYK2
Protein TYK2 PDB 3LXN.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTYK2IMD35, JTK1, tyrosinkináza 2, nereceptorová tyrosin-protein kináza
Externí IDOMIM: 176941 MGI: 1929470 HomoloGene: 20712 Genové karty: TYK2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for TYK2
Genomic location for TYK2
Kapela19p13.2Start10,350,529 bp[1]
Konec10,380,572 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TYK2 205546 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7297

54721

Ensembl

ENSG00000105397

ENSMUSG00000032175

UniProt

P29597

Q9R117

RefSeq (mRNA)

NM_003331

NM_001205312
NM_018793

RefSeq (protein)

NP_003322

NP_001192241
NP_061263

Místo (UCSC)Chr 19: 10,35 - 10,38 MbChr 9: 21,1 - 21,13 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Nereceptorová tyrosin-protein kináza TYK2 je enzym že u lidí je kódován TYK2 gen.[5][6]

Tyk2 byl prvním členem JAK rodina, která byla popsána (ostatní členové jsou JAK1, JAK2, a JAK3 ).[7] Bylo to zapleteno do IFN-α, IL-6, IL-10 a IL-12 signalizace.

Funkce

Tento gen kóduje člena tyrosinkináza a konkrétněji: Janusovy kinázy (JAK) proteinové rodiny. Tento protein se asociuje s cytoplazmatickou doménou typu I a typu II cytokinové receptory a promulgovat signály cytokinů fosforylačními receptorovými podjednotkami. Je také součástí typu I i typu III interferon signální dráhy. Jako takový může hrát roli v antivirové imunitě.[6]

Cytokiny hrají klíčovou roli v imunitě a zánětu tím, že regulují přežití, proliferaci, diferenciaci a funkci imunitních buněk a buněk z jiných orgánových systémů.[8] Cílení na cytokiny a jejich receptory je tedy účinným prostředkem k léčbě těchto poruch. Cytokinové receptory typu I a II se spojují s kinázami rodiny Janus (JAK), aby ovlivnily intracelulární signalizaci. Cytokiny včetně interleukinů, interferonů a hemopoetinů aktivují Janus kinázy, které se sdružují s jejich příbuznými receptory.[9]

Savčí rodina JAK má čtyři členy: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázu 2 (TYK2).[7] Spojení mezi Jaksem a signalizací cytokinů bylo poprvé odhaleno při screeningu genů, které se na něm podílejí interferon typu I Signalizace (IFN-1) identifikovala Tyk2 jako základní prvek, který je aktivován polem cytokinové receptory.[10] Tyk2 má u lidí širší a hluboké funkce, než se dříve oceňovalo na základě analýzy myších modelů, což naznačuje, že Tyk2 funguje primárně v signalizaci IL-12 a typu I-IFN. Nedostatek Tyk2 má dramatičtější účinky v lidských buňkách než v myších buňkách. Kromě toho však IFN-α a -β a IL-12 signalizace, má Tyk2 hlavní účinky na transdukci IL-23, IL-10, a IL-6 signály. Vzhledem k tomu, IL-6 signály přes receptor gp-130 -řetězec, který je společný pro velkou rodinu cytokinů, včetně IL-6, IL-11, IL-27, IL-31, onkostatin M. (OSM), ciliární neurotrofický faktor, kardiotrofin 1, cytokin podobný kardiotrofinu, a LIF, Tyk2 může také ovlivnit signalizaci prostřednictvím těchto cytokinů. Nedávno bylo zjištěno, že IL-12 a IL-23 sdílejí ligandové a receptorové podjednotky, které aktivují Tyk2. IL-10 je kritický protizánětlivý cytokin a IL-10−/− myši trpí fatálním systémovým autoimunitním onemocněním.

Tyk2 je aktivován IL-10 a jeho nedostatek ovlivňuje schopnost generovat a reagovat na IL-10.[11] Za fyziologických podmínek jsou imunitní buňky obecně regulovány působením mnoha cytokinů a je zřejmé, že na regulaci dráhy JAK – STAT se podílí křížový rozhovor mezi různými signálními cestami cytokinů.[12]

Role v zánětu

To je nyní široce přijímané ateroskleróza je výsledkem buněčných a molekulárních událostí charakteristických pro zánět.[13] Cévní zánět může být způsoben upregulací Ang-II, který je produkován lokálně zanícenými cévami a indukuje syntézu a sekreci IL-6, Cytokin odpovědný za indukci angiotensinogen syntéza v játrech prostřednictvím JAK /STAT3 dráha, která se aktivuje prostřednictvím vysokoafinitních membránových proteinových receptorů na cílových buňkách, tzv IL-6R -náborový nábor gp-130 který je spojen s tyrosinkinázami (Jaks 1/2 a Tyk2 kináza).[14] Cytokiny IL-4 a IL-13 dostane zvýšené v plicích chronicky trpících astmatiků. Předpokládá se, že k signalizaci prostřednictvím komplexů IL-4 / IL-13 dochází prostřednictvím IL-4Ra -řetěz, který je zodpovědný za aktivaci JAK-1 a Tyk2 kináz.[15] Úloha Tyk2 při revmatoidní artritidě je přímo pozorována u myší s deficitem Tyk2, které byly rezistentní na experimentální artritidu.[16] Tyk2−/− myši vykazovaly nedostatečnou odezvu na malé množství IFN-α, ale normálně reagují na vysokou koncentraci IFN-α / β.[12][17] Kromě toho tyto myši normálně reagují na IL-6 a IL-10, což naznačuje, že Tyk2 je postradatelný pro zprostředkování signalizace IL-6 a IL-10 a nehraje hlavní roli v signalizaci IFN-a. Ačkoli Tyk2−/− myši jsou fenotypicky normální, vykazují abnormální reakce na zánětlivé výzvy v různých buňkách izolovaných z Tyk2−/− myši.[18] Nejpozoruhodnějším fenotypem pozorovaným u makrofágů s deficitem Tyk2 byl nedostatek produkce oxidu dusnatého při stimulaci LPS. Další objasnění molekulárních mechanismů signalizace LPS ukázalo, že nedostatek Tyk2 a IFN-β vede k rezistenci na LPS indukovanou endotoxin šok, zatímco STAT1 -deficitní myši jsou náchylné.[19] Vývoj inhibitoru Tyk2 se zdá být racionálním přístupem při objevování léků.[20]

Klinický význam

Mutace v tomto genu byla spojena s syndrom hyperimmunoglobulinu E. (HIES) - primární imunodeficience charakterizovaná zvýšeným obsahem séra imunoglobulin E.[21][22][23]

Interakce

Bylo prokázáno, že tyrosinkináza 2 komunikovat s FYN,[24] PTPN6,[25] IFNAR1,[26][27] Ku80[28] a GNB2L1.[29]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105397 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032175 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Krolewski JJ, Lee R, Eddy R, Show TB, Dalla-Favera R (duben 1990). "Identifikace a chromozomální mapování nových genů lidské tyrosinkinázy". Onkogen. 5 (3): 277–82. PMID  2156206.
  6. ^ A b „Entrez Gene: TYK2 tyrosinkináza 2“.
  7. ^ A b Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD (1998). "Jak buňky reagují na interferony". Annu. Biochem. 67 (1): 227–64. doi:10.1146 / annurev.biochem.67.1.227. PMID  9759489.
  8. ^ Nicola, Nicos (1994). Průvodce cytokiny a jejich receptory. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN  0-19-859947-1.
  9. ^ Kubo M, Hanada T, Yoshimura A (prosinec 2003). "Supresory cytokinové signalizace a imunity". Nat. Immunol. 4 (12): 1169–76. doi:10.1038 / ni1012. PMID  14639467. S2CID  20626224.
  10. ^ Velazquez L, Fellous M, Stark GR, Pellegrini S (červenec 1992). "Proteinová tyrosinkináza v signální dráze interferonu alfa / beta". Buňka. 70 (2): 313–22. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90105-L. PMID  1386289. S2CID  140206909.
  11. ^ Shaw MH, Freeman GJ, Scott MF a kol. (Červen 2006). „Tyk2 negativně reguluje adaptivní imunitu Th1 zprostředkováním signalizace IL-10 a podporou reaktivace IL-10 závislé na IFN-γ“. J. Immunol. 176 (12): 7263–71. doi:10,4049 / jimmunol.176.12.7263. PMID  16751369.
  12. ^ A b Shimoda K, Kato K, Aoki K a kol. (Říjen 2000). „Tyk2 hraje omezenou roli při signalizaci IFN alfa, i když je to nutné pro funkci T-buněk zprostředkovaných IL-12“. Imunita. 13 (4): 561–71. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 00055-8. PMID  11070174.
  13. ^ Ross R; Ross, Russell (leden 1999). „Ateroskleróza - zánětlivé onemocnění“. N. Engl. J. Med. 340 (2): 115–26. doi:10.1056 / NEJM199901143400207. PMID  9887164.
  14. ^ Brasier AR, Recinos A, Eledrisi MS (srpen 2002). "Cévní zánět a systém renin-angiotensin". Arterioskler. Tromb. Vasc. Biol. 22 (8): 1257–66. doi:10.1161 / 01.ATV.0000021412.56621.A2. PMID  12171785.
  15. ^ Wills-Karp M (červenec 2000). „Myší modely astmatu při porozumění imunitní dysregulaci u lidského astmatu“. Imunofarmakologie. 48 (3): 263–8. doi:10.1016 / S0162-3109 (00) 00223-X. PMID  10960667.
  16. ^ Shaw MH, Boyartchuk V, Wong S, Karaghiosoff M, Ragimbeau J, Pellegrini S, Muller M, Dietrich WF, Yap GS (září 2003). "Přirozená mutace v doméně pseudokinázy Tyk2 je základem změněné citlivosti myší B10.Q / J na infekci a autoimunitu". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (20): 11594–9. Bibcode:2003PNAS..10011594S. doi:10.1073 / pnas.1930781100. PMC  208803. PMID  14500783.
  17. ^ Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, Kovarik P, Schindler H, Pircher H, McCoy B, Bogdan C, Decker T, Brem G, Pfeffer K, Müller M (říjen 2000). "Částečné zhoršení cytokinových odpovědí u myší s deficitem Tyk2". Imunita. 13 (4): 549–60. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 00054-6. PMID  11070173.
  18. ^ Potla R, Koeck T, Wegrzyn J, Cherukuri S, Shimoda K, Baker DP, Wolfman J, Planchon SM, Esposito C, Hoit B, Dulak J, Wolfman A, Stuehr D, Larner AC (listopad 2006). „Exprese tykinkinázy tyk2 je nutná pro udržení mitochondriální respirace v primárních pro-B lymfocytech.“. Mol. Buňka. Biol. 26 (22): 8562–71. doi:10.1128 / MCB.00497-06. PMC  1636766. PMID  16982690.
  19. ^ Karaghiosoff M, Steinborn R, Kovarik P, Kriegshäuser G, Baccarini M, Donabauer B, Reichart U, Kolbe T, Bogdan C, Leanderson T, Levy D, Decker T, Müller M (květen 2003). „Ústřední role interferonů typu I a Tyk2 v endotoxinovém šoku vyvolaném lipopolysacharidem“. Nat. Immunol. 4 (5): 471–7. doi:10.1038 / ni910. PMID  12679810. S2CID  19745533.
  20. ^ Thompson JE (červen 2005). "Inhibitory JAK proteinových kináz". Perspektiva drogových zpráv. 18 (5): 305–10. doi:10.1358 / dnp.2005.18.5.904198. PMID  16193102.
  21. ^ Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F , Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H (listopad 2006). „Nedostatek lidské tyrosinkinázy 2 odhaluje jeho nezbytné role v mnoha cytokinových signálech zapojených do vrozené a získané imunity“. Imunita. 25 (5): 745–55. doi:10.1016 / j.immuni.2006.09.009. PMID  17088085.
  22. ^ Watford WT, O'Shea JJ (listopad 2006). "Nedostatek lidské tyk2 kinázy: další syndrom primární imunodeficience". Imunita. 25 (5): 695–7. doi:10.1016 / j.immuni.2006.10.007. PMID  17098200.
  23. ^ Minegishi Y, Karasuyama H (prosinec 2007). "Hyperimmunoglobulin E syndrom a nedostatek tyrosinkinázy 2". Curr Opin Allergy Clin Immunol. 7 (6): 506–9. doi:10.1097 / ACI.0b013e3282f1baea. PMID  17989526. S2CID  24042412.
  24. ^ Uddin, S; Sher DA; Alsayed Y; Pons S; Colamonici OR; Ryba E N; Bílá MF; Platanias L C (červen 1997). "Interakce p59fyn s interferonem aktivovanými Jak kinázami". Biochem. Biophys. Res. Commun. Spojené státy. 235 (1): 83–8. doi:10.1006 / bbrc.1997.6741. ISSN  0006-291X. PMID  9196040.
  25. ^ Ještě, A; Uddin S; Krolewski J J; Jiao H; Yi T; Platanias L C (srpen 1995). „Sdružení interferon-dependentní tyrosinkinázy Tyk-2 s fosfatázou hematopoetických buněk“. J. Biol. Chem. Spojené státy. 270 (31): 18179–82. doi:10.1074 / jbc.270.31.18179. ISSN  0021-9258. PMID  7629131.
  26. ^ Richter, MF; Duménil G; Uzé G; Fellous M; Pellegrini S (září 1998). „Specifický příspěvek oblastí Jk Tyk2 k vazbě a expresi složky interferonu alfa / beta receptoru IFNAR1“. J. Biol. Chem. Spojené státy. 273 (38): 24723–9. doi:10.1074 / jbc.273.38.24723. ISSN  0021-9258. PMID  9733772.
  27. ^ Kumar, KG Suresh; Varghese Bentley; Banerjee Anamika; Baker Darren P; Constantinescu Stefan N; Pellegrini Sandra; Fuchs Serge Y (červenec 2008). „Bazální ubikvitinu nezávislé internalizace interferonového alfa receptoru je zabráněno maskováním lineárního endocytického motivu zprostředkovaného Tyk2“. J. Biol. Chem. Spojené státy. 283 (27): 18566–72. doi:10,1074 / jbc.M800991200. ISSN  0021-9258. PMC  2441555. PMID  18474601.
  28. ^ Adam, L; Bandyopadhyay D; Kumar R (leden 2000). „Signalizace interferonu-alfa podporuje redistribuci p95Vav mezi jádry a cytoplazmy a tvorbu multisubunitního komplexu zahrnujícího Vav, Ku80 a Tyk2“. Biochem. Biophys. Res. Commun. Spojené státy. 267 (3): 692–6. doi:10.1006 / bbrc.1999.1978. ISSN  0006-291X. PMID  10673353.
  29. ^ Usacheva, Anna; Tian Xinyong; Sandoval Raudel; Salvi Debra; Levy David; Colamonici Oscar R (září 2003). „Protein RACK-1 obsahující motiv WD funguje jako skeletový protein v signalizačním komplexu receptoru IFN typu I“. J. Immunol. Spojené státy. 171 (6): 2989–94. doi:10,4049 / jimmunol.171.6.2989. ISSN  0022-1767. PMID  12960323.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.