Mevastatin - Mevastatin
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
ATC kód |
|
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.131.541 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C23H34Ó5 |
Molární hmotnost | 390.520 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Mevastatin (compactin, ML-236B) je hypolipidemický prostředek který patří k statiny třída.
Byl izolován od formy Penicillium citrinum podle Akira Endo v 70. letech a identifikoval to jako a Inhibitor HMG-CoA reduktázy,[1] tj. statin. Mevastatin lze považovat za první statinovou drogu;[2] klinické studie mevastatinu byly prováděny na konci 70. let v Japonsku, ale nikdy nebyl uveden na trh.[3] První statinovou drogou dostupnou pro širokou veřejnost byl lovastatin.
Mevastatin byl od té doby derivatizován na sloučeninu pravastatin, což je farmaceutický prostředek používaný při snižování cholesterol a prevenci kardiovaskulární onemocnění.
In vitro, má antiproliferativní vlastnosti.[4]
Britská skupina izolovala stejnou sloučeninu z Penicillium brevicompactum, pojmenoval to compactina jejich výsledky zveřejnili v roce 1976.[5] Britská skupina zmiňuje antifungální vlastnosti bez zmínky o inhibici HMG-CoA reduktázy.
Vysoké dávky inhibují růst a množení melanom buňky.[6]
Biosyntéza

Biosyntéza mevastatinu se primárně provádí prostřednictvím typu 1 PKS cesta postupuje v dráze PKS, jak je vidět na obrázku 1, dokud nedosáhne stavu hexaketidu, kde podstoupí Diels-Alder cyklizace. Po cyklizaci pokračuje cestou PKS k nonaketidu, po kterém se uvolní a podrobí se oxidaci a dehydrataci. Předpokládá se, že oxidace jsou vytvářeny polypeptidem, který je podobný cytochromu p450 monooxygenase, který je kódován mlcC v genu pro mevastatin. Nakonec je biosyntéza dokončena PKS usnadňující přidání postranního řetězce diketidu a methylaci SAM.[7] Obrázek 1 ukazuje mevastatin v kyselé formě, ale může být také v běžněji viditelné formě laktonu. Tato cesta byla poprvé pozorována v Penicillium cilrinum a později bylo zjištěno, že jiný druh houby, Penicillium brevicompaetum také produkoval mevastatin cestou PKS.

Farmakologie
Trvalé zvyšování hladiny cholesterolu v krvi zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Mevastatin působí na snížení produkce cholesterolu v játrech kompetitivní inhibicí HMG-CoA reduktázy, což je enzym, který katalyzuje krok omezující rychlost v cestě biosyntézy cholesterolu cestou dráhy kyseliny mevalonové. Když jsou hladiny jaterního cholesterolu sníženy, způsobuje to zvýšené vychytávání lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) a snižuje hladinu cholesterolu v oběhu.[8] Rovněž bylo prokázáno, že mevastatin zvyšuje jeho hladinu endoteliální syntáza oxidu dusnatého (eNOS), který je nezbytný pro udržení zdravého kardiovaskulárního systému.[9]
Viz také
Reference
- ^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (prosinec 1976). „ML-236A, ML-236B a ML-236C, nové inhibitory cholesterogeneze produkované Penicillium citrinium“. The Journal of Antibiotics. 29 (12): 1346–8. doi:10,7164 / antibiotika. 29,1346. PMID 1010803.
- ^ "Příběh statinů". Archivovány od originál 21. prosince 2008.
- ^ Endo A (říjen 2004). "Původ statinů. 2004". Ateroskleróza. Doplňky. 5 (3): 125–30. doi:10.1016 / j.atherosclerosissup.2004.08.033. PMID 15531285.
- ^ Wächtershäuser A, Akoglu B, Stein J (červenec 2001). „Inhibitor HMG-CoA reduktázy mevastatin zvyšuje růstový inhibiční účinek butyrátu v buněčné linii kolorektálního karcinomu Caco-2“. Karcinogeneze. 22 (7): 1061–7. doi:10.1093 / carcin / 22.7.1061. PMID 11408350.
- ^ Brown AG, Smale TC, King TJ, Hasenkamp R, Thompson RH (1976). "Krystalová a molekulární struktura compactinu, nového antifungálního metabolitu z Penicillium brevicompactum". Journal of the Chemical Society. Transakce Perkin 1 (11): 1165–70. doi:10.1039 / P19760001165. PMID 945291.
- ^ Glynn SA, O'Sullivan D, Eustace AJ, Clynes M, O'Donovan N (leden 2008). „Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A reduktázy, simvastatin, lovastatin a mevastatin inhibují proliferaci a invazi melanomových buněk“. Rakovina BMC. 8: 9. doi:10.1186/1471-2407-8-9. PMC 2253545. PMID 18199328.
- ^ A b Abe Y, Suzuki T, Ono C, Iwamoto K, Hosobuchi M, Yoshikawa H (červenec 2002). „Molekulární klonování a charakterizace shluku biosyntetických genů ML-236B (compactin) v Penicillium citrinum“. Molekulární genetika a genomika. 267 (5): 636–46. doi:10.1007 / s00438-002-0697-r. PMID 12172803.
- ^ "Mevastatin". PubChem. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 2016-06-04.
- ^ Amin-Hanjani S, Stagliano NE, Yamada M, Huang PL, Liao JK, Moskowitz MA (duben 2001). „Mevastatin, inhibitor HMG-CoA reduktázy, snižuje poškození cévní mozkové příhody a zvyšuje hladinu endoteliální syntázy oxidu dusnatého u myší“. Mrtvice. 32 (4): 980–6. doi:10.1161 / 01.STR.32.4.980. PMID 11283400.