Žlučová kyselina - Bile acid

Žlučové kyseliny jsou steroid kyseliny nalezené převážně v žluč z savci a další obratlovců. Rozmanité žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játra.[1] Žlučové kyseliny jsou konjugovány s taurin nebo glycin zbytky, aby se získaly anionty žlučové soli.[2][3][4]

Primární žlučové kyseliny jsou syntetizovány játry. Sekundární žlučové kyseliny výsledek bakteriálních akcí v dvojtečka. U lidí kyselina taurocholová a kyselina glykocholová (deriváty kyselina cholová ) a kyselina taurochenodeoxycholová a kyselina glykochenodeoxycholová (deriváty kyselina chenodeoxycholová ) jsou hlavními žlučovými solemi. Jsou zhruba stejně koncentrovaní.[5] Soli jejich 7-alfa-dehydroxylovaných derivátů, kyselina deoxycholová a kyselina lithocholová Rovněž se nacházejí deriváty kyseliny cholové, chenodeoxycholové a deoxycholové, které tvoří více než 90% lidských žlučových kyselin.[5]

Žlučové kyseliny obsahují asi 80% organických sloučenin ve žluči (jiné jsou fosfolipidy a cholesterol ).[5] Zvýšená sekrece žlučových kyselin vede ke zvýšení odtoku žluči. Žlučové kyseliny usnadňují trávení dietních tuků a olejů. Slouží jako micela -formování povrchově aktivní látky, které zapouzdřují živiny a usnadňují jejich vstřebávání.[6] Tyto micely jsou zavěšeny v chyme před další zpracování. Žlučové kyseliny také mají hormonální akce v celém těle, zejména prostřednictvím farnesoidní X receptor a GPBAR1 (také známý jako TGR5).[7]

Struktura kyselina cholová ukazující vztah k jiným žlučovým kyselinám

Výroba

K syntéze žlučových kyselin dochází v jaterní buňky, které syntetizují primární žlučové kyseliny (kyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová u lidí) prostřednictvím cytochrom P450 zprostředkovaná oxidace cholesterol ve vícestupňovém procesu. Přibližně 600 mg žlučových solí se syntetizuje denně, aby nahradily žlučové kyseliny ztracené ve stolici, i když, jak je popsáno níže, je vylučováno mnohem větší množství, reabsorbováno ve střevě a recyklováno. The krok omezující rychlost v syntéze je přidání hydroxylové skupiny do 7. pozice steroidního jádra enzymem cholesterol 7 alfa-hydroxyláza. Tento enzym je down-regulován kyselinou cholovou, up-regulován cholesterolem a je inhibován působením ileální hormon FGF15 / 19.[2][3]

Před vylučováním žlučových kyselin (primární nebo sekundární, viz níže) je jaterní buňky konjugují s oběma glycin nebo taurin, k vytvoření celkem 8 možných konjugované žlučové kyseliny. Tyto konjugované žlučové kyseliny jsou často označovány jako žlučové soli. The pKa nekonjugovaných žlučových kyselin je mezi 5 a 6,5,[4] a pH duodena se pohybuje mezi 3 a 5, takže když jsou nekonjugované žlučové kyseliny v duodenu, jsou téměř vždy protonovány (HA forma), což je činí relativně nerozpustnými ve vodě. Konjugace žlučových kyselin s aminokyselinami snižuje pKa konjugátu žluč-kyselina / aminokyselina na 1 až 4. Konjugované žlučové kyseliny jsou tedy téměř vždy ve své deprotonované (A-) formě v duodenu, což z nich dělá mnohem více vody -rozpustný a mnohem schopnější plnit svou fyziologickou funkci emulgujících tuků.[8][9]

Jakmile jsou vylučovány do lumen střeva, jsou žlučové soli modifikovány střevními bakteriemi. Jsou částečně dehydroxylované. Jejich glycinové a taurinové skupiny jsou odstraněny za vzniku sekundární žlučové kyseliny, kyselina deoxycholová a kyselina lithocholová. Kyselina cholová se převádí na kyselinu deoxycholovou a kyselina chenodeoxycholová na kyselinu lithocholovou. Všechny čtyři z těchto žlučových kyselin se recyklovaly v procesu známém jako enterohepatální oběh.[2][3]

Funkce

Tak jako amfipatický molekuly s hydrofobní a hydrofilní oblasti konjugované žlučové soli sedí na rozhraní lipid / voda a ve správné koncentraci se tvoří micely.[9] Přidaná rozpustnost konjugovaných žlučových solí napomáhá jejich funkci tím, že brání pasivní zpětné absorpci v tenkém střevě. Výsledkem je, že koncentrace žlučových kyselin / solí v tenkém střevě je dostatečně vysoká, aby vytvořila micely a solubilizovala lipidy. „Kritická micelární koncentrace“ označuje jak vnitřní vlastnost samotné žlučové kyseliny, tak množství žlučové kyseliny nezbytné pro fungování při spontánní a dynamické tvorbě micel.[9] Micely obsahující žlučové kyseliny pomáhají lipázy trávit lipidy a přivádět je do blízkosti střeva okraj kartáče membrána, což vede k absorpci tuku.[6]

Syntéza žlučových kyselin je hlavní cestou metabolismu cholesterolu u většiny jiných druhů než lidí. Tělo produkuje asi 800 mg cholesterolu denně a asi polovina z toho se používá k syntéze žlučových kyselin a produkuje 400–600 mg denně. Dospělí lidé vylučují mezi 12-18 g žlučových kyselin každý den do střeva, většinou po jídle. Velikost zásoby žlučových kyselin je mezi 4–6 g, což znamená, že se žlučové kyseliny recyklují několikrát denně. Asi 95% žlučových kyselin je reabsorbováno aktivní transport v ileum a recyklovány zpět do jater pro další sekreci do žlučového systému a žlučníku. Tento enterohepatální oběh žlučových kyselin umožňuje nízkou rychlost syntézy, pouze přibližně 0,3 g / den, ale s velkým množstvím vylučovaným do střeva.[5]

Žlučové kyseliny mají další funkce, včetně vylučování cholesterolu z těla, řízení toku žluči k eliminaci určitých katabolitů (včetně bilirubin ), emulgující vitamíny rozpustné v tucích, které umožňují jejich vstřebávání a napomáhají motilitě a redukci bakteriální flóry v tenkém střevě a žlučových cestách.[5]

Žlučové kyseliny mají v těle metabolické účinky podobné těm z hormony působící prostřednictvím dvou specifických receptorů, farnesoidní X receptor a Receptor žlučových kyselin spojený s G proteinem /TGR5.[7][10] Méně specificky se vážou na některé další receptory a bylo hlášeno, že regulují aktivitu určitých enzymů [11] a iontové kanály [12] a syntéza různých látek včetně endogenní mastné kyseliny ethanolamidy.[13][14]

Struktura a syntéza

Žlučové soli tvoří velkou rodinu molekul složenou ze steroidní struktury se čtyřmi kruhy, postranním řetězcem s pěti nebo osmi atomy uhlíku končícími v karboxylové kyselině a několika hydroxylovými skupinami, jejichž počet a orientace se liší mezi konkrétními žlučové soli.[1] Čtyři kruhy jsou označeny A, B, C a D, od nejvzdálenějšího po nejbližší k postrannímu řetězci s karboxylovou skupinou. D-kroužek je o jeden uhlík menší než ostatní tři. Struktura je obvykle nakreslena A nalevo a D napravo. Hydroxylové skupiny mohou být v jedné ze dvou konfigurací: buď nahoru (nebo ven), označované jako beta (β; často kresleny konvencí jako plná čára), nebo dolů, označované jako alfa (α; zobrazeny jako přerušovaná čára). Všechny žlučové kyseliny mají 3-hydroxylovou skupinu odvozenou od mateřské molekuly, cholesterolu, ve které je 3-hydroxyl beta.[1]

IUPAC doporučené kruhové písmo (vlevo) a číslování atomů (vpravo) steroidní kostry. Čtyři kroužky A-D tvoří a steran jádro.

Prvním krokem v klasické cestě jaterní syntézy žlučových kyselin je enzymatické přidání hydroxylové skupiny 7α tvorbou cholesterolu 7α-hydroxylázy (CYP7A1) 7α-hydroxycholesterol. To se poté metabolizuje na 7a-hydroxy-4-cholesten-3-on. Existuje několik kroků syntézy žlučových kyselin, které vyžadují celkem 14 enzymů.[3] Ty vedou ke změně spojení mezi prvními dvěma steroidními kruhy (A a B), čímž se molekula ohne; v tomto procesu se 3-hydroxyl převede na a orientaci. Nejjednodušší žlučová kyselina s 24 atomy uhlíku má dvě hydroxylové skupiny v polohách 3a a 7a. Jedná se o 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oovou kyselinu, nebo, jak je běžněji známo, kyselina chenodeoxycholová. Tato žlučová kyselina byla nejprve izolována z domácí husa, od kterého byla odvozena „cheno“ část názvu (řecky: χήν = husa). 5β v názvu označuje orientaci spojení mezi kruhy A a B steroidního jádra (v tomto případě jsou ohnuté). Termín „cholan" označuje konkrétní steroidní strukturu 24 atomů uhlíku a „kyselina 24-oová" naznačuje, že karboxylová kyselina se nachází v poloze 24, na konci postranního řetězce. Kyselina chenodeoxycholová je vyráběna mnoha druhy a je prototypem funkční žlučové kyseliny.[2][3]

Alternativní (kyselou) cestu syntézy žlučových kyselin iniciuje mitochondriální sterol 27-hydroxyláza (CYP27A1 ), vyjádřený v játrech, a také v makrofágech a jiných tkáních. CYP27A1 významně přispívá k celkové syntéze žlučových kyselin katalyzací oxidace postranního řetězce sterolu, po které se štěpí tříuhlíková jednotka v peroxisomy vede k tvorbě žlučové kyseliny C24. K syntéze žlučových kyselin mohou přispívat i malé dráhy iniciované 25-hydroxylázou v játrech a 24-hydroxylázou v mozku. 7α-hydroxyláza (CYP7B1 ) generuje oxysteroly, který může být dále přeměněn v játrech na CDCA.[2][3]

Kyselina cholová Před kyselinou chenodeoxycholovou byla objevena kyselina 3α, 7α, 12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oová, nejhojnější žlučová kyselina u lidí a mnoha dalších druhů. Je to tri-hydroxy-žlučová kyselina se 3 hydroxylovými skupinami (3a, 7a a 12a). Při jeho syntéze v játrech se 12α hydroxylace provádí dalším působením CYP8B1. Jak to již bylo popsáno, objev kyseliny chenodeoxcholické (se 2 hydroxylovými skupinami) učinil tuto novou žlučovou kyselinu „deoxycholovou kyselinou“ v tom, že měla o jednu hydroxylovou skupinu méně než kyselina cholová.[2][3]

Kyselina deoxycholová se tvoří z kyseliny cholové 7-dehydroxylací, což vede ke 2 hydroxylovým skupinám (3α a 12α). Výsledkem tohoto procesu s kyselinou chenodeoxycholovou je žlučová kyselina s pouze 3α hydroxylovou skupinou kyselina lithocholová (litho = kámen), který byl identifikován nejprve v žlučovém kameni z telete. Je špatně rozpustný ve vodě a spíše toxický pro buňky.[2][3]

Různé rodiny obratlovců se vyvinuly tak, aby používaly modifikace většiny pozic na steroidním jádru a postranním řetězci struktury žlučových kyselin. Aby se zabránilo problémům spojeným s produkcí kyseliny lithocholové, přidává většina druhů ke kyselině chenodeoxycholové třetí hydroxylovou skupinu. Následné odstranění hydroxylové skupiny 7a střevními bakteriemi pak povede k méně toxické, ale stále funkční dihydroxyžlučové kyselině. V průběhu vývoje obratlovců byla pro umístění třetí hydroxylové skupiny vybrána řada pozic. Zpočátku byla poloha 16α upřednostňována, zejména u ptáků. Později byla tato poloha nahrazena u velkého počtu druhů s výběrem polohy 12α. Primáti (včetně lidí) využívají 12a pro svou pozici třetí hydroxylové skupiny a produkují kyselinu cholovou. U myší a jiných hlodavců se tvoří 6β hydroxylace muricholové kyseliny (α nebo β v závislosti na hydroxylové poloze 7). Prasata mají 6α hydroxylaci v kyselina hyocholová (3a, 6a, 7a-trihydroxy-5p-cholanoová kyselina) a další druhy mají hydroxylovou skupinu v poloze 23 postranního řetězce.

Kyselina ursodeoxycholová byl poprvé izolován z medvědí žluč, který se léčebně používá již po staletí. Jeho struktura připomíná kyselinu chenodeoxycholovou, ale s 7-hydroxylovou skupinou v poloze β.[1]

Kyselina obeticholová Kyselina 6a-ethyl-chenodeoxycholová je polosyntetická žlučová kyselina s vyšší aktivitou jako agonista FXR, která je předmětem výzkumu jako farmaceutické činidlo.

Hormonální akce

Žlučové kyseliny také působí jako steroidní hormony, vylučované z jater, absorbované ze střeva a které mají různé přímé metabolické účinky v těle prostřednictvím jaderného receptoru Farnesoid X receptor (FXR), známý také pod svým genovým názvem NR1H4.[15][16][17] Dalším receptorem žlučových kyselin je receptor buněčné membrány známý jako Receptor žlučových kyselin spojený s G proteinem 1 nebo TGR5. Mnoho z jejich funkcí jako signálních molekul v játrech a střevech je aktivací FXR, zatímco TGR5 může být zapojen do metabolických, endokrinních a neurologických funkcí.[7]

Regulace syntézy

Tak jako povrchově aktivní látky nebo čistící prostředky, žlučové kyseliny jsou potenciálně toxické pro buňky, a tak jejich koncentrace jsou přísně regulovány. Aktivace FXR v játrech inhibuje syntézu žlučových kyselin a je jedním z mechanismů zpětnovazební kontroly, když jsou hladiny žlučových kyselin příliš vysoké. Za druhé, aktivace FXR žlučovými kyselinami během absorpce ve střevě zvyšuje transkripci a syntézu FGF19, který pak inhibuje syntézu žlučových kyselin v játrech.[18]

Metabolické funkce

Vznikající důkazy spojují aktivaci FXR se změnami v triglycerid metabolismus, metabolismus glukózy a růst jater.[7][19]

Další interakce

Žlučové kyseliny se vážou na některé další proteiny kromě svých hormonálních receptorů (FXR a TGR5) a jejich transportérů. Mezi tyto proteinové cíle patří enzym N-acylfosfatidylethanolamin specifická fosfolipáza D (NAPE-PLD) generuje bioaktivní lipidové amidy (např. Endogenní) kanabinoid anandamid ), které hrají důležitou roli v několika fyziologických cestách, včetně reakcí na stres a bolest, chuti k jídlu a délky života. NAPE-PLD organizuje přímý rozhovor mezi lipidovými amidovými signály a fyziologií žlučových kyselin.[13]

Klinický význam

Hyperlipidémie

Protože se žlučové kyseliny vyrábějí z endogenního cholesterolu, narušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin sníží hladinu cholesterolu. Sekvestranty žlučových kyselin váže žlučové kyseliny ve střevě a brání reabsorpci. Přitom se více endogenního cholesterolu přesouvá do produkce žlučových kyselin, a tím snižuje hladinu cholesterolu. Odloučené žlučové kyseliny se poté vylučují stolicí.[20]

Cholestáza

Testy na žlučové kyseliny jsou užitečné v humánní i veterinární medicíně, protože pomáhají při diagnostice řady stavů, včetně typů cholestáza jako intrahepatální cholestáza těhotenství, portosystémový zkrat, a jaterní mikrovaskulární dysplázie u psů.[21] Strukturální nebo funkční abnormality žlučového systému vedou ke zvýšení bilirubinu (žloutenka ) a v žlučových kyselinách v krvi. Žlučové kyseliny souvisejí se svěděním (svědění ) který je běžný v cholestatických podmínkách, jako je primární biliární cirhóza (PBC), primární sklerotizující cholangitida nebo intrahepatální cholestáza těhotenství.[22] Léčba kyselina ursodeoxycholová se u těchto cholestatických poruch používá již mnoho let.[23][24]

Žlučové kameny

Hlavní článek: Žlučové kameny

Byl intenzivně studován vztah žlučových kyselin k nasycení cholesterolu žlučí a srážení cholesterolu za vzniku žlučových kamenů. Žlučové kameny mohou být důsledkem zvýšené saturace cholesterolu nebo bilirubin nebo z nehybnosti žluči. Nižší koncentrace žlučových kyselin nebo fosfolipidů ve žluči snižují rozpustnost cholesterolu a vedou k tvorbě mikrokrystalů. K rozpuštění cholesterolových žlučových kamenů byla použita perorální léčba kyselinou chenodeoxycholovou a / nebo kyselinou ursodeoxycholovou.[25][26][27] Po ukončení léčby se mohou kameny opakovat. Léčba žlučovými kyselinami může být užitečná, aby se zabránilo vzniku kamenů za určitých okolností, například následujících bariatrické chirurgie.[28]

Průjem žlučových kyselin

Nadměrné koncentrace žlučových kyselin v tlustém střevě jsou příčinou chronický průjem. Obvykle se vyskytuje, když je ileum abnormální nebo bylo chirurgicky odstraněno, jako v Crohnova nemoc, nebo způsobit stav, který připomíná převládající průjem syndrom dráždivého tračníku (IBS-D). Tento stav průjmu žlučových kyselin /malabsorpce žlučových kyselin lze diagnostikovat pomocí SeHCAT testovat a ošetřit sekvestranty žlučových kyselin.[29]

Žlučové kyseliny a rakovina tlustého střeva

Žlučové kyseliny mohou mít určitý význam při vývoji kolorektální karcinom.[30] Kyselina deoxycholová (DCA) se zvyšuje v obsahu tlustého střeva u lidí v reakci na stravu s vysokým obsahem tuku.[31] V populacích s vysokým výskytem kolorektálního karcinomu jsou fekální koncentrace žlučových kyselin vyšší,[32][33] a toto spojení naznačuje, že zvýšená expozice tlustého střeva žlučovým kyselinám by mohla hrát roli ve vývoji rakoviny. V jednom konkrétním srovnání byly fekální koncentrace DCA u domorodých Afričanů v Jižní Africe (kteří konzumují stravu s nízkým obsahem tuku) ve srovnání s africkými Američany (kteří konzumují stravu s vyšším obsahem tuku) 7,30 vs. 37,51 nmol / g hmotnosti mokré stolice.[34] Domorodí Afričané v Jižní Africe mají nízkou incidenci rakoviny tlustého střeva méně než 1: 100 000,[35] ve srovnání s vysokou mírou výskytu u mužských afroameričanů 72: 100 000.[36]

Experimentální studie také naznačují mechanismy žlučových kyselin u rakoviny tlustého střeva. Vystavení buněk tlustého střeva vysokým koncentracím DCA zvyšuje tvorbu reaktivní formy kyslíku, způsobující oxidační stres a také zvyšující poškození DNA.[37] U myší krmených dietou s přidaným DCA napodobujícím hladinu DCA v tlustém střevě u lidí s vysokým obsahem tuku se vyvinula tlustá střeva neoplazie, počítaje v to adenomy a adenokarcinomy (rakoviny ), na rozdíl od myší krmených kontrolní stravou produkující jednu desetinu úrovně DCA v tlustém střevě, kteří neměli neoplasii tlustého střeva.[38][39]

Účinky kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) při změně rizika kolorektálního karcinomu byly zkoumány v několika studiích, zejména u primární sklerotizující cholangitida a zánětlivé onemocnění střev, s různými výsledky částečně souvisejícími s dávkováním.[40][41] Genetická variace v klíčovém enzymu pro syntézu žlučových kyselin, CYP7A1, ovlivnil účinnost UDCA v prevenci kolorektálního adenomu ve velké studii.[42]

Dermatologie

Žlučové kyseliny mohou být použity v subkutánních injekcích k odstranění nežádoucího tuku (viz Mezoterapie ). Kyselina deoxycholová jako injekce získala schválení FDA k rozpuštění submentálního tuku.[43] Studie fáze III ukázaly významné reakce, i když mnoho subjektů mělo mírné nežádoucí reakce na modřiny, otoky, bolest, necitlivost, erytém a pevnost kolem ošetřené oblasti.[44][45]

Reference

  1. ^ A b C d Hofmann AF, Hagey LR, MD Krasowski (únor 2010). „Žlučové soli obratlovců: strukturální variace a možný evoluční význam“. J. Lipid Res. 51 (2): 226–46. doi:10.1194 / jlr.R000042. PMC  2803226. PMID  19638645.
  2. ^ A b C d E F G Russell DW (2003). "Enzymy, regulace a genetika syntézy žlučových kyselin". Annu. Biochem. 72: 137–74. doi:10,1146 / annurev.biochem.72.121801.161712. PMID  12543708.
  3. ^ A b C d E F G h Chiang JY (říjen 2009). "Žlučové kyseliny: regulace syntézy". J. Lipid Res. 50 (10): 1955–66. doi:10.1194 / jlr.R900010-JLR200. PMC  2739756. PMID  19346330.
  4. ^ A b Carey, MC .; Malý, DM. (Říjen 1972). „Tvorba micely žlučovými solemi. Fyzikálně-chemické a termodynamické úvahy“. Arch Intern Med. 130 (4): 506–27. doi:10.1001 / archinte.1972.03650040040005. PMID  4562149.
  5. ^ A b C d E Hofmann AF (1999). „Trvalý význam žlučových kyselin při onemocnění jater a střev“. Oblouk. Internovat. Med. 159 (22): 2647–58. doi:10.1001 / archinte.159.22.2647. PMID  10597755.
  6. ^ A b Hofmann AF, Borgström B (únor 1964). „Intraluminální fáze trávení tuků u člověka: obsah lipidů v micelární a olejové fázi střevního obsahu získaný během trávení a vstřebávání tuků“. J. Clin. Investovat. 43 (2): 247–57. doi:10,1172 / JCI104909. PMC  289518. PMID  14162533.
  7. ^ A b C d Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (listopad 2009). „Receptory aktivované žlučovými kyselinami: cílení na TGR5 a farnesoid-X-receptor při poruchách lipidů a glukózy“. Trends Pharmacol. Sci. 30 (11): 570–80. doi:10.1016 / j.tips.2009.08.001. PMID  19758712.
  8. ^ „Essentials of Medical Biochemistry, Lieberman, Marks and Smith, eds, p432, 2007“
  9. ^ A b C Hofmann AF (říjen 1963). "Funkce žlučových solí při vstřebávání tuků. Vlastnosti rozpouštědla zředěných micelárních roztoků konjugovaných žlučových solí". Biochem. J. 89: 57–68. doi:10.1042 / bj0890057. PMC  1202272. PMID  14097367.
  10. ^ Li T, Chiang JY (2014). „Signalizace žlučových kyselin u metabolických onemocnění a farmakoterapie“. Pharmacol. Rev. 66 (4): 948–83. doi:10.1124 / pr.113.008201. PMC  4180336. PMID  25073467.
  11. ^ Nagahashi M, Takabe K, Liu R, Peng K, Wang X, Wang Y, Hait NC, Wang X, Allegood JC, Yamada A, Aoyagi T, Liang J, Pandak WM, Spiegel S, Hylemon PB, Zhou H (2015) . „Konjugovaný receptor S1P aktivovaný žlučovými kyselinami je klíčovým regulátorem exprese sfingosinkinázy 2 a jaterní genu“. Hepatologie. 61 (4): 1216–26. doi:10,1002 / hep.27592. PMC  4376566. PMID  25363242.
  12. ^ Wiemuth D, Sahin H, Falkenburger BH, Lefevre CM, Wasmuth HE, Grunder S (2012). „BASIC - iontový kanál citlivý na žlučové kyseliny, vysoce exprimovaný ve žlučovodech“. FASEB J.. 26 (10): 4122–30. doi:10.1096 / fj.12-207043. PMID  22735174.
  13. ^ A b Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (2015). „Struktura lidské N-acylfosfatidylethanolamin-hydrolyzující fosfolipázy D: Regulace biosyntézy etanolamidu mastných kyselin žlučovými kyselinami“. Struktura. 23 (3): 598–604. doi:10.1016 / j.str.2014.12.018. PMC  4351732. PMID  25684574.
  14. ^ Margheritis, E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G (2016). „Rozpoznávání kyselin žlučových podle NAPE-PLD“. ACS Chemická biologie. 11 (10): 2908–2914. doi:10.1021 / acschembio.6b00624. PMC  5074845. PMID  27571266.
  15. ^ Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ a kol. (Květen 1999). "Identifikace jaderného receptoru pro žlučové kyseliny". Věda. 284 (5418): 1362–5. Bibcode:1999Sci ... 284,1362M. doi:10.1126 / science.284.5418.1362. PMID  10334992.
  16. ^ Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK a kol. (Květen 1999). "Žlučové kyseliny: přírodní ligandy pro osiřelý jaderný receptor". Věda. 284 (5418): 1365–8. Bibcode:1999Sci ... 284.1365P. doi:10.1126 / science.284.5418.1365. PMID  10334993.
  17. ^ Wang H, Chen J, Hollister K, Sowers LC, Forman BM (květen 1999). „Endogenní žlučové kyseliny jsou ligandy pro jaderný receptor FXR / BAR“. Mol. Buňka. 3 (5): 543–53. doi:10.1016 / s1097-2765 (00) 80348-2. PMID  10360171.
  18. ^ Kim, já; Ahn, SH; Inagaki, T; Choi, M; Ito, S; Guo, GL; Kliewer, SA; Gonzalez, FJ (2007). „Diferenciální regulace homeostázy žlučových kyselin receptorem farnesoid X v játrech a střevech“. Journal of Lipid Research. 48 (12): 2664–72. doi:10.1194 / ml. M700330-JLR200. PMID  17720959.
  19. ^ Shapiro, Hagit; Kolodziejczyk, Aleksandra A .; Halstuch, Daniel; Elinav, Eran (2018-01-16). "Žlučové kyseliny v metabolismu glukózy ve zdraví a nemoci". Journal of Experimental Medicine. 215 (2): 383–396. doi:10.1084 / jem.20171965. ISSN  0022-1007. PMC  5789421. PMID  29339445.
  20. ^ Davidson MH (2011). "Systematický přehled léčby sekvestrantem žlučových kyselin u dětí s familiární hypercholesterolemií". J Clin Lipidol. 5 (2): 76–81. doi:10.1016 / j.jacl.2011.01.005. PMID  21392720.
  21. ^ Allen L, Stobie D, Mauldin GN, Baer KE (leden 1999). „Klinicko-patologické rysy psů s mikrovaskulární dysplazií jater s portosystémovými zkraty a bez nich: 42 případů (1991-1996).“ J. Am. Veterinář Med. Doc. 214 (2): 218–20. PMID  9926012.
  22. ^ Pusl T, Beuers U (2007). „Intrahepatální cholestáza těhotenství“. Orphanet J Rare Dis. 2: 26. doi:10.1186/1750-1172-2-26. PMC  1891276. PMID  17535422.
  23. ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (květen 1991). „Multicentrická, kontrolovaná studie s ursodiolem pro léčbu primární biliární cirhózy. UDCA-PBC Study Group“. N. Engl. J. Med. 324 (22): 1548–54. doi:10.1056 / NEJM199105303242204. PMID  1674105.
  24. ^ Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA (prosinec 2005). „Intrahepatální cholestáza těhotenství: randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající dexamethason a kyselinu ursodeoxycholovou“. Hepatologie. 42 (6): 1399–405. doi:10.1002 / hep.20952. PMID  16317669.
  25. ^ Danzinger RG, Hofmann AF, Schoenfield LJ, Thistle JL (leden 1972). "Rozpuštění cholesterolových žlučových kamenů kyselinou chenodeoxycholovou". N. Engl. J. Med. 286 (1): 1–8. doi:10.1056 / NEJM197201062860101. PMID  5006919.
  26. ^ Thistle JL, Hofmann AF (září 1973). "Účinnost a specifičnost léčby kyselinou chenodeoxycholovou pro rozpouštění žlučových kamenů". N. Engl. J. Med. 289 (13): 655–9. doi:10.1056 / NEJM197309272891303. PMID  4580472.
  27. ^ Petroni ML, Jazrawi RP, Pazzi P a kol. (Leden 2001). „Kyselina ursodeoxycholová samotná nebo s kyselinou chenodeoxycholovou pro rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů: randomizovaná multicentrická studie. Britsko-italská studijní skupina Gallstone“. Potrava. Pharmacol. Ther. 15 (1): 123–8. doi:10.1046 / j.1365-2036.2001.00853.x. PMID  11136285.
  28. ^ Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ, Daez ML, Ong JP (prosinec 2008). „Kyselina ursodeoxycholová v prevenci tvorby žlučových kamenů po bariatrické operaci: metaanalýza“. Obes Surg. 18 (12): 1532–8. doi:10.1007 / s11695-008-9587-7. PMID  18574646. S2CID  207302960.
  29. ^ Pattni, S; Walters, JR (2009). „Nedávný pokrok v porozumění malabsorpci žlučových kyselin“. Britský lékařský bulletin. 92: 79–93. doi:10.1093 / bmb / ldp032. PMID  19900947.
  30. ^ Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A (2011). „Žlučové kyseliny a rakovina tlustého střeva: Řešení hádanky nukleárními receptory“. Trends Mol Med. 17 (10): 564–72. doi:10.1016 / j.molmed.2011.05.010. PMID  21724466.
  31. ^ Reddy BS, Hanson D, Mangat S a kol. (Září 1980). „Vliv stravy s vysokým obsahem tuku a vysokého množství hovězího masa a způsobu vaření hovězího masa ve stravě na fekální bakteriální enzymy a fekální žlučové kyseliny a neutrální steroly“. J. Nutr. 110 (9): 1880–7. doi:10.1093 / jn / 110.9.1880. PMID  7411244.
  32. ^ Hill MJ (květen 1990). "Průtok žluči a rakovina tlustého střeva". Mutat. Res. 238 (3): 313–20. doi:10.1016/0165-1110(90)90023-5. PMID  2188127.
  33. ^ Cheah PY (1990). "Hypotézy o etiologii kolorektálního karcinomu - přehled". Rakovina výživy. 14 (1): 5–13. doi:10.1080/01635589009514073. PMID  2195469.
  34. ^ Ou J, DeLany JP, Zhang M, Sharma S, O'Keefe SJ (2012). „Souvislost mezi mastnými kyselinami s krátkým řetězcem s nízkým obsahem tlustého střeva a vysokými žlučovými kyselinami v populacích s vysokým rizikem rakoviny tlustého střeva“. Rakovina výživy. 64 (1): 34–40. doi:10.1080/01635581.2012.630164. PMC  6844083. PMID  22136517.
  35. ^ O'Keefe SJ, Kidd M, Espitalier-Noel G, Owira P (květen 1999). „Vzácnost rakoviny tlustého střeva u Afričanů je spojena s nízkou spotřebou živočišných produktů, nikoli s vlákninou“. Dopoledne. J. Gastroenterol. 94 (5): 1373–80. PMID  10235221.
  36. ^ Americká rakovinová společnost. Fakta a čísla o rakovině 2009. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009
  37. ^ Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvořák K (červenec 2009). „Žlučové kyseliny jako endogenní etiologické látky při rakovině trávicího traktu“. Svět J. Gastroenterol. 15 (27): 3329–40. doi:10,3748 / wjg.15.3329. PMC  2712893. PMID  19610133.
  38. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK a kol. (Srpen 2011). „Karcinogenita deoxycholátu, sekundární žlučové kyseliny“. Oblouk. Toxicol. 85 (8): 863–71. doi:10.1007 / s00204-011-0648-7. PMC  3149672. PMID  21267546.
  39. ^ Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (červenec 2014). „Nový myší model rakoviny tlustého střeva související se stravou je obdobou lidské rakoviny tlustého střeva“. Svět J Gastrointest Oncol. 6 (7): 225–43. doi:10,4251 / wjgo.v6.i7.225. PMC  4092339. PMID  25024814.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  40. ^ Singh S, Khanna S, Pardi DS, Loftus EV, Talwalkar JA (2013). „Vliv užívání kyseliny ursodeoxycholové na riziko kolorektální neoplazie u pacientů s primární sklerotizující cholangitidou a zánětlivým onemocněním střev: systematický přehled a metaanalýza“. Zánět. Bowel Dis. 19 (8): 1631–8. doi:10.1097 / MIB.0b013e318286fa61. PMID  23665966. S2CID  39918727.
  41. ^ Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, Harnois D, Jorgensen R, Petz J, Lindor KD (2011). „Vysoká dávka kyseliny ursodeoxycholové je spojena s vývojem kolorektální neoplazie u pacientů s ulcerózní kolitidou a primární sklerotizující cholangitidou“. Dopoledne. J. Gastroenterol. 106 (9): 1638–45. doi:10.1038 / ajg.2011.156. PMC  3168684. PMID  21556038.
  42. ^ Wertheim BC, Smith JW, Fang C, Alberts DS, Lance P, Thompson PA (2012). „Riziková modifikace kolorektálního adenomu polymorfismy CYP7A1 a role metabolismu žlučových kyselin v karcinogenezi“. Prevence rakoviny (Phila). 5 (2): 197–204. doi:10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0320. PMC  3400261. PMID  22058145.
  43. ^ „Injekce kyseliny deoxycholové“. Medline plus. Citováno 26. srpna 2015.
  44. ^ Ascher B, Hoffmann K, Walker P, Lippert S, Wollina U, Havlíčkova B (2014). „Účinnost, výsledky uváděné pacienty a bezpečnostní profil ATX-101 (kyselina deoxycholová), injekčního léku na redukci nežádoucího podmentálního tuku: výsledky randomizované, placebem kontrolované studie fáze III“. J Eur Acad Dermatol Venereol. 28 (12): 1707–15. doi:10.1111 / jdv.12377. PMC  4263247. PMID  24605812.
  45. ^ Wollina U, Goldman A (2015). "ATX-101 pro redukci submentálního tuku". Pharmacother. 16 (5): 755–62. doi:10.1517/14656566.2015.1019465. PMID  25724831. S2CID  23094631.

externí odkazy