Ritonavir - Ritonavir - Wikipedia

Ritonavir
Ritonavirová struktura.svg
Ritonavir-z-xtal-Mercury-3D-balls.png
Klinické údaje
Obchodní názvyNorvir
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa696029
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: B (Žádné riziko ve studiích prováděných na lidech)
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Vazba na bílkoviny98-99%
MetabolismusJaterní
Odstranění poločas rozpadu3-5 hodin
Vylučovánívětšinou fekální
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.125.710 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC37H48N6Ó5S2
Molární hmotnost720.95 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Ritonavir (RTV), prodávané pod značkou Norvir, je antiretrovirové léky používá se spolu s dalšími léky k léčbě HIV / AIDS.[2] Tato kombinovaná léčba je známá jako vysoce aktivní antiretrovirová léčba (HAART).[2] Nízká dávka se často používá s jinými inhibitory proteázy.[2] Může být také použit v kombinaci s jinými léky na hepatitida C..[3] Je to přijato pusou.[2] Tobolky léku nefungují stejně jako tablety.[2]

Mezi časté nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, průjem a necitlivost rukou a nohou.[2] Mezi závažné nežádoucí účinky patří problémy s játry, pankreatitida, alergické reakce, a arytmie.[2] Mohou nastat závažné interakce s řadou dalších léků, včetně amiodaron a simvastatin.[2] V nízkých dávkách se považuje za přijatelné pro použití během těhotenství.[4] Ritonavir patří do skupiny inhibitorů proteáz.[2] Typicky se však používá k inhibici enzymu, který metabolizuje další proteázové inhibitory.[5] Tato inhibice umožňuje použití nižších dávek těchto léků.[5]

Ritonavir byl patentován v roce 1989 a do lékařského použití vstoupil v roce 1996.[6][7] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[8]

Lékařské použití

Ritonavir je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami k léčbě pacientů infikovaných HIV-1 (dospělých a dětí ve věku od dvou let).[1][2]

Vedlejší efekty

Pokud jsou podávány v původně testovaných vyšších dávkách účinných pro anti-HIV terapii, jsou vedlejší účinky ritonaviru uvedeny níže.[9]

Jedním z vedlejších účinků ritonaviru je hyperglykémie, prostřednictvím inhibice GLUT4 transportér regulovaný inzulínem, čímž brání vstupu glukózy do tukových a svalových buněk.[nutná lékařská citace ] To může vést k rezistence na inzulín a způsobit problémy lidem s cukrovka typu 2.[nutná lékařská citace ]

Lékové interakce

Ritonavir indukuje CYP 1A2 a inhibuje hlavní izoformy P450 3A4 a 2D6.[podle koho? ][nutná lékařská citace ] Současná léčba ritonavirem s různými léky může mít za následek vážné a někdy smrtelné následky lékové interakce.[10] Seznam klinicky významných interakcí ritonaviru zahrnuje následující léky:

Mechanismus účinku

Ritonavir (uprostřed) se váže na aktivní místo HIV proteázy.[nutná lékařská citace ]

Ritonavir byl původně vyvinut jako inhibitor z HIV proteáza, jeden z rodiny pseudo-C2-symetrických inhibitorů malých molekul.[Citace je zapotřebí ]

Ritonavir se nyní zřídka používá pro svoji vlastní antivirovou aktivitu, ale stále se používá jako posilovač jiných inhibitory proteázy. Přesněji řečeno, ritonavir se používá k normální inhibici konkrétního enzymu ve střevech, játrech a jinde metabolizuje inhibitory proteázy, cytochrom P450-3A4 (CYP3A4).[15] Léčivo se váže na CYP3A4 a inhibuje jej, takže nízkou dávku lze použít ke zvýšení jiných inhibitorů proteázy. Tento objev drasticky snížil nepříznivé účinky a zlepšil účinnost inhibitorů proteázy a HAART. Avšak vzhledem k obecné úloze CYP3A4 v xenobiotickém metabolismu ovlivňuje dávkování ritonaviru také účinnost mnoha dalších léků, což zvyšuje výzvu souběžného předepisování léků.[nutná lékařská citace ][16][je zapotřebí lepší zdroj ]

Farmakodynamika a farmakokinetika

Tobolky léčiva nemají stejnou biologickou dostupnost jako tablety.[2]

Dějiny

Nové infekce a úmrtí na HIV, před a po schválení „vysoce aktivní antiretrovirové terapie“ FDA,[17] z nichž sachinavir a ritonavir byly klíčové jako první dva inhibitory proteázy.[nutná lékařská citace ] V důsledku nových terapií úmrtí na HIV ve Spojených státech dramaticky poklesla během dvou let.[17]

Ritonavir vyrábí Norvir AbbVie, Inc..[Citace je zapotřebí ] Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil ritonavir 1. března 1996,[18] což z něj činí sedmý antiretrovirový lék schválený USA a druhý inhibitor proteázy schválený USA (po sachinaviru o čtyři měsíce dříve).[Citace je zapotřebí ] V důsledku zavedení nových „vysoce aktivních antiretrovirových léčebných míst“ - z nichž byly rozhodující inhibitory proteázy ritonavir a saquinavir[Citace je zapotřebí ]—Roční míra úmrtnosti související s HIV v USA klesla z více než 50 000 na přibližně 18 000 během dvou let.[19][20]

V roce 2003 Abbott (nyní AbbVie, Inc.) zvýšil cenu kurzu Norvir z 1,71 USD za den do 8,57 USD za den, což vede k nárokům ve výši cenové drážkování skupinami pacientů a některými členy Kongresu. Skupina spotřebitelů Základní vynálezy požádal NIH, aby zrušil norvirský patent, ale NIH dne 4. srpna 2004 oznámila, že mu chybí zákonné právo povolit generickou produkci Norviru.[21]

V roce 2014 FDA schválila kombinaci ombitasvir / paritaprevir / ritonavir pro léčbu virus hepatitidy C. (HCV) genotyp 4,[3] kde přítomnost ritonaviru opět vydělává na jeho inhibiční interakci s lidským metabolickým enzymem léčiva CYP3A4.[nutná lékařská citace ]

Polymorfismus a dočasné stažení z trhu

Ritonavir byl původně vydáván jako obyčejná tobolka, která nevyžadovala chlazení. To obsahovalo krystalickou formu ritonaviru, která se nyní nazývá forma I.[22] Stejně jako mnoho léků se však může projevovat krystalický ritonavir polymorfismus, tj. stejná molekula může krystalizovat do více než jednoho typu krystalu nebo polymorfu, z nichž každý obsahuje stejnou opakující se molekulu, ale v různých krystalových baleních / uspořádáních. Rozpustnost a tím i biologická dostupnost se mohou lišit v různých uspořádáních, a to bylo pozorováno u forem I a II ritonaviru.[23]

Během vývoje - ritonavir byl představen v roce 1996 - byla nalezena pouze krystalická forma, nyní nazývaná forma I; v roce 1998 však nižší energie zdarma,[24] byla objevena stabilnější polymorfní forma II. Tato stabilnější krystalická forma byla méně rozpustná forma II a její špatná rozpustnost vedla k významně nižšímu biologická dostupnost. Zhoršená orální biologická dostupnost léčiva vedla k dočasnému odstranění formulace orální kapsle z trhu.[23] V důsledku skutečnosti, že i stopové množství formy II může vést k přeměně biologicky dostupnější formy I na formu II, přítomnost formy II ohrozila ztrátu stávajících zásob formulace ritonaviru pro perorální kapsle; a skutečně, forma II byla nalezena ve výrobních linkách, což účinně zastavilo produkci ritonaviru.[22] Abbott (nyní AbbVie) stáhl tobolky z trhu a předepisující lékaři byli vyzváni k přechodu na suspenzi Norvir.[Citace je zapotřebí ]

Výzkumné a vývojové týmy společnosti nakonec problém vyřešily nahrazením formulace tobolek chlazeným gelcapem.[když? ][Citace je zapotřebí ] V roce 2000 společnost Abbott (nyní AbbVie) obdržela schválení FDA pro formulaci tablet ve formě lopinavir / ritonavir (Kaletra), který obsahoval přípravek ritonaviru, který nevyžadoval chlazení.[25]

Výzkum

V roce 2020 kombinace fixní dávky z lopinavir / ritonavir bylo zjištěno, že nepracuje v těžkém stavu COVID-19.[26] Ve studii byla léčba zahájena přibližně třináct dní po začátku příznaků.[26] Virtuální screening léků schválených FDA z roku 1930, následovaný analýzou molekulární dynamiky, předpovídal, že ritonavir blokuje vazbu proteinu SARS-CoV-2 spike (S) na receptor lidského angiotensin-konvertujícího enzymu-2 (hACE2), který je kritický pro vstup viru do lidských buněk.[27]

Reference

  1. ^ A b „Norvir EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 20. srpna 2020. Text byl zkopírován z tohoto zdroje, kterým je © Evropská agentura pro léčivé přípravky. Reprodukce je povolena za předpokladu, že je uveden zdroj.
  2. ^ A b C d E F G h i j k "Ritonavir". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno od originálu 2015-10-17. Citováno 23. října 2015.
  3. ^ A b „FDA schvaluje Viekira Pak k léčbě hepatitidy C“. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 19. prosince 2014. Archivovány od originál 31. října 2015.
  4. ^ „Varování týkající se těhotenství a kojení ritonaviru“. Druhy.com. Archivováno z původního dne 7. září 2015. Citováno 23. října 2015.
  5. ^ A b British National Formulary 69 (69 ed.). Pharmaceutical Pr. 31. března 2015. str. 426. ISBN  9780857111562.
  6. ^ Hacker, Miles (2009). Farmakologické principy a praxe. Amsterdam: Academic Press / Elsevier. p. 550. ISBN  9780080919225.
  7. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN  9783527607495.
  8. ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ "Vedlejší účinky Norviru (Ritonavir) a lékové interakce - léky na předpis a léky na RxList". 27. června 2007. Archivovány od originál dne 2007-06-27.
  10. ^ „Ritonavir: Informace o drogách poskytnuté společností Lexi-Comp: Merck Manual Professional“. 30. dubna 2008. Archivovány od originál dne 2008-04-30.
  11. ^ Henry, J. A .; Hill, I. R. (1998). "Fatální interakce mezi ritonavirem a MDMA". Lanceta. 352 (9142): 1751–1752. doi:10.1016 / s0140-6736 (05) 79824-x. PMID  9848354. S2CID  45334940.
  12. ^ Papaseit, E .; Vázquez, A .; Pérez-Mañá, C .; Pujadas, M .; De La Torre, R .; Farré, M .; Nolla, J. (2012). „Přežívající život ohrožující toxicita MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin, extáze) způsobená ritonavirem (RTV)“. Intenzivní medicína. 38 (7): 1239–1240. doi:10.1007 / s00134-012-2537-9. PMID  22460853. S2CID  19375709.
  13. ^ Nieminen, Tuija H .; Hagelberg, Nora M .; Saari, Teijo I .; Neuvonen, Mikko; Neuvonen, Pertti J .; Laine, Kari; Olkkola, Klaus T. (2010). „Koncentrace oxykodonu jsou značně zvýšeny při současném užívání ritonaviru nebo lopinaviru / ritonaviru“. Evropský žurnál klinické farmakologie. 66 (10): 977–985. doi:10.1007 / s00228-010-0879-1. ISSN  0031-6970. PMID  20697700. S2CID  25770818.
  14. ^ Hsieh, Yi-Ling; Ilevbare, Grace A .; Van Eerdenbrugh, Bernard; Box, Karl J .; Sanchez-Felix, Manuel Vincente; Taylor, Lynne S. (2012-05-12). "Chování srážek slabě základních sloučenin vyvolaných pH: Stanovení rozsahu a trvání přesycení pomocí potenciometrické titrace a korelace vlastností pevných látek". Farmaceutický výzkum. 29 (10): 2738–2753. doi:10.1007 / s11095-012-0759-8. ISSN  0724-8741. PMID  22580905. S2CID  15502736.
  15. ^ Zeldin RK, Petruschke RA (2004). „Farmakologické a terapeutické vlastnosti léčby inhibitorem proteázy posílenou ritonavirem u pacientů infikovaných HIV“. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 53 (1): 4–9. doi:10.1093 / jac / dkh029. PMID  14657084. Archivováno od původního dne 2007-08-21.
  16. ^ „Vývoj léčiv a lékové interakce: Tabulka substrátů, inhibitorů a induktorů“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 3. prosince 2019.
  17. ^ A b (PDF) https://web.archive.org/web/20150924044850/http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm6021.pdf. Archivovány od originál (PDF) dne 2015-09-24. Citováno 2020-02-17. Chybějící nebo prázdný | název = (Pomoc)
  18. ^ „Ritonavir FDA schvalovací balíček“ (PDF). 1. března 1996.
  19. ^ „Dohled nad HIV - USA, 1981-2008“. Archivováno z původního dne 9. listopadu 2013. Citováno 8. listopadu 2013.
  20. ^ CDC ve svém Týdenní zpráva o nemocnosti a úmrtnosti, připisuje to „vysoce aktivní antiretrovirové terapii“, bez zmínky o kterémkoli z těchto léků, viz předchozí citace. Je zapotřebí další citace, aby se dosáhlo tohoto přesného spojení mezi touto kapkou a zavedením inhibitorů proteázy.
  21. ^ Ceci Connolly (08.08.2004). „NIH odmítá vstoupit do boje o ceny drog proti AIDS“. The Washington Post. Archivováno z původního 2008-08-20. Citováno 2006-01-16.
  22. ^ A b Bauer J; et al. (2001). "Ritonavir: Mimořádný příklad konformačního polymorfismu". Farmaceutický výzkum. 18 (6): 859–866. doi:10.1023 / A: 1011052932607. PMID  11474792. S2CID  20923508.
  23. ^ A b S. L. Morissette; S. Soukasene; D. Levinson; M. J. Cima; O. Almarsson (2003). "Elucidace rozmanitosti krystalické formy inhibitoru HIV proteázy ritonaviru pomocí vysoce výkonné krystalizace". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (5): 2180–84. doi:10.1073 / pnas.0437744100. PMC  151315. PMID  12604798.
  24. ^ Lüttge, Andreas (1. února 2006). "Kinetika rozpouštění krystalů a Gibbsova volná energie". Journal of Electron Spectroscopy and Related Phenomena. 150 (2): 248–259. doi:10.1016 / j.elspec.2005.06.007.
  25. ^ "Kaletra FAQ". Informace o produktu Kaletra od společnosti AbbVie. AbbVie. 2011. Archivovány od originál dne 7. července 2014. Citováno 5. července 2014.
  26. ^ A b Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fanoušek, Guohui; et al. (18. března 2020). „Pokus s lopinavirem – ritonavirem u dospělých hospitalizovaných se závažným Covid-19“. New England Journal of Medicine. 382 (19): 1787–1799. doi:10.1056 / NEJMoa2001282. PMC  7121492. PMID  32187464.
  27. ^ Bagheri, Milad; Niavarani, Ahmadreza (10. 10. 2020). „Analýza molekulární dynamiky předpovídá, že ritonavir a naloxegol silně blokují vazbu špice proteinu SARS-CoV-2 na hACE2“. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 0: 1–10. doi:10.1080/07391102.2020.1830854. ISSN  0739-1102. PMID  33030105. S2CID  222217607.

Další čtení

  • Chemburkar, Sanjay R .; Bauer, John; Deming, Kris; Spiwek, Harry; Patel, Ketan; Morris, John; Henry, Rodger; Spanton, Stephen; et al. (2000). „Řešení dopadu polymorfů ritonaviru na pozdní fáze vývoje hromadných lékových procesů“. Výzkum a vývoj organických procesů. 4 (5): 413–417. doi:10.1021 / op000023y.

externí odkazy

  • "Ritonavir". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.