Rakovinová imunoterapie - Cancer immunotherapy

Rakovinová imunoterapie
Peptid vázaný na Rituximab FAB.png
SpecialitaImuno-onkologie

Rakovinová imunoterapie (někdy nazývané imunoonkologie) je umělá stimulace imunitní systém k léčbě rakovina, zlepšení přirozené schopnosti imunitního systému bojovat s nemocí. Jedná se o aplikaci základní výzkum z rakovinová imunologie a rostoucí specialita onkologie.

Rakovinová imunoterapie využívá skutečnosti, že rakovinné buňky často mají nádorové antigeny, molekuly na jejich povrchu, které lze detekovat pomocí protilátka bílkoviny imunitního systému, které se na ně váží. Tumor antigeny jsou často bílkoviny nebo jiné makromolekuly (např. sacharidy ). Normální protilátky se vážou na vnější patogeny, ale modifikované imunoterapie Protilátky se vážou na nádorové antigeny, které značí a identifikují rakovinné buňky pro imunitní systém, aby je inhibovaly nebo zabíjely.

V roce 2018 americký imunolog James P. Allison a japonský imunolog Tasuku Honjo obdržel Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za objev terapie rakoviny inhibicí negativní imunitní regulace.[1]

Dějiny

První důkazy o imunoterapii proti rakovině se objevují na Pyrenejském papyru (1550 př. N. L.): Egyptský faraon[pochybný – diskutovat] Imhotep (2 600 př. N. L.) Použil k léčbě nádoru obklad s následným řezem; to by usnadnilo rozvoj infekce na požadovaném místě a způsobilo by regresi nádoru.[2] „V průběhu 17. a 18. století se rozšířily různé formy imunoterapie rakoviny ... V 18. a 19. století se k léčbě rakoviny používaly septické obvazy zahrnující ulcerózní nádory. Chirurgické rány byly ponechány otevřené, aby se usnadnil rozvoj infekce a hnisavé vředy byly vytvořeny záměrně ... Jeden z nejznámějších účinků mikroorganismů na ... rakovinu byl zaznamenán v roce 1891, kdy americký chirurg, William Coley, naočkovaní pacienti s neoperovatelnými nádory s [ Streptococcus pyogenes ]."[2] „Coley [důkladně přečetl v té době dostupnou literaturu a našel 38 zpráv o pacientech s rakovinou s náhodným nebo iatrogenním horečnatým erysipelem. U 12 pacientů sarkom nebo karcinom úplně zmizely; ostatní se podstatně zlepšili. Coley se rozhodl pokusit terapeutické použití iatrogenních erysipel… “[3] „Coley vyvinul toxin, který obsahoval bakterie zabité teplem [ Streptococcus pyogenes a Serratia marcescens ]. Do roku 1963 se tato léčba používala k léčbě sarkomu. “[2] „Coley injekčně podal více než 1 000 pacientů s rakovinou bakterie nebo bakteriální produkty.“[4] 51,9% [Coleyových] pacientů s neoperovatelnými sarkomy měkkých tkání vykazovalo úplnou regresi nádoru a přežilo více než 5 let a 21,2% pacientů nemělo žádné klinické důkazy o nádoru alespoň 20 let po této léčbě ... “[2]

Kategorie

Imunoterapie lze kategorizovat jako aktivní nebo pasivní. Aktivní imunoterapie se konkrétně zaměřuje na nádorové buňky prostřednictvím imunitního systému. Mezi příklady patří vakcíny proti rakovině a CAR-T buňka a cílené terapie protilátkami. Naproti tomu pasivní imunoterapie necílí přímo na nádorové buňky, ale zvyšuje schopnost imunitního systému napadat rakovinné buňky. Mezi příklady patří inhibitory kontrolních bodů a cytokiny.

Aktivní buněčné terapie mají za cíl zničit rakovinné buňky rozpoznáním odlišných markerů známých jako antigeny. U vakcín proti rakovině je cílem vyvolat imunitní odpověď na tyto antigeny pomocí vakcíny. V současné době je k dispozici pouze jedna vakcína (sipuleucel-T pro rakovinu prostaty). U buněk zprostředkovaných terapií, jako je buněčná terapie CAR-T, se imunitní buňky extrahují z pacienta, geneticky upraveno rozpoznat nádorově specifické antigeny a vrátit se k pacientovi. Tímto způsobem lze použít typy buněk buňky přirozeného zabíjení (NK), lymfokiny aktivované zabijácké buňky, cytotoxické T buňky a dendritické buňky. Nakonec mohou být vyvinuty specifické protilátky, které rozpoznávají rakovinné buňky a cílí je na destrukci imunitním systémem. Mezi příklady takových protilátek patří rituximab (zaměřeno na CD-20), trastuzumab (zaměřené na HER-2) a cetuximab (cílení na EGFR).

Cílem pasivních protilátkových terapií je zvýšit aktivitu imunitního systému bez konkrétního cílení na rakovinné buňky. Například cytokiny přímo stimulují imunitní systém a zvyšují imunitní aktivitu. Cílové proteiny inhibitorů kontrolního bodu (imunitní kontrolní body ), které normálně tlumí imunitní odpověď. To zvyšuje schopnost imunitního systému napadat rakovinné buňky. Současný výzkum identifikuje nové potenciální cíle pro posílení imunitní funkce. Schválené inhibitory kontrolních bodů zahrnují protilátky, jako jsou ipilimumab, nivolumab, a pembrolizumab.

Buněčná imunoterapie

Terapie dendritickými buňkami

Krevní buňky jsou odstraněny z těla, inkubovány s nádorovým antigenem (antigeny) a aktivovány. Zralé dendritické buňky jsou poté vráceny původnímu dárci nesoucímu rakovinu, aby se vyvolala imunitní odpověď.

Terapie dendritickými buňkami vyvolává protinádorové reakce tím, že způsobuje, že dendritické buňky prezentují nádorové antigeny lymfocytům, což je aktivuje a aktivuje je tak, aby zabíjely další buňky, které představují antigen. Dendritické buňky jsou antigeny prezentující buňky (APC) v imunitním systému savců.[5] Při léčbě rakoviny pomáhají cílit na rakovinové antigeny.[6] Jedinou schválenou buněčnou terapií rakoviny založenou na dendritických buňkách je sipuleucel-T.

Jednou z metod indukce dendritických buněk k prezentaci nádorových antigenů je vakcinace autologními lyzáty nádorů[7] nebo krátké peptidy (malé části proteinu, které odpovídají proteinovým antigenům na rakovinných buňkách). Tyto peptidy se často podávají v kombinaci s adjuvans (vysoce imunogenní látky) ke zvýšení imunitní a protinádorové odpovědi. Mezi další adjuvans patří proteiny nebo jiné chemikálie, které přitahují a / nebo aktivují dendritické buňky, jako je např faktor stimulující kolonie granulocytových makrofágů (GM-CSF). Nejběžnějším zdrojem antigenů používaných pro vakcínu proti dendritickým buňkám v Glioblastomu (GBM) jako agresivního nádoru na mozku byl lyzát celého nádoru, RNA antigenu CMV a peptidy spojené s nádorem, jako je EGFRvIII.[8]

Lze také aktivovat dendritické buňky in vivo tím, že nádorové buňky exprimují GM-CSF. Toho lze dosáhnout buď genetickým inženýrstvím nádorových buněk k produkci GM-CSF, nebo infekcí nádorových buněk pomocí onkolytický virus který vyjadřuje GM-CSF.

Další strategií je odstranění dendritických buněk z krve pacienta a jejich aktivace mimo tělo. Dendritické buňky jsou aktivovány v přítomnosti nádorových antigenů, kterými mohou být jediný nádorově specifický peptid / protein nebo nádor buněčný lyzát (roztok rozbitých nádorových buněk). Tyto buňky (s volitelnými adjuvans) jsou infuzovány a vyvolávají imunitní odpověď.

Terapie dendritickými buňkami zahrnuje použití protilátek, které se vážou na receptory na povrchu dendritických buněk. K protilátce mohou být přidány antigeny a mohou indukovat zrání dendritických buněk a poskytnout imunitu vůči nádoru. Receptory dendritických buněk, jako jsou TLR3, TLR7, TLR8 nebo CD40 byly použity jako cíle protilátek.[6] Rozhraní dendritická buňka-NK má také důležitou roli v imunoterapii. Návrh nových vakcinačních strategií založených na dendritických buňkách by měl rovněž zahrnovat účinnost stimulující NK buňky. Je důležité systematicky začlenit monitorování NK buněk jako výsledek do protinádorových klinických studií založených na DC.[Citace je zapotřebí ]

Schválené léky

Sipuleucel-T (Provenge) byl schválen pro léčbu asymptomatických nebo minimálně symptomatických metastatických kastrací rezistentních rakovina prostaty v roce 2010. Léčba spočívá v odstranění buňky prezentující antigen z krve leukaferéza a pěstovat je s fúzní protein PA2024 vyrobený z GM-CSF a specifický pro prostatu kyselá fosfatáza prostaty (PAP) a znovu naplněn. Tento proces se opakuje třikrát.[9][10][11][12]

CAR-T buněčná terapie

Hlavní článek: Chimérický antigenní receptor

Předpokladem imunoterapie CAR-T je upravit T buňky tak, aby rozpoznaly rakovinné buňky, aby je bylo možné účinněji cílit a zničit. Vědci sklízejí T buňky od lidí, geneticky je upravují tak, aby přidali receptor chimérického antigenu (CAR), který specificky rozpoznává rakovinné buňky, a poté infuzi výsledných buněk CAR-T do pacientů za účelem napadení jejich nádorů.

Schválené léky

Tisagenlecleucel (Kymriah), a receptor chimérického antigenu (CAR-T) terapie, byla schválena FDA v roce 2017 k léčbě akutní lymfoblastická leukémie (VŠECHNO).[13] Tato léčba odstraní CD19 pozitivní buňky (B-buňky) z těla (včetně nemocných buněk, ale také normální buňky produkující protilátky).

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) je další terapeutikum CAR-T, schválené v roce 2017 pro léčbu difúzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL).[14]

Protilátková terapie

Lze připravit mnoho forem protilátek.
Hlavní článek: Terapie monoklonálními protilátkami

Protilátky jsou klíčovou součástí adaptivní imunitní odpověď, hraje ústřední roli jak v rozpoznávání cizích antigenů, tak ve stimulaci imunitní odpovědi. Protilátky jsou proteiny ve tvaru Y produkované některými B buňky a skládají se ze dvou regionů: an fragment vázající antigen (Fab), který se váže na antigeny, a Fragment krystalizovatelný (Fc) region, který interaguje s tzv Fc receptory které jsou exprimovány na povrchu různých typů imunitních buněk včetně makrofágy, neutrofily a NK buňky. Mnoho imunoterapeutických režimů zahrnuje protilátky. Monoklonální protilátka technologičtí inženýři a vytváří protilátky proti specifickým antigenům, jako jsou ty, které jsou přítomny na površích nádoru. Tyto protilátky, které jsou specifické pro antigeny nádoru, mohou být poté injikovány do nádoru.

Typy protilátek

Časování

Při léčbě rakoviny se používají dva typy:[15]

  • Nahé monoklonální protilátky jsou protilátky bez přidaných prvků. Většina protilátkových terapií používá tento typ protilátek.
  • Konjugované monoklonální protilátky jsou spojeny s jinou molekulou, která je buď cytotoxická nebo radioaktivní. Toxické chemikálie jsou ty, které se obvykle používají jako chemoterapie léky, ale lze použít i jiné toxiny. Protilátka se váže na specifické antigeny na povrchu rakovinných buněk a směruje terapii k nádoru. Radioaktivní sloučeniny spojené protilátky se označují jako radioaktivně značené. Chemicky značené nebo imunotoxinové protilátky jsou označeny chemoterapeutickými molekulami nebo toxiny.[16] Výzkum také prokázal konjugaci a Agonista TLR na protinádorovou monoklonální protilátku.[17]

Fc regiony

Schopnost Fc vázat se Fc receptory je důležité, protože umožňuje protilátkám aktivovat imunitní systém. Fc oblasti jsou různé: existují v mnoha podtypech a lze je dále modifikovat, například přidáním cukrů v procesu zvaném glykosylace. Změny v Fc region může změnit schopnost protilátky zapojit Fc receptory a rozšířením určí typ imunitní odpovědi, kterou protilátka spouští.[18] Například, imunitní kontrolní bod blokátory zaměřené na PD-1 jsou protilátky určené k vazbě na PD-1 exprimovaný T buňkami a reaktivaci těchto buněk k eliminaci nádory.[19] Anti-PD-1 léky obsahují nejen oblast Fab, která váže PD-1, ale také oblast Fc. Experimentální práce naznačují, že Fc podíl léků na imunoterapii rakoviny může ovlivnit výsledek léčby. Například anti-PD-1 léky s Fc oblastmi, které vážou inhibiční Fc receptory, mohou mít sníženou terapeutickou účinnost.[20] Zobrazovací studie dále ukázaly, že Fc oblast anti-PD-1 léčiv může vázat Fc receptory exprimované makrofágy spojenými s nádorem. Tento proces odstraňuje léky z jejich zamýšlených cílů (tj. Molekul PD-1 exprimovaných na povrchu T buněk) a omezuje terapeutickou účinnost.[21] Dále protilátky cílené na kostimulační protein CD40 vyžadují zapojení se selektivními Fc receptory pro optimální terapeutickou účinnost.[22] Společně tyto studie podtrhují význam stavu Fc u protilátek imunitní kontrolní bod strategie cílení.

Lidské / nehumánní protilátky

Protilátky mohou pocházet z různých zdrojů, včetně lidských buněk, myší a jejich kombinace (chimérické protilátky). Různé zdroje protilátek mohou vyvolat různé druhy imunitních odpovědí. Například lidský imunitní systém dokáže rozpoznat myší protilátky (známé také jako myší protilátky) a spustit proti nim imunitní reakci. To by mohlo snížit účinnost protilátek při léčbě a způsobit imunitní reakci. Chimérické protilátky se pokoušejí redukovat myší protilátky ' imunogenicita nahrazením části protilátky odpovídajícím lidským protějškem. Humanizované protilátky jsou téměř úplně lidské; pouze regiony určující doplňkovost z variabilní oblasti jsou odvozeny z myších zdrojů. Lidské protilátky byly produkovány pomocí nemodifikované lidské DNA.[16]

Na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách. Když Fc receptory na buňkách přirozeného zabíjení (NK) interagují s Fc oblastmi protilátek vázaných na rakovinné buňky, NK buňka uvolňuje perforin a granzym, což vede k apoptóze rakovinných buněk.

Mechanismus akce

Buněčně zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC)

Na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC) vyžaduje, aby se protilátky vážely na povrchy cílových buněk. Protilátky jsou tvořeny vazebnou oblastí (Fab) a Fc oblastí, které mohou být detekovány buňkami imunitního systému prostřednictvím jejich Fc povrchové receptory. Fc receptory se nacházejí v mnoha buňkách imunitního systému, včetně NK buněk. Když NK buňky narazí na buňky potažené protilátkou, Fc oblasti posledně jmenovaného interagují s jejich Fc receptory a uvolňují se perforin a granzym B zabít nádorovou buňku. Mezi příklady patří Rituximab, Ofatumumab, Elotuzumab, a Alemtuzumab. Protilátky ve vývoji změnily Fc oblasti, které mají vyšší afinitu ke specifickému typu Fc receptoru, FcyRIIIA, což může dramaticky zvýšit účinnost.[23][24]

Aktivace doplňku

The doplňkový systém zahrnuje krevní proteiny, které mohou způsobit buněčnou smrt poté, co se protilátka naváže na povrch buňky ( klasická cesta komplementu, mezi způsoby aktivace komplementu). Obecně se systém zabývá cizími patogeny, ale může být aktivován terapeutickými protilátkami u rakoviny. Systém může být spuštěn, pokud je protilátka chimérická, humanizovaná nebo lidská; pokud obsahuje IgG1 Fc region. Komplement může vést k buněčné smrti aktivací komplexní membránový útok, známý jako závislý na komplementu cytotoxicita; vylepšení na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách; a CR3-dependentní buněčná cytotoxicita. Cytotoxicita závislá na komplementu nastává, když se protilátky váží na povrch rakovinných buněk, komplex C1 se váže na tyto protilátky a následně se v rakovině tvoří proteinové póry buněčná membrána.[25]

Blokování

Protilátkové terapie mohou také fungovat vazbou na proteiny a fyzickým blokováním jejich interakce s jinými proteiny. Pomocí tohoto mechanismu fungují inhibitory kontrolních bodů (CTLA-4, PD-1 a PD-L1). Stručně řečeno, inhibitory kontrolních bodů jsou proteiny, které normálně pomáhají zpomalit imunitní odpovědi a zabránit imunitnímu systému v útoku na normální buňky. Inhibitory kontrolního bodu váží tyto proteiny a brání jim v normálním fungování, což zvyšuje aktivitu imunitního systému. Mezi příklady patří durvalumab, ipilimumab, nivolumab, a pembrolizumab.

Protilátky schválené FDA

Rakovinová imunoterapie: Monoklonální protilátky[15][26]
ProtilátkaJméno značkyTypcílováDatum schváleníSchválené ošetření
AlemtuzumabCampathzlidštěníCD522001B-buňka chronická lymfocytární leukémie (CLL)[27]
AtezolizumabTecentriqzlidštěníPD-L12016rakovina močového měchýře[28]
AvelumabBavenciočlověkPD-L12017metastatický karcinom z Merkelových buněk[29]
IpilimumabYervoyčlověkCTLA42011metastazující melanom[30]
ElotuzumabZvýrazněnízlidštěníSLAMF72015Mnohočetný myelom [31]
OfatumumabArzerračlověkCD202009žáruvzdorný CLL[32]
NivolumabOpdivočlověkPD-12014neresekovatelný nebo metastatický melanom, dlaždicová nemalobuněčná rakovina plic, Karcinom ledvin, kolorektální karcinom, hepatocelulární karcinom, klasický hodgkinský lymfom[33][34]
PembrolizumabKeytrudazlidštěníPD-12014neresekovatelný nebo metastatický melanom, dlaždicová nemalobuněčná rakovina plic (NSCLC),[35] Hodgkinův lymfom,[36] Karcinom z Merkelových buněk (MCC),[37] primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL),[38] rakovina žaludku, rakovina děložního hrdla[39]
RituximabRituxan, MabtherachimérickýCD201997non-Hodgkinův lymfom[40]
DurvalumabImfinzičlověkPD-L12017rakovina močového měchýře[41] nemalobuněčný karcinom plic[42]

Alemtuzumab

Alemtuzumab (Campath-1H) je anti-CD52 humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka určená k léčbě fludarabin - žáruvzdorný chronická lymfocytární leukémie (CLL), kožní T-buněčný lymfom, periferní T-buněčný lymfom a Prolymfocytická leukémie T-buněk. CD52 se nachází na> 95% periferní krve lymfocyty (jak T-buňky, tak B-buňky) a monocyty, ale jeho funkce v lymfocytech není známa. Váže se na CD52 a iniciuje svůj cytotoxický účinek fixací komplementu a mechanismy ADCC. Vzhledem k cíli protilátek (buňky imunitního systému) jsou běžnými komplikacemi léčby alemtuzumabem infekce, toxicita a myelosuprese.[43][44][45]

Durvalumab

Hlavní článek: Durvalumab

Durvalumab (Imfinzi) je lidská imunoglobulinová monoklonální protilátka G1 kappa (IgG1κ), která blokuje interakci programovaného ligandu 1 buněčné smrti (PD-L1) s molekulami PD-1 a CD80 (B7.1). Durvalumab je schválen k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří:

  • mít progresi onemocnění během nebo po chemoterapii obsahující platinu.
  • mít progresi onemocnění do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií obsahující platinu.

Dne 16. února 2018 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil durvalumab pro pacienty s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic III. Stupně (NSCLC), jejichž onemocnění neprogredovalo po souběžné chemoterapii a radiační terapii na bázi platiny.[46]

Ipilimumab

Ipilimumab (Yervoy) je člověk IgG1 protilátka, která váže povrchový protein CTLA4. Za normální fyziologie jsou T-buňky aktivovány dvěma signály: Receptor T-buněk vazba na antigen -MHC komplex a povrchový receptor T-buněk CD28 vázající se na CD80 nebo CD86 bílkoviny. CTLA4 se váže na CD80 nebo CD86, brání vazbě CD28 na tyto povrchové proteiny, a proto negativně reguluje aktivaci T-buněk.[47][48][49][50]

Aktivní cytotoxické T-buňky jsou nezbytné pro imunitní systém k útoku na buňky melanomu. Normálně inhibované aktivní melanomově specifické cytotoxické T-buňky mohou produkovat účinnou protinádorovou odpověď. Ipilimumab může způsobit posun v poměru regulační T-buňky na cytotoxické T-buňky ke zvýšení protinádorové odpovědi. Regulační T-buňky inhibují jiné T-buňky, což může prospívat nádoru.[47][48][49][50]

Nivolumab

Hlavní článek: Nivolumab

Nivolumab je člověk IgG4 protilátka, která zabraňuje inaktivaci T-buněk blokováním vazby programovaná buněčná smrt 1 ligand 1 nebo programovaná buněčná smrt 1 ligand 2 (PD-L1 nebo PD-L2), protein exprimovaný rakovinnými buňkami, s PD-1, protein nacházející se na povrchu aktivovaných T-buněk.[51][52] Nivolumab se používá u pokročilého melanomu, metastatického karcinomu ledvin, pokročilého karcinomu plic, pokročilého karcinomu hlavy a krku a Hodgkinova lymfomu.[53]

Ofatumumab

Ofatumumab je člověk druhé generace IgG1 protilátka, která se váže na CD20. Používá se při léčbě chronická lymfocytární leukémie (CLL), protože rakovinné buňky CLL jsou obvykle B-buňky exprimující CD20. Na rozdíl od rituximab, který se váže na velkou smyčku proteinu CD20, ofatumumab se váže na samostatnou malou smyčku. To může vysvětlovat jejich různé vlastnosti. Ve srovnání s rituximabem ofatumumab indukuje cytotoxicitu závislou na komplementu při nižší dávce s menší imunogenicita.[54][55]

Pembrolizumab

Od roku 2019 pembrolizumab, který blokuje PD-1, programovaný protein 1 buněčné smrti, byl použit intravenózní infuzí k léčbě nefunkčního nebo metastatického melanom, metastatické nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) v určitých situacích, jako léčba druhé linie pro spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC), po chemoterapie na bázi platiny a pro léčbu dospělých a dětských pacientů refrakterní klasikou Hodgkinův lymfom (cHL).[56][57] Je také indikován u některých pacientů s uroteliální karcinom, rakovina žaludku a rakovina děložního hrdla.[58]

Rituximab

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka IgG1 specifická pro CD20, vyvinutá z její původní protilátky Ibritumomab. Stejně jako u ibritumomabu i rituximab cílí na CD20, takže je účinný při léčbě určitých malignit B-buněk. Patří mezi ně agresivní a indolentní lymfomy, jako je difúzní velký B-buněčný lymfom a folikulární lymfom a leukémie jako jsou B-buňky chronická lymfocytární leukémie. Ačkoli funkce CD20 je relativně neznámá, může být CD20 a vápníkový kanál podílí se na aktivaci B-buněk. Způsob účinku protilátky je primárně indukcí ADCC a cytotoxicita zprostředkovaná komplementem. Mezi další mechanismy patří apoptóza[je zapotřebí objasnění ] a zastavení buněčného růstu. Rituximab také zvyšuje citlivost rakovinných B-buněk na chemoterapii.[59][60][61][62][63]

Cytokinová terapie

Cytokiny jsou proteiny produkované mnoha typy buněk přítomných v nádoru. Mohou modulovat imunitní odpovědi. Nádor je často zaměstnává, aby jim umožnil růst a snížil imunitní odpověď. Tyto imunomodulační účinky umožňují jejich použití jako léků k vyvolání imunitní odpovědi. Dva běžně používané cytokiny jsou interferony a interleukiny.[64]

Interleukin-2 a interferon -α jsou cytokiny, proteiny, které regulují a koordinují chování imunitního systému. Mají schopnost zvýšit protinádorovou aktivitu, a proto je lze použít jako pasivní léčbu rakoviny. Interferon-α se používá při léčbě vlasatobuněčná leukémie Související s AIDS Kaposiho sarkom, folikulární lymfom, chronická myeloidní leukémie a maligní melanom. Interleukin-2 se používá k léčbě maligní melanom a karcinom ledvin.[Citace je zapotřebí ]

Interferon

Interferony jsou produkovány imunitním systémem. Obvykle se podílejí na antivirové reakci, ale také se používají pro rakovinu. Spadají do tří skupin: typ I. (IFNα a IFNβ), typ II (IFNy) a typ III (IFNλ). IFNα byl schválen pro použití v vlasatobuněčná leukémie, Kaposiho sarkom související s AIDS, folikulární lymfom, chronická myeloidní leukémie a melanom. IFN typu I a II byly rozsáhle prozkoumány a přestože oba typy podporují protinádorové účinky na imunitní systém, klinicky účinné se ukázaly pouze IFN typu I. IFNλ ukazuje slib pro své protinádorové účinky v zvířecí modely.[65][66]

Na rozdíl od IFN typu I Interferonová gama dosud není schválen pro léčbu jakékoli rakoviny. Bylo však pozorováno zlepšení přežití, když Interferonová gama byl podáván pacientům s karcinom močového měchýře a melanom rakoviny. Nejslibnějšího výsledku bylo dosaženo u pacientů ve 2. a 3. stadiu ovariální karcinom. The in vitro studie IFN-gama v rakovinných buňkách je rozsáhlejší a výsledky naznačují antiproliferativní aktivitu IFN-gama vedoucí k inhibici růstu nebo buněčné smrti, obecně indukované apoptóza ale někdy tím autofagie.[67]

Interleukin

Interleukiny mít řadu účinků na imunitní systém. Interleukin-2 se používá při léčbě maligní melanom a karcinom ledvin. V normální fyziologii podporuje jak efektorové T buňky, tak T-regulační buňky, ale jeho přesný mechanismus účinku není znám.[64][68]

Kombinovaná imunoterapie

Kombinace různých imunoterapií, jako jsou inhibitory PD1 a CTLA4, může zlepšit protinádorovou odpověď vedoucí k trvalým reakcím.[69][70]

Kombinace ablační terapie nádorů s imunoterapií zvyšuje imunostimulační odezvu a má synergické účinky pro léčbu léčivé metastatické rakoviny.[71]

Kombinace imunoterapií kontrolních bodů s farmaceutickými látkami má potenciál zlepšit odpověď a tyto kombinované terapie jsou vysoce zkoumanou oblastí klinického zkoumání.[72] Imunostimulační léky, jako je CSF-1R inhibitory a TLR agonisté byli v tomto prostředí obzvláště efektivní.[73][74]

Polysacharid-K

Japonsko Ministerstvo zdravotnictví, práce a sociálních věcí schválil použití polysacharid-K extrahované z houby, Coriolus versicolor v 80. letech stimulovat imunitní systém pacientů podstupujících chemoterapii. Je to doplněk stravy v USA a dalších jurisdikcích.[75]

Genetické předběžné testování pro terapeutický význam

Kvůli vysokým nákladům na mnoho imunoterapeutických léků a neochotě zdravotních pojišťoven předplácet jejich recepty byly navrženy různé testovací metody, které se pokusí předpovědět účinnost těchto léků. Detekce PD-L1 protein se zdál být známkou rakoviny náchylné k několika imunoterapeutickým lékům, ale výzkum zjistil, že jak nedostatek tohoto proteinu, tak jeho začlenění do rakovinné tkáně byly neprůkazné, kvůli málo pochopenému měnícímu se množství proteinu během různých časů a umístění v infikovaných buňkách a tkáních.[76][77][78]

V roce 2018 některé genetické indikace, jako např Mutační zátěž nádoru (TMB, počet mutací v cílové genetické oblasti v DNA rakovinné buňky) a Nestabilita mikrosatelitu (MSI, množství narušeného nesouladu DNA vedoucí k pravděpodobným mutacím), byly schváleny FDA jako dobré indikátory pravděpodobnosti účinné léčby imunoterapií u některých druhů rakoviny, ale výzkum stále probíhá.[79][80] Stanovení priorit pacientů pro imunoterapii založenou na TMB je stále velmi kontroverzní.[81][82]

V některých případech FDA schválila genetické testy na léky, které jsou specifické pro určité genetické markery. Například FDA schválila BRAF související léčba pro metastatický melanom, která se má podávat pacientům po testování genetické mutace BRAF.[83]

Testy tohoto druhu jsou široce inzerovány pro obecnou léčbu rakoviny a jsou drahé. V minulosti se některé genetické testy léčby rakoviny účastnily podvodů, jako byl skandál s Duke University Cancer Fraud, nebo se o nich tvrdilo, že jsou podvody.[84][85][86]

Výzkum

Adoptivní terapie T-buňkami

Rakovinově specifické T-buňky lze získat fragmentací a izolací lymfocytů infiltrujících nádor nebo buňkami genetického inženýrství z periferní krve. Buňky jsou aktivovány a pěstovány před transfuzí příjemci (nositeli nádoru).

Adoptivní terapie T buňkami je formou pasivní imunizace transfuzí T-buněk (adoptivní přenos buněk ). Nacházejí se v krvi a tkáních a obvykle se aktivují, když zjistí, že jsou cizí patogeny. Konkrétně se aktivují, když se povrchové receptory T-buněk setkají s buňkami, které na svých povrchových antigenech zobrazují části cizích proteinů. Mohou to být buď infikované buňky, nebo Buňky prezentující antigeny (APC). Nacházejí se v normální tkáni a v nádorové tkáni, kde jsou známé jako lymfocyty infiltrující nádor (TIL). Jsou aktivovány přítomností APC, jako jsou přítomné dendritické buňky nádorové antigeny. I když tyto buňky mohou napadnout nádor, prostředí v nádoru je vysoce imunosupresivní, což brání imunitní smrti nádoru.[87]

Bylo vyvinuto několik způsobů produkce a získávání T-buněk zaměřených na nádor. T-buňky specifické pro nádorový antigen mohou být odstraněny ze vzorku nádoru (TIL) nebo filtrovány z krve. Je provedena následná aktivace a kultivace ex vivo, s výsledky znovu naplněny. Aktivace může probíhat prostřednictvím genové terapie nebo vystavením T buněk nádorovým antigenům.

Od roku 2014 probíhalo několik klinických studií ACT.[88][89][90][91][92] Důležité je, že jedna studie z roku 2018 ukázala, že klinické odpovědi lze získat u pacientů s metastatickým melanomem rezistentním na několik předchozích imunoterapií.[93]

První 2 adoptivní terapie T-buňkami, tisagenlecleucel a axicabtagene ciloleucel, byly schváleny FDA v roce 2017.[94][14]

Dalším přístupem je adoptivní přenos haploidentického γδ T buňky nebo NK buňky od zdravého dárce. Hlavní výhodou tohoto přístupu je, že tyto buňky nezpůsobují GVHD. Nevýhodou je často zhoršená funkce přenášených buněk.[95]

Anti-CD47 terapie

Mnoho nádorových buněk nadměrně exprimuje CD47 uniknout imunosurveilance imunitního systému hostitele. CD47 se váže na svůj receptor signální regulační protein alfa (SIRPα) a downregulate fagocytóza nádorových buněk.[96] Terapie anti-CD47 si proto klade za cíl obnovit clearance nádorových buněk. Rostoucí důkazy navíc podporují využití specifických pro nádorové antigeny Reakce T buněk v reakci na anti-CD47 terapii.[97][98] Vyvíjí se řada terapeutik, včetně anti-CD47 protilátky, zkonstruováno návnady receptory, anti-SIRPα protilátky a bispecifická činidla.[97] Od roku 2017 byla klinicky testována široká škála solidních a hematologických malignit.[97][99]

Anti-GD2 protilátky

Gangliozid GD2

Uhlohydrát antigeny na povrchu buněk lze použít jako cíle pro imunoterapii. GD2 je ganglioside nachází se na povrchu mnoha typů rakovinných buněk včetně neuroblastom, retinoblastom, melanom, malobuněčný karcinom plic, mozkové nádory, osteosarkom, rhabdomyosarkom, Ewingův sarkom, liposarkom, fibrosarkom, leiomyosarkom a další sarkomy měkkých tkání. Obvykle není exprimován na povrchu normálních tkání, což z něj činí dobrý cíl pro imunoterapii. Od roku 2014 probíhaly klinické studie.[100]

Imunitní kontrolní stanoviště

Hlavní články: Imunitní kontrolní bod a Imunoterapie
Imunitní kontrolní body v mikroprostředí nádoru
Terapie rakoviny inhibicí negativní imunitní regulace (CTLA4, PD1)

Imunitní kontrolní stanoviště ovlivňují funkci imunitního systému. Imunitní kontrolní body mohou být stimulační nebo inhibiční. Nádory se mohou pomocí těchto kontrolních bodů chránit před útoky imunitního systému. Aktuálně schválené terapie kontrolních bodů blokují inhibiční receptory kontrolních bodů. Blokáda negativní zpětné vazby signalizující imunitní buňky tak vede ke zvýšené imunitní odpovědi proti nádorům.[101] Terapie blokováním imunitního kontrolního bodu mají různou účinnost. v Hodgkinův lymfom a přírodní zabiják T-buněčný lymfom, míra odezvy je vysoká, na 50–60%. Míra odpovědi je však u rakoviny prsu a prostaty poměrně nízká.[102]

Jednou zkoumanou interakcí ligand-receptor je interakce mezi transmembránou programovaná buněčná smrt 1 protein (PDCD1, PD-1; také známý jako CD279) a jeho ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274). PD-L1 na povrchu buňky se váže na PD1 na povrchu imunitní buňky, což inhibuje aktivitu imunitních buněk. Mezi funkcemi PD-L1 je klíčová regulační role v aktivitách T buněk. Ukazuje se, že (rakovinou zprostředkovaná) upregulace PD-L1 na buněčném povrchu může inhibovat T buňky, které by jinak mohly zaútočit. PD-L1 na rakovinných buňkách také inhibuje apoptózu závislou na FAS a interferonu a chrání buňky před cytotoxickými molekulami produkovanými T buňkami. Protilátky, které se vážou buď na PD-1 nebo PD-L1 a proto blokují interakci, mohou umožnit T-buňkám napadnout nádor.[103]

CTLA-4 blokáda

Hlavní článek: Inhibitor CTLA-4

První protilátkou kontrolního bodu schválenou FDA byl ipilimumab, schválený v roce 2011 pro léčbu melanomu.[104] Blokuje molekulu imunitního kontrolního bodu CTLA-4. Klinické studie také ukázaly některé výhody léčby anti-CTLA-4 na rakovinu plic nebo rakovinu pankreatu, konkrétně v kombinaci s jinými léky.[105][106] V probíhajících studiích kombinace blokády CTLA-4 s PD-1 nebo Inhibitory PD-L1 je testován na různých typech rakoviny.[107]

U pacientů léčených blokádou kontrolních bodů (konkrétně protilátek blokujících CTLA-4) nebo kombinací protilátek blokujících kontrolní body je však vysoké riziko, že budou trpět imunitními nežádoucími účinky, jako jsou dermatologické, gastrointestinální, endokrinní nebo jaterní autoimunitní reakce.[51] Ty jsou s největší pravděpodobností způsobeny šířkou indukované aktivace T-buněk, když jsou anti-CTLA-4 protilátky podávány injekcí v krevním řečišti.

Pomocí myšího modelu rakoviny močového měchýře vědci zjistili, že lokální injekce nízké dávky anti-CTLA-4 v oblasti nádoru měla stejnou schopnost inhibovat nádor, jako když byla protilátka dodána do krve.[108] Současně byly hladiny cirkulujících protilátek nižší, což naznačuje, že lokální podávání léčby anti-CTLA-4 může mít za následek méně nežádoucích účinků.[108]

Inhibitory PD-1

Hlavní článek: Inhibitory PD-1 a PD-L1

Počáteční výsledky klinických studií s IgG4 PD1 protilátkou Nivolumab byly zveřejněny v roce 2010.[101] Byl schválen v roce 2014. Nivolumab je schválen k léčbě melanomu, rakoviny plic, rakoviny ledvin, rakoviny močového měchýře, rakoviny hlavy a krku a Hodgkinův lymfom.[109] Klinická studie z roku 2016 pro nemalobuněčný karcinom plic nesplnila svůj primární koncový bod pro léčbu v první linii, ale je schválena FDA v následujících liniích léčby.[110]

Pembrolizumab je další inhibitor PD1, který byl schválen FDA v roce 2014. Keytruda (Pembrolizumab ) je schválen k léčbě melanomu a rakoviny plic.[109]

Protilátka BGB-A317 je inhibitor PD-1 (navržený tak, aby se neváže na Fc gama receptor I) v raných klinických studiích.[111]

Inhibitory PD-L1

Hlavní článek: Inhibitory PD-1 a PD-L1

V květnu 2016 inhibitor PD-L1 atezolizumab[112] byl schválen pro léčbu rakoviny močového měchýře.

V současné době vyvíjené protilátky proti PD-L1 zahrnují avelumab[113] a durvalumab,[114] kromě affimer bioterapeutické.[115]

jiný

Mezi další způsoby zesílení [adoptivní] imunoterapie patří cílení na tzv vnitřní blokády kontrolních bodů např. CISH. Řada pacientů s rakovinou nereaguje na blokádu imunitního kontrolního bodu. Míra odpovědi může být zlepšena kombinací blokování imunitního kontrolního bodu s dalšími racionálně vybranými protinádorovými terapiemi (z nichž některé mohou stimulovat infiltraci T buněk do nádorů). Například cílené terapie, jako je radioterapie, látky cílené na vaskulaturu a imunogenní chemoterapie[116] může zlepšit imunitní reakci blokády kontrolních bodů na zvířecích modelech rakoviny.


Onkolytický virus

An onkolytický virus je virus, který přednostně infikuje a zabíjí rakovinné buňky. Protože infikované rakovinné buňky jsou zničeny onkolýza uvolňují nové infekční virové částice nebo viriony, aby pomohly zničit zbývající nádor. Předpokládá se, že onkolytické viry způsobují nejen přímou destrukci nádorových buněk, ale také stimulují protinádorové imunitní odpovědi hostitele pro dlouhodobou imunoterapii.[117][118][119]

Potenciál virů jako protinádorových látek byl poprvé realizován na počátku dvacátého století, ačkoli koordinované výzkumné úsilí začalo až v šedesátých letech. Řada virů včetně adenovirus, reovirus, spalničky, herpes simplex, Newcastleská choroba virus a vakcínie byly nyní klinicky testovány jako onkolytické látky. T-Vec je první schválený FDA onkolytický virus k léčbě melanomu. Řada dalších onkolytických virů je ve vývoji fáze II-III.[Citace je zapotřebí ]

Polysacharidy

Některé sloučeniny nalezené v houby, především polysacharidy, mohou up-regulovat imunitní systém a mohou mít protirakovinné vlastnosti. Například, beta-glukany jako lentinan v laboratorních studiích bylo prokázáno, že stimulují makrofág, NK buňky, T buňky a imunitní systém cytokiny a byly zkoumány v klinických studiích jako imunologické adjuvans.[120]

Neoantigeny

Hlavní článek: Neoantigen

Mnoho nádorů exprimuje mutace. Tyto mutace potenciálně vytvářejí nové zaměřitelné antigeny (neoantigeny) pro použití v imunoterapii T buněk. Přítomnost CD8 + T buněk v rakovinových lézích, jak byla identifikována pomocí dat sekvenování RNA, je vyšší u nádorů s vysokou mutační zátěž. Úroveň transkriptů spojených s cytolytickou aktivitou přirozených zabíječských buněk a T buněk pozitivně koreluje s mutační zátěží u mnoha lidských nádorů. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených lambrolizumabem vykazuje mutační zátěž silnou korelaci s klinickou odpovědí. U pacientů s melanomem léčených ipilimumabem je dlouhodobý přínos také spojen s vyšší mutační zátěží, i když méně významně. Predikované neoantigeny vázající se na MHC u pacientů s dlouhodobým klinickým přínosem byly obohaceny o řadu tetrapeptid motivy, které nebyly nalezeny v nádorech pacientů se žádným nebo minimálním klinickým přínosem.[121] Lidské neoantigeny identifikované v jiných studiích však nevykazují zaujatost vůči tetrapeptidovým podpisům.[122]

Viz také

Reference

  1. ^ „Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2018“. NobelPrize.org. Citováno 4. srpna 2019.
  2. ^ A b C d Kučerová P, Červinková M (duben 2016). „Spontánní regrese nádoru a role mikrobiální infekce - možnosti léčby rakoviny“. Protirakovinné léky. 27 (4): 269–77. doi:10.1097 / CAD.0000000000000337. PMC  4777220. PMID  26813865.
  3. ^ Kienle GS (březen 2012). „Horečka v léčbě rakoviny: Coleyova terapie a epidemiologická pozorování“. Globální pokrok ve zdraví a medicíně. 1 (1): 92–100. doi:10.7453 / gahmj.2012.1.1.016. PMC  3833486. PMID  24278806.
  4. ^ McCarthy EF (2006). „Toxiny Williama B. Coleyho a léčba sarkomů kostí a měkkých tkání“. The Iowa Orthopedic Journal. 26: 154–8. PMC  1888599. PMID  16789469.
  5. ^ Riddell SR (červenec 2001). "Progress in cancer vaccines by enhanced self-presentation". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (16): 8933–35. Bibcode:2001PNAS...98.8933R. doi:10.1073/pnas.171326398. PMC  55350. PMID  11481463.
  6. ^ A b Palucka K, Banchereau J (Červenec 2013). "Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines". Imunita. 39 (1): 38–48. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.004. PMC  3788678. PMID  23890062.
  7. ^ Hirayama M, Nishimura Y (July 2016). "The present status and future prospects of peptide-based cancer vaccines". Mezinárodní imunologie. 28 (7): 319–28. doi:10.1093/intimm/dxw027. PMID  27235694.
  8. ^ Dastmalchi F, Karachi A, Mitchell D, Rahman M (June 2018). Dendritic Cell Therapy. eLS. Americká rakovinová společnost. s. 1–27. doi:10.1002/9780470015902.a0024243. ISBN  9780470015902.
  9. ^ Gardner TA, Elzey BD, Hahn NM (April 2012). "Sipuleucel-T (Provenge) autologous vaccine approved for treatment of men with asymptomatic or minimally symptomatic castrate-resistant metastatic prostate cancer". Lidské vakcíny a imunoterapeutika. 8 (4): 534–39. doi:10.4161/hv.19795. PMID  22832254.
  10. ^ Oudard S (May 2013). "Progress in emerging therapies for advanced prostate cancer". Recenze léčby rakoviny. 39 (3): 275–89. doi:10.1016/j.ctrv.2012.09.005. PMID  23107383.
  11. ^ Sims RB (June 2012). "Development of sipuleucel-T: autologous cellular immunotherapy for the treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer". Vakcína. 30 (29): 4394–97. doi:10.1016/j.vaccine.2011.11.058. PMID  22122856.
  12. ^ Shore ND, Mantz CA, Dosoretz DE, Fernandez E, Myslicki FA, McCoy C, Finkelstein SE, Fishman MN (January 2013). "Building on sipuleucel-T for immunologic treatment of castration-resistant prostate cancer". Kontrola rakoviny. 20 (1): 7–16. doi:10.1177/107327481302000103. PMID  23302902.
  13. ^ Komisař, úřad. "Press Announcements – FDA approval brings first gene therapy to the United States". fda.gov. Citováno 13. prosince 2017.
  14. ^ A b "FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma". fda.gov. 18. října 2017. Citováno 8. listopadu 2017.
  15. ^ A b Scott AM, Wolchok JD, Old LJ (březen 2012). "Protilátková terapie rakoviny". Recenze přírody. Rakovina. 12 (4): 278–87. doi:10.1038 / nrc3236. PMID  22437872.
  16. ^ A b Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB (May–June 2010). "The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions". mAb. 2 (3): 256–65. doi:10.4161/mabs.2.3.11641. PMC  2881252. PMID  20400861.
  17. ^ Gadd AJ, Greco F, Cobb AJ, Edwards AD (August 2015). "Targeted Activation of Toll-Like Receptors: Conjugation of a Toll-Like Receptor 7 Agonist to a Monoclonal Antibody Maintains Antigen Binding and Specificity" (PDF). Biokonjugovaná chemie. 26 (8): 1743–52. doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00302. PMID  26133029. We demonstrate here for the first time the successful conjugation of a small molecule TLR7 agonist to an antitumor mAb (the anti-hCD20 rituximab) without compromising antigen specificity.
  18. ^ Pincetic A, Bournazos S, DiLillo DJ, Maamary J, Wang TT, Dahan R, Fiebiger BM, Ravetch JV (August 2014). "Type I and type II Fc receptors regulate innate and adaptive immunity". Přírodní imunologie. 15 (8): 707–16. doi:10.1038/ni.2939. PMC  7430760. PMID  25045879.
  19. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (June 2012). "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer". The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690. PMC  3544539. PMID  22658127.
  20. ^ Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV (October 2015). "FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis". Rakovinová buňka. 28 (4): 543. doi:10.1016/j.ccell.2015.09.011. PMID  28854351.
  21. ^ Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, Yang KS, Miller MA, Carlson JC, Freeman GJ, Anthony RM, Weissleder R, Pittet MJ (May 2017). "In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy". Science Translational Medicine. 9 (389): eaal3604. doi:10.1126/scitranslmed.aal3604. PMC  5734617. PMID  28490665.
  22. ^ Dahan R, Barnhart BC, Li F, Yamniuk AP, Korman AJ, Ravetch JV (July 2016). "Therapeutic Activity of Agonistic, Human Anti-CD40 Monoclonal Antibodies Requires Selective FcγR Engagement". Rakovinová buňka. 29 (6): 820–31. doi:10.1016/j.ccell.2016.05.001. PMC  4975533. PMID  27265505.
  23. ^ Weiner LM, Surana R, Wang S (May 2010). "Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy". Recenze přírody. Imunologie. 10 (5): 317–27. doi:10.1038/nri2744. PMC  3508064. PMID  20414205.
  24. ^ Seidel UJ, Schlegel P, Lang P (2013). "Natural killer cell mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in tumor immunotherapy with therapeutic antibodies". Hranice v imunologii. 4: 76. doi:10.3389/fimmu.2013.00076. PMC  3608903. PMID  23543707.
  25. ^ Gelderman KA, Tomlinson S, Ross GD, Gorter A (March 2004). "Complement function in mAb-mediated cancer immunotherapy". Trendy v imunologii. 25 (3): 158–64. doi:10.1016/j.it.2004.01.008. PMID  15036044.
  26. ^ Waldmann TA (březen 2003). "Immunotherapy: past, present and future". Přírodní medicína. 9 (3): 269–77. doi:10.1038/nm0303-269. PMID  12612576.
  27. ^ Demko S, Summers J, Keegan P, Pazdur R (February 2008). "FDA drug approval summary: alemtuzumab as single-agent treatment for B-cell chronic lymphocytic leukemia". Onkolog. 13 (2): 167–74. CiteSeerX  10.1.1.503.6960. doi:10.1634/theoncologist.2007-0218. PMID  18305062.
  28. ^ "FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer". FDA. 18. května 2016. Citováno 20. května 2016.
  29. ^ "US Food and Drug Administration – Avelumab Prescribing Label" (PDF).
  30. ^ Pazdur R. "FDA approval for Ipilimumab". Citováno 7. listopadu 2013.
  31. ^ "Bristol-Myers Squibb and AbbVie Receive U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for Elotuzumab, an Investigational Humanized Monoclonal Antibody for Multiple Myeloma | BMS Newsroom".
  32. ^ Lemery SJ, Zhang J, Rothmann MD, Yang J, Earp J, Zhao H, McDougal A, Pilaro A, Chiang R, Gootenberg JE, Keegan P, Pazdur R (September 2010). "U.S. Food and Drug Administration approval: ofatumumab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine and alemtuzumab". Klinický výzkum rakoviny. 16 (17): 4331–38. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0570. PMID  20601446.
  33. ^ Sharma P, Allison JP (duben 2015). „Budoucnost terapie imunitního kontrolního bodu“. Věda. 348 (6230): 56–61. Bibcode:2015Sci ... 348 ... 56S. doi:10.1126 / science.aaa8172. PMID  25838373.
  34. ^ "Opdivo Drug Approval History".
  35. ^ "FDA approves pembrolizumab in combination with chemotherapy for first-line treatment of metastatic squamous NSCLC". FDA. 20. prosince 2019.
  36. ^ "Pembrolizumab (KEYTRUDA) for classical Hodgkin lymphoma". FDA. 9. února 2019.
  37. ^ "FDA approves pembrolizumab for Merkel cell carcinoma". FDA. 20. prosince 2019.
  38. ^ „FDA schvaluje pembrolizumab pro léčbu relabujícího nebo refrakterního PMBCL“. FDA. 9. února 2019.
  39. ^ "National Cancer Institute - Pembrolizumab Use in Cancer". 18 September 2014.
  40. ^ James JS, Dubs G (December 1997). "FDA approves new kind of lymphoma treatment. Food and Drug Administration". AIDS Treatment News (284): 2–3. PMID  11364912.
  41. ^ Výzkum, Centrum pro hodnocení drog a. "Approved Drugs – Durvalumab (Imfinzi)". fda.gov. Citováno 6. května 2017.
  42. ^ "FDA approves durvalumab after chemoradiation for unresectable stage III NSCLC". FDA. 9. února 2019.
  43. ^ Byrd JC, Stilgenbauer S, Flinn IW (1 January 2004). "Chronic lymphocytic leukemia". Hematologie. Americká společnost pro hematologii. Vzdělávací program. 2004 (1): 163–83. doi:10.1182/asheducation-2004.1.163. PMID  15561682.
  44. ^ Domagała A, Kurpisz M (2001). "CD52 antigen--a review". Monitor lékařské vědy. 7 (2): 325–31. PMID  11257744.
  45. ^ Dearden C (July 2012). "How I treat prolymphocytic leukemia". Krev. 120 (3): 538–51. doi:10.1182/blood-2012-01-380139. PMID  22649104.
  46. ^ "FDA approves durvalumab after chemoradiation for unresectable stage III NSCLC". FDA. 9. února 2019.
  47. ^ A b Sondak VK, Smalley KS, Kudchadkar R, Grippon S, Kirkpatrick P (June 2011). "Ipilimumab". Recenze přírody. Drug Discovery. 10 (6): 411–12. doi:10.1038/nrd3463. PMID  21629286.
  48. ^ A b Lipson EJ, Drake CG (November 2011). "Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma". Klinický výzkum rakoviny. 17 (22): 6958–62. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1595. PMC  3575079. PMID  21900389.
  49. ^ A b Thumar JR, Kluger HM (December 2010). "Ipilimumab: a promising immunotherapy for melanoma". Onkologie. 24 (14): 1280–88. PMID  21294471.
  50. ^ A b Chambers CA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP (2001). "CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy". Výroční přehled imunologie. 19: 565–94. doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.565. PMID  11244047.
  51. ^ A b Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (June 2015). "Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy". Journal of Clinical Oncology. 33 (17): 1974–82. doi:10.1200/JCO.2014.59.4358. PMC  4980573. PMID  25605845.
  52. ^ Pardoll DM (březen 2012). „Blokování imunitních kontrolních bodů při imunoterapii rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 12 (4): 252–64. doi:10.1038 / nrc3239. PMC  4856023. PMID  22437870.
  53. ^ Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB (2017). "Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy". Hranice ve farmakologii. 8: 49. doi:10.3389/fphar.2017.00049. PMC  5296331. PMID  28228726.
  54. ^ Castillo J, Perez K (2010). "The role of ofatumumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia resistant to previous therapies". Journal of Blood Medicine. 1: 1–8. doi:10.2147/jbm.s7284. PMC  3262337. PMID  22282677.
  55. ^ Zhang B (July–August 2009). "Ofatumumab". mAb. 1 (4): 326–31. doi:10.4161/mabs.1.4.8895. PMC  2726602. PMID  20068404.
  56. ^ "Pembrolizumab label" (PDF). FDA. Květen 2017. linked from Index page at FDA website Listopad 2016
  57. ^ "Pembrolizumab label at eMC". UK Electronic Medicines Compendium. 27 January 2017.
  58. ^ "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION - KEYTRUDA (Pembrolizumab)" (PDF). fda.gov. Červen 2018. Citováno 27. února 2019.
  59. ^ Keating GM (July 2010). "Rituximab: a review of its use in chronic lymphocytic leukaemia, low-grade or follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma". Drogy. 70 (11): 1445–76. doi:10.2165/11201110-000000000-00000. PMID  20614951.
  60. ^ Plosker GL, Figgitt DP (2003). "Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia". Drogy. 63 (8): 803–43. doi:10.2165/00003495-200363080-00005. PMID  12662126.
  61. ^ Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL (November 2002). "Mechanism of action of rituximab". Protirakovinné léky. 13 Suppl 2: S3–10. doi:10.1097/00001813-200211002-00002. PMID  12710585.
  62. ^ Janeway C. Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Imunobiologie (Páté vydání.). New York a London: Garland Science. ISBN  978-0-8153-4101-7.[stránka potřebná ]
  63. ^ Weiner GJ (April 2010). "Rituximab: mechanism of action". Semináře z hematologie. 47 (2): 115–23. doi:10.1053/j.seminhematol.2010.01.011. PMC  2848172. PMID  20350658.
  64. ^ A b Dranoff G (January 2004). "Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy". Recenze přírody. Rakovina. 4 (1): 11–22. doi:10.1038/nrc1252. PMID  14708024.
  65. ^ Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD (November 2006). "Interferons, immunity and cancer immunoediting". Recenze přírody. Imunologie. 6 (11): 836–48. doi:10.1038/nri1961. PMID  17063185.
  66. ^ Lasfar A, Abushahba W, Balan M, Cohen-Solal KA (2011). "Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy". Clinical & Developmental Immunology. 2011: 349575. doi:10.1155/2011/349575. PMC  3235441. PMID  22190970.
  67. ^ Razaghi A, Owens L, Heimann K (December 2016). "Review of the recombinant human interferon gamma as an immunotherapeutic: Impacts of production platforms and glycosylation". Journal of Biotechnology. 240: 48–60. doi:10.1016/j.jbiotec.2016.10.022. PMID  27794496.
  68. ^ Coventry BJ, Ashdown ML (2012). „20. výročí léčby interleukinem-2: bimodální role vysvětlující dlouhodobou náhodnou indukci úplných klinických odpovědí“. Management a výzkum rakoviny. 4: 215–21. doi:10.2147/cmar.s33979. PMC  3421468. PMID  22904643.
  69. ^ Ott PA, Hodi FS, Kaufman HL, Wigginton JM, Wolchok JD (2017). "Combination immunotherapy: a road map". Journal for Immunotherapy of Cancer. 5: 16. doi:10.1186/s40425-017-0218-5. PMC  5319100. PMID  28239469.
  70. ^ Mahoney KM, Rennert PD, Freeman GJ (August 2015). "Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets". Recenze přírody. Drug Discovery. 14 (8): 561–84. doi:10.1038/nrd4591. PMID  26228759.
  71. ^ Mehta A, Oklu R, Sheth RA (2015). "Thermal Ablative Therapies and Immune Checkpoint Modulation: Can Locoregional Approaches Effect a Systemic Response?". Výzkum a praxe v gastroenterologii. 2016: 9251375. doi:10.1155/2016/9251375. PMC  4802022. PMID  27051417.
  72. ^ Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM (January 2018). "Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape". Annals of Oncology. 29 (1): 84–91. doi:10.1093/annonc/mdx755. PMID  29228097.
  73. ^ Perry CJ, Muñoz-Rojas AR, Meeth KM, Kellman LN, Amezquita RA, Thakral D, Du VY, Wang JX, Damsky W, Kuhlmann AL, Sher JW, Bosenberg M, Miller-Jensen K, Kaech SM (March 2018). "Myeloid-targeted immunotherapies act in synergy to induce inflammation and antitumor immunity". The Journal of Experimental Medicine. 215 (3): 877–93. doi:10.1084/jem.20171435. PMC  5839759. PMID  29436395.
  74. ^ Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS, Kohler RH, Pittet MJ, Weissleder R (21 May 2018). "TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy". Přírodní biomedicínské inženýrství. 2 (8): 578–588. doi:10.1038/s41551-018-0236-8. PMID  31015631.
  75. ^ "Coriolus Versicolor". Americká rakovinová společnost. Archivovány od originál dne 15. února 2006.
  76. ^ "Cancer Genetics offers the FDA-approved DAKO PD-L1 IHC 22C3 pharmDx companion diagnostic test for KEYTRUDA®". 3. února 2016.
  77. ^ Udall M, Rizzo M, Kenny J, Doherty J, Dahm S, Robbins P, Faulkner E (February 2018). "PD-L1 diagnostic tests: a systematic literature review of scoring algorithms and test-validation metrics". Diagnostická patologie. 13 (1): 12. doi:10.1186/s13000-018-0689-9. PMC  5807740. PMID  29426340.
  78. ^ Dacic S (April 2018). "Time is up for PD-L1 testing standardization in lung cancer". Annals of Oncology. 29 (4): 791–792. doi:10.1093/annonc/mdy069. PMID  29688334.
  79. ^ Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R (November 2017). "Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers". Molecular Cancer Therapeutics. 16 (11): 2598–2608. doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-0386. PMC  5670009. PMID  28835386.
  80. ^ "FDA Accepts sBLA for First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab in NSCLC With Tumor Mutational Burden ≥ 10 mut/mb". ASCO Post. Americká společnost klinické onkologie. 7. února 2018.
  81. ^ Liu D, Schilling B, Liu D, Sucker A, Livingstone E, Jerby-Arnon L, et al. (Prosinec 2019). "Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma". Přírodní medicína. 25 (12): 1916–1927. doi:10.1038/s41591-019-0654-5. PMC  6898788. PMID  31792460.
  82. ^ Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, Albiges L, Haanen JB, Larkin J, et al. (Září 2020). "Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial". Přírodní medicína: 1–9. doi:10.1038/s41591-020-1044-8. PMID  32895571.
  83. ^ "FDA approves Encorafenib and Binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations". US Food and Drug Administration. 27. června 2018.
  84. ^ Duke U Cancer Fraud Scandal: A Cautionary Tale For Obama's Precision Medicine Push, Faye Flam, 17 February 2015 (Forbes website)
  85. ^ "Liquid biopsies" for cancer screening: Life-saving tests, or overdiagnosis and overtreatment taken to a new level? David Gorski, September 2015, Vědecká medicína webová stránka
  86. ^ A public discussion by cancer patients from 2011 on the melanoma.org website shows costs and claims.
  87. ^ Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA (březen 2012). „Adoptivní imunoterapie pro rakovinu: využití reakce T buněk“. Recenze přírody. Imunologie. 12 (4): 269–81. doi:10.1038 / nri3191. PMC  6292222. PMID  22437939.
  88. ^ Carroll J (December 2013). "Novartis/Penn's customized T cell wows ASH with stellar leukemia data". Fierce Biotech.
  89. ^ Carroll J (February 2014). "Servier stages an entry into high-stakes CAR-T showdown with Novartis". FierceBiotech.
  90. ^ Regalado A (June 2015). "Biotech's Coming Cancer Cure: Supercharge your immune cells to defeat cancer? Juno Therapeutics believes its treatments can do exactly that". Recenze technologie MIT. Archivovány od originál dne 20. června 2015.
  91. ^ "CAR T-Cell Therapy: Engineering Patients' Immune Cells to Treat Their Cancers". cancer.gov. 6. prosince 2013. Citováno 9. května 2014.
  92. ^ "NIH study demonstrates that a new cancer immunotherapy method could be effective against a wide range of cancers". nih.gov. 8. května 2014. Citováno 9. května 2014.
  93. ^ Andersen R, Borch TH, Draghi A, Gokuldass A, Rana MA, Pedersen M, Nielsen M, Kongsted P, Kjeldsen JW, Westergaard MC, Radic HD, Chamberlain CA, Holmich LR, Hendel HW, Larsen MS, Met O, Svane IM, Donia M (April 2018). "T cells isolated from patients with checkpoint inhibitor resistant-melanoma are functional and can mediate tumor regression". Ann. Oncol. 29 (7): 1575–1581. doi:10.1093/annonc/mdy139. PMID  29688262.
  94. ^ "FDA approval brings first gene therapy to the United States". fda.gov. 30. srpna 2017. Citováno 8. listopadu 2017.
  95. ^ Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V (February 2014). "Successful adoptive transfer and in vivo expansion of haploidentical γδ T cells". Journal of Translational Medicine. 12: 45. doi:10.1186/1479-5876-12-45. PMC  3926263. PMID  24528541.
  96. ^ Jaiswal S, Chao MP, Majeti R, Weissman IL (June 2010). "Macrophages as mediators of tumor immunosurveillance". Trendy v imunologii. 31 (6): 212–19. doi:10.1016/j.it.2010.04.001. PMC  3646798. PMID  20452821.
  97. ^ A b C Weiskopf K (May 2017). "Cancer immunotherapy targeting the CD47/SIRPα axis". European Journal of Cancer. 76: 100–09. doi:10.1016/j.ejca.2017.02.013. PMID  28286286.
  98. ^ Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, van den Berg TK (March 2017). "The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer". Immunological Reviews. 276 (1): 145–64. doi:10.1111/imr.12527. PMID  28258703.
  99. ^ Veillette A, Chen J (March 2018). "SIRPα-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy". Trendy v imunologii. 39 (3): 173–84. doi:10.1016/j.it.2017.12.005. PMID  29336991.
  100. ^ Ahmed M, Cheung NK (January 2014). "Engineering anti-GD2 monoclonal antibodies for cancer immunotherapy". FEBS Dopisy. 588 (2): 288–97. doi:10.1016/j.febslet.2013.11.030. PMID  24295643.
  101. ^ A b Pardoll DM (březen 2012). „Blokování imunitních kontrolních bodů při imunoterapii rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 12 (4): 252–64. doi:10.1038 / nrc3239. PMC  4856023. PMID  22437870.
  102. ^ Ganesan S, Mehnert J (9 March 2020). "Biomarkers for Response to Immune Checkpoint Blockade 4". Každoroční přehled biologie rakoviny. 4 (1): 331–351. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033604.
  103. ^ Granier C, De Guillebon E, Blanc C, Roussel H, Badoual C, Colin E, Saldmann A, Gey A, Oudard S, Tartour E (2017). "Mechanisms of action and rationale for the use of checkpoint inhibitors in cancer". ESMO otevřeno. 2 (2): e000213. doi:10.1136/esmoopen-2017-000213. PMC  5518304. PMID  28761757.
  104. ^ Cameron F, Whiteside G, Perry C (May 2011). "Ipilimumab: first global approval". Drogy. 71 (8): 1093–104. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. PMID  21668044.
  105. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, Sebastian M, Neal J, Lu H, Cuillerot JM, Reck M (June 2012). "Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study". Journal of Clinical Oncology. 30 (17): 2046–54. doi:10.1200/JCO.2011.38.4032. PMID  22547592.
  106. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, Zheng L, Diaz LA, Donehower RC, Jaffee EM, Laheru DA (September 2013). "Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer". Journal of Immunotherapy. 36 (7): 382–89. doi:10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. PMC  3779664. PMID  23924790.
  107. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01928394 for "A Study of Nivolumab by Itself or Nivolumab Combined With Ipilimumab in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors" at ClinicalTrials.gov
  108. ^ A b van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, Tötterman TH, Mangsbo SM (February 2017). "Local checkpoint inhibition of CTLA-4 as a monotherapy or in combination with anti-PD1 prevents the growth of murine bladder cancer". European Journal of Immunology. 47 (2): 385–93. doi:10.1002/eji.201646583. PMID  27873300.
  109. ^ A b Pollack A (18 May 2016). "F.D.A. Approves an Immunotherapy Drug for Bladder Cancer". The New York Times. ISSN  0362-4331. Citováno 21. května 2016.
  110. ^ Steele A (5 August 2016). „Bristol Myers: Opdivo nedokázalo splnit koncový bod v klíčové studii rakoviny plic“. The Wall Street Journal. ISSN  0099-9660. Citováno 5. srpna 2016.
  111. ^ BeiGene, Ltd. (2016). "BeiGene Presents Initial Clinical Data on PD-1 Antibody BGB-A317 at the 2016 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting". Globe Newswire.
  112. ^ Roche. "FDA grants priority review for Roche's cancer immunotherapy atezolizumab in specific type of lung cancer".
  113. ^ Merck Group. "Immuno-oncology Avelumab".
  114. ^ Cure today. "Durvalumab continues to progress in treatment of advanced bladder cancer".
  115. ^ Avacta Life Sciences. "Affimer biotherapeutics target cancer's off-switch with PD-L1 inhibitor". Archivovány od originál dne 6. srpna 2016. Citováno 16. května 2016.
  116. ^ Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. (Únor 2016). "Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy". Imunita. 44 (2): 343–54. doi:10.1016/j.immuni.2015.11.024. PMC  4758865. PMID  26872698.
  117. ^ Fukuhara H, Ino Y, Todo T (October 2016). "Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn". Cancer Science. 107 (10): 1373–79. doi:10.1111/cas.13027. PMC  5084676. PMID  27486853.
  118. ^ Haddad D (2017). "Genetically Engineered Vaccinia Viruses As Agents for Cancer Treatment, Imaging, and Transgene Delivery". Frontiers in Oncology. 7: 96. doi:10.3389/fonc.2017.00096. PMC  5440573. PMID  28589082.
  119. ^ Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y (leden 2018). „Rakovinová imunoterapie nad rámec inhibitorů imunitního kontrolního bodu“. Journal of Hematology & Oncology. 11 (1): 8. doi:10.1186 / s13045-017-0552-6. PMC  5767051. PMID  29329556.
  120. ^ Aleem E (June 2013). "β-Glucans and their applications in cancer therapy: focus on human studies". Protirakovinové látky v léčivé chemii. 13 (5): 709–19. doi:10.2174/1871520611313050007. PMID  23140353.
  121. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (December 2014). "Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma". The New England Journal of Medicine. 371 (23): 2189–99. doi:10.1056/NEJMoa1406498. PMC  4315319. PMID  25409260.
  122. ^ Schumacher TN, Schreiber RD (April 2015). "Neoantigens in cancer immunotherapy". Věda. 348 (6230): 69–74. Bibcode:2015Sci...348...69S. doi:10.1126/science.aaa4971. PMID  25838375.

externí odkazy

  • Association for Immunotherapy of Cancer