Ruxolitinib - Ruxolitinib

Ruxolitinib
Ruxolitinib.svg
Klinické údaje
VýslovnostJakafi /ˈdʒ…kəFaɪ/ JAK-ə-fye
Obchodní názvyJakafi, Jakavi
Ostatní jménaINCB018424, INC424
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa612006
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: C
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost95%[3]
Vazba na bílkoviny97%[3]
MetabolismusJátra (hlavně CYP3A4 - zprostředkovaný)[3]
Odstranění poločas rozpadu2,8–3 hodiny[3]
VylučováníMoč (74%), výkaly (22%)[3]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC17H18N6
Molární hmotnost306.373 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Ruxolitinib, prodávané pod obchodními názvy Jakafi a Jakavi, je léky pro léčbu středně nebo vysoce rizikových myelofibróza,[1] typ myeloproliferativní poruchy, která postihuje kostní dřeň,[4][5] polycythemia vera (PCV), pokud došlo k nedostatečné reakci na nebo nesnášenlivost hydroxymočovina,[1][6] a akutní nemoc štěpu proti hostiteli odolávající steroidům.[1] Byl vyvinut a uveden na trh společností Incyte Corp v USA pod značkou Jakafi a Novartis kdekoli na světě pod značkou Jakavi.

Lékařské použití

Ve Spojených státech a Evropské unii je ruxolitinib uvedeno k léčbě splenomegalie nebo příznaků souvisejících s onemocněním u dospělých s primární myelofibrózou (také známou jako chronická idiopatická myelofibróza), post-polycythemia-vera myelofibróza nebo post-esenciální trombocythemia-myelofibróza.[2] Je také indikován k léčbě dospělých s polycythemií vera, kteří jsou rezistentní nebo netolerují hydroxymočovinu.[2]

Ve Spojených státech je ruxolitinib také indikován k léčbě akutní nemoci štěpu proti hostiteli rezistentní na steroidy u lidí ve věku dvanácti let a starších.[1]

Mechanismus účinku

Ruxolitinib je a inhibitor janus kinázy (JAK inhibitor) se selektivitou pro podtypy JAK1 a JAK2.[7][8] Ruxolitinib inhibuje dysregulovanou signalizaci JAK spojenou s myelofibróza. Nábor JAK1 a JAK2 signální měniče a aktivátory transkripce (STAT) do cytokinové receptory vedoucí k modulaci genová exprese.

Vedlejší efekty

U myelofibrózy jsou nejčastějšími nežádoucími účinky trombocytopenie (nízký počet krevních destiček), anémie (nízký počet červených krvinek), neutropenie (nízká hladina neutrofilů), infekce močových cest (infekce struktur, které přenášejí moč), krvácení, podlitiny , přírůstek hmotnosti, hypercholesterolemie (vysoká hladina cholesterolu v krvi), závratě, bolesti hlavy a zvýšené hladiny jaterních enzymů.[2]

Mezi nejčastější nežádoucí účinky u polycythemie vera patří trombocytopenie (nízký počet krevních destiček), anémie (nízký počet červených krvinek), krvácení, podlitiny, hypercholesterolémie (vysoká hladina cholesterolu v krvi), hypertriglyceridémie (vysoká hladina tuku v krvi), závratě, zvýšené hladiny jaterních enzymů a vysoký krevní tlak.[2]

U akutního onemocnění štěp proti hostiteli patří mezi nejčastější hematologické nežádoucí účinky anémie, trombocytopenie a neutropenie.[1] Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky patří infekce a otoky.[1]

Imunologické vedlejší účinky byly zahrnuty herpes zoster (pásový opar) a kazuistiky oportunních infekcí.[9] Mezi metabolické vedlejší účinky patří přibývání na váze. Zahrnuty byly laboratorní abnormality alanin transamináza (ALT) abnormality, aspartát transamináza (AST) abnormality a mírně zvýšené hladiny cholesterolu.[1]

Dějiny

Studie kontrolované myelofibrózy fáze III s perorálními inhibitory JAK Inhibitor-I (COMFORT-I) a COMFORT-II ukázala významné výhody snížením velikosti sleziny a zmírněním oslabujících příznaků.[10][11][12][13]

Společnost a kultura

Právní status

V listopadu 2011 byl ruxolitinib schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu střední nebo vysoce rizikové myelofibrózy na základě výsledků studií COMFORT-I a COMFORT-II.[14]

V roce 2014 byl schválen v polycythemia vera (PCV), pokud došlo k nedostatečné reakci na nebo nesnášenlivost hydroxymočovina, na základě studie RESPONSE.[15][6]

Výzkum

Rovněž je vyšetřován plaková psoriáza,[7] alopecia areata,[16] relaps difúzní velký B-buněčný lymfom, a periferní T-buněčný lymfom.[17]

V únoru 2016 byla studie fáze III pro rakovinu pankreatu ukončena z důvodu nedostatečné účinnosti.[18]

Osmitýdenní léčba ruxolitinibem otupila stárnoucí buněčně zprostředkovanou inhibici adipogeneze a zvýšil citlivost na inzulín u 22měsíčních myší.[19]

Od září 2019 probíhala klinická studie s cílem vyhodnotit „remise bez léčby po kombinované terapii s inhibitory tyrosinkinázy Ruxolitinib Plus“.[20][úplná citace nutná ][potřebuje aktualizaci ]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h „Tableta jakafiruxolitinibu“. DailyMed. 26. února 2020. Citováno 16. listopadu 2020.
  2. ^ A b C d E „Jakavi EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 16. listopadu 2020. Text byl zkopírován z tohoto zdroje, kterým je © Evropská agentura pro léčivé přípravky. Reprodukce je povolena za předpokladu, že je uveden zdroj.
  3. ^ A b C d E „Dávkování Jakafi (ruxolitinib), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 16. února 2014.
  4. ^ Mesa RA, Yasothan U, Kirkpatrick P (únor 2012). „Ruxolitinib“. Recenze přírody. Objev drog. 11 (2): 103–4. doi:10.1038 / nrd3652. PMID  22293561.
  5. ^ Harrison C, Mesa R, Ross D, Mead A, Keohane C, Gotlib J, Verstovsek S (říjen 2013). "Praktická péče o pacienty s myelofibrózou užívající ruxolitinib". Odborný přehled hematologie. 6 (5): 511–23. doi:10.1586/17474086.2013.827413. PMID  24083419. S2CID  5470231.
  6. ^ A b Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, Masszi T, Durrant S, Passamonti F a kol. (Leden 2015). „Ruxolitinib versus standardní terapie pro léčbu polycythemia vera“. The New England Journal of Medicine. 372 (5): 426–35. doi:10.1056 / NEJMoa1409002. PMC  4358820. PMID  25629741.
  7. ^ A b Mesa RA (červen 2010). „Ruxolitinib, selektivní inhibitor JAK1 a JAK2 k léčbě myeloproliferativních novotvarů a psoriázy“. Léky. 13 (6): 394–403. PMID  20506062.
  8. ^ Pardanani A, Tefferi A (březen 2011). "Cílení na myeloproliferativní neoplazmy pomocí inhibitorů JAK". Aktuální názor na hematologii. 18 (2): 105–10. doi:10,1097 / MOH.0b013e3283439964. PMID  21245760. S2CID  2059415.
  9. ^ Wysham NG, Sullivan DR, Allada G (květen 2013). „Oportunní infekce spojená s ruxolitinibem, novým inhibitorem janus kinázy 1,2“. Hruď. 143 (5): 1478–1479. doi:10,1378 / hrudník. 12-1604. PMC  5991580. PMID  23648912.
  10. ^ Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V a kol. (Březen 2012). „Inhibice JAK s ruxolitinibem versus nejlepší dostupná léčba myelofibrózy“. The New England Journal of Medicine. 366 (9): 787–98. doi:10.1056 / NEJMoa1110556. hdl:2158/605459. PMID  22375970.
  11. ^ Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF a kol. (Březen 2012). „Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ruxolitinibu pro myelofibrózu“. The New England Journal of Medicine. 366 (9): 799–807. doi:10.1056 / NEJMoa1110557. PMC  4822164. PMID  22375971.
  12. ^ Tefferi A (březen 2012). "Výzvy, kterým čelí terapie inhibitory JAK pro myeloproliferativní neoplazmy". The New England Journal of Medicine. 366 (9): 844–6. doi:10.1056 / NEJMe1115119. PMID  22375977.
  13. ^ Výroční zasedání ASCO 2011: Inhibitor JAK Ruxolitinib prokazuje významný klinický přínos myelofibrózy Archivováno 21. listopadu 2011, v Wayback Machine
  14. ^ „FDA schvaluje Incyte's Jakafi (ruxolitinib) pro pacienty s myelofibrózou“ (Tisková zpráva). Incyte. Citováno 2012-01-02.
  15. ^ Kaminskas E (4. prosince 2014). „Doplňkový dopis o schválení FDA pro tablety Jakafi (ruxolitinib)“ (PDF). US Food and Drug Administration.
  16. ^ Falto-Aizpurua L, Choudhary S, Tosti A (prosinec 2014). „Vznikající léčba v alopecii“. Znalecký posudek na vznikající drogy. 19 (4): 545–56. doi:10.1517/14728214.2014.974550. PMID  25330928. S2CID  21604470.
  17. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01431209 pro „Ruxolitinib fosfát (orální inhibitor JAK INCB18424) při léčbě pacientů s relabujícím nebo refrakterním difúzním velkým B-buněčným nebo periferním T-buněčným nehodgkinským lymfomem“ na ClinicalTrials.gov
  18. ^ House DW (únor 2016). „Incytové sáčky v pozdním stadiu vývoje Jakafiho pro solidní nádory; akcie klesly o 10% před trhem“. Hledám Alfu.
  19. ^ Xu M, Palmer AK, Ding H, Weivoda MM, Pirtskhalava T, White TA a kol. (Prosinec 2015). „Cílení na senescentní buňky zvyšuje adipogenezi a metabolické funkce ve stáří“. eLife. 4: e12997. doi:10,7554 / eLife.12997. PMC  4758946. PMID  26687007.
  20. ^ Číslo klinického hodnocení NCT03610971 pro "Remise bez léčby po kombinované léčbě s inhibitory tyrosinkinázy Ruxolitinib Plus" na ClinicalTrials.gov

externí odkazy

  • "Ruxolitinib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • "Ruxolitinib fosfát". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.