Receptor interferonu-gama - Interferon-gamma receptor - Wikipedia
interferon gama receptor 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | IFNGR1 | ||||||
Alt. symboly | IFNGR | ||||||
Gen NCBI | 3459 | ||||||
HGNC | 5439 | ||||||
OMIM | 107470 | ||||||
RefSeq | NM_000416 | ||||||
UniProt | P15260 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 6 q23-q24 | ||||||
|
interferon gama receptor 2 (interferon gama převodník 1) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | IFNGR2 | ||||||
Alt. symboly | IFNGT1 | ||||||
Gen NCBI | 3460 | ||||||
HGNC | 5440 | ||||||
OMIM | 147569 | ||||||
RefSeq | NM_005534 | ||||||
UniProt | P38484 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 21 q22.1 | ||||||
|
The interferon-gama receptor (IFNGR) proteinový komplex je heterodimer dvou řetězců: IFNGR1 a IFNGR2. To se váže interferon-y, jediný člen společnosti interferon typu II.
Struktura a funkce
Komplex lidského interferonu-gama receptoru tvoří heterodimer dvou řetězců: IFNGR1 a IFNGR2.[2][3] V nestimulovaných buňkách nejsou tyto podjednotky vzájemně předem asociovány, ale spíše se spojují prostřednictvím svých intracelulárních domén s neaktivními formami specifických Janusovy rodinné kinázy (Jak1 a Jak2). Jak1 a Jak2 se konstitutivně spojují s IFNGR1 a IFNGR2. Vazba IFN-y na IFNGR1 indukuje rychlou dimerizaci řetězců IFNGR1, čímž vytváří místo, které je rozpoznáváno extracelulární doménou IFNGR2. Sestava kompletního receptorového komplexu vyvolaná ligandem obsahuje dvě podjednotky IFNGR1 a dvě IFNGR2, které přinášejí blízké sousedství intracelulárních domén těchto proteinů spolu s neaktivními kinázami Jak1 a Jak2, s nimiž se spojují. V tomto komplexu Jak1 a Jak2 navzájem transaktivují a poté fosforylují IFNGR1, čímž vytvoří párovou sadu Stat1 dokovací místa na ligovaném receptoru. Dvě molekuly Stat1 se poté spojí se spárovanými dokovacími místy, jsou uvedeny do těsné blízkosti s JAK kinázami aktivovanými receptorem a jsou aktivovány fosforylace Stat1. Tyrosin-fosforylované molekuly Stat1 se oddělí od svého receptorového řetězce a tvoří homodimerní komplexy. Aktivovaný Stat1 se přemístí do jádra a po navázání na specifickou sekvenci v promotér oblast okamžitě časných IFN-y-indukovatelných genů, účinky gen transkripce.
Vazba nemoci
Nedostatek IFNGR1 je spojen se zvýšenou náchylností k určitým infekčním chorobám u pacientů, zejména mykobakteriálních infekcí.[4][5]
Mutace
Šíření BCG infekce se vyskytují u kojenců s SCID nebo s jinými závažnými defekty T buněk. Přibližně v polovině případů však nebyla nalezena žádná konkrétní chyba hostitele. Jedno možné vysvětlení pro tuto zálibu bylo nalezeno u 2,5měsíční tuniské kojenecké ženy, která měla fatální následky idiopatické diseminovaná BCG infekce.[6] U čtyř dětí z Malty, které rozšířily atypickou mykobakteriální infekci bez zjištěné imunodeficience.[7] V případě všech pěti dětí byla v jejich rodokmenech pokrevní příbuznost. U všech postižených bylo zjištěno, že mají funkční poruchu v regulaci upregulace TNFa produkce jejich krví makrofágy v reakci na stimulaci pomocí IFNy. Navíc všem chyběla exprese IFNyR v jejich krvi monocyty nebo lymfocyty a u každého bylo zjištěno, že má mutaci v genu na chromozomu 6q22-q23, který kóduje IFNyR1. Zajímavé je, že tyto děti se nezdály být náchylné k infekci jinými látkami než mykobakterie. U těchto pacientů se reakce Th1 jeví jako normální. Náchylnost těchto dětí k mykobakteriálním infekcím tedy zjevně vyplývá z vnitřního narušení reakce dráhy IFNy na tyto konkrétní intracelulární patogeny, což ukazuje, že IFNy je povinný pro účinnou makrofágovou antimykobakteriální aktivitu. Od počátečních objevů lidí s deficitem IFNγR1 bylo nalezeno mnoho dalších příkladů a bylo také nalezeno jedinců s nedostatkem IFNγR2.[8][9]
Reference
- ^ PDB: 1FG9; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (září 2000). "Pozorování neočekávané třetí molekuly receptoru v krystalové struktuře komplexu lidského interferonu-gama receptoru". Struktura. 8 (9): 927–36. doi:10.1016 / S0969-2126 (00) 00184-2. PMID 10986460.
- ^ Bach EA, Aguet M, Schreiber RD (1997). "IFN gama receptor: paradigma pro signalizaci cytokinových receptorů". Annu. Rev. Immunol. 15: 563–91. doi:10,1146 / annurev.immunol.15.1.563. PMID 9143700.
- ^ Pestka S, Kotenko SV, Muthukumaran G, Izotova LS, Cook JR, Garotta G (1997). „Interferonový gama (IFN-gama) receptor: paradigma pro víceřetězcový cytokinový receptor“. Cytokinový růstový faktor Rev. 8 (3): 189–206. doi:10.1016 / S1359-6101 (97) 00009-9. PMID 9462485.
- ^ Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Lammas D, Dorman SE, Fondanèche MC, Dupuis S, Döffinger R, Altare F, Girdlestone J, Emile JF, Ducoulombier H, Edgar D, Clarke J, Oxelius VA, Brai M, Novelli V, Heyne K, Fischer A, Holland SM, Kumararatne DS, Schreiber RD, Casanova JL (1999). "Hotspot lidského IFNGR1 s malou delecí spojený s dominantní náchylností k mykobakteriální infekci". Nat. Genet. 21 (4): 370–8. doi:10.1038/7701. PMID 10192386. S2CID 27637137.
- ^ Levin M, Newport MJ, D'Souza S, Kalabalikis P, Brown IN, Lenicker HM, Agius PV, Davies EG, Thrasher A, Klein N (1995). „Rodinná diseminovaná atypická mykobakteriální infekce v dětství: gen lidské citlivosti na mykobakterie?“. Lanceta. 345 (8942): 79–83. doi:10.1016 / S0140-6736 (95) 90059-4. PMID 7815885. S2CID 28602598.
- ^ Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S a kol. Deficit interferonu-gama receptoru u kojenců se smrtelnou bacilovou infekcí Calmette-Guerin. N Engl J Med. 1996; 335: 1956–1961.
- ^ . Newport MJ, Huxley CM, Huston S a kol. Mutace v genu pro interferon-gama-receptor a náchylnost k mykobakteriální infekci. N Engl J Med. 1996; 335: 1941–1949.
- ^ . Dorman SE, Holland SM. Poruchy dráhy interferonu-gama a interleukinu-12 a onemocnění člověka. Cytokinový růstový faktor Rev. 2000; 11 (4): 321–333.
- ^ Newport MJ, Holland SM, Levin M a kol. Zděděné poruchy gama osy interleukin-12/23-interferon. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, ed. Primární nemoci imunodeficience: molekulární a genetický přístup. Oxford: Oxford University Press, 2007: 390–401.