Onkogen - Oncogene

Pro deník viz Onkogen (deník).
Ilustrace toho, jak se normální buňka přeměňuje na rakovinovou buňku, když se aktivuje onkogen

An onkogen je gen který má potenciál způsobit rakovina.[1] v nádor buňky, tyto geny jsou často zmutovaný nebo vyjádřený na vysokých úrovních.[2]

Většina normálních buněk podstoupí naprogramovanou formu rychlé buněčné smrti (apoptóza ) při změně a nesprávné funkci kritických funkcí. Aktivované onkogeny mohou způsobit, že buňky určené pro apoptózu místo toho přežijí a proliferují.[3] Většina onkogenů začala jako protoonkogeny: normální geny podílející se na buněčném růstu a proliferaci nebo inhibici apoptózy. Pokud jsou prostřednictvím mutace normální geny podporující buněčný růst up-regulovány (mutace ziskové funkce), budou náchylné k rakovině; proto se jim říká „onkogeny“. Obvykle bude více onkogenů spolu s mutovanými apoptotickými nebo tumor potlačujícími geny působit společně a způsobovat rakovinu. Od 70. let byly u lidské rakoviny identifikovány desítky onkogenů. Mnoho léků proti rakovině se zaměřuje na bílkoviny kódováno onkogeny.[2][4][5][6]

Dějiny

Teorii onkogenů předznamenal německý biolog Theodor Boveri ve své knize z roku 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (O původu maligních nádorů), ve kterém předpovídal existenci onkogenů (Teilungsfoerdernde Chromosomen) které se zesílí (im permanenten Übergewicht) během vývoje nádoru.[7]

Později byl termín „onkogen“ znovuobjeven v roce 1969 Národní onkologický institut vědci George Todaro a Robert Huebner.[8]

První potvrzený onkogen byl objeven v roce 1970 a byl pojmenován SRC (vyslovuje se „sarc“, což je zkratka pro sarkom). SRC byl poprvé objeven jako onkogen u kuřete retrovirus. Pokusy provedené Dr. G. Stevem Martinem z University of California, Berkeley prokázali, že SRC byl skutečně genem viru, který po infekci působil jako onkogen.[9] První nukleotidová sekvence z v-Src byl seřazeno v roce 1980 A.P.Czernilofsky et al.[10]

V roce 1976 Dr. Dominique Stéhelin [fr ], J. Michael Bishop a Harold E. Varmus z University of California, San Francisco prokázali, že onkogeny byly aktivovány protoonkogeny, jak se vyskytuje v mnoha organismech, včetně lidí. Bishop a Varmus byli oceněni Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu v roce 1989 za objev buněčného původu retrovirových onkogenů.[11]

Dr. Robert Weinberg je připočítán s objevením prvního identifikovaného lidského onkogenu u člověka rakovina močového měchýře buněčná linie.[12][13] Molekulární podstata mutace vedoucí k onkogenezi byla následně izolována a charakterizována španělským biochemikem Mariano Barbacid a publikováno v Příroda v roce 1982.[14] Dr. Barbacid strávil následující měsíce rozšiřováním svého výzkumu a nakonec zjistil, že onkogen je mutovaný alela z HRAS a charakterizovat jeho aktivační mechanismus.

Výsledný protein kódovaný onkogenem se nazývá onkoprotein.[15] Onkogeny hrají důležitou roli v regulaci nebo syntéze proteinů spojených s růstem tumorigenních buněk. Některé onkoproteiny jsou přijímány a používány jako nádorové markery.

Protoonkogen

A protoonkogen je normální gen, který by se mohl stát onkogenem v důsledku mutací nebo zvýšením výraz. Proto-onkogeny kód pro bílkoviny které pomáhají regulovat růst buněk a diferenciace. Proto-onkogeny jsou často zapojeny do signální transdukce a provedení mitogenní signály, obvykle prostřednictvím jejich protein produkty. Po získání aktivační mutace se protoonkogen stane agentem indukujícím nádor, onkogenem.[16] Mezi příklady protoonkogenů patří RAS, WNT, MOJE C, ERK, a TRK. Gen MYC je zahrnut v Burkittův lymfom, který začíná, když chromozomální translokace pohybuje se sekvence zesilovače v blízkosti genu MYC. Gen MYC kóduje široce používané transkripční faktory. Pokud je sekvence zesilovače nesprávně umístěna, jsou tyto transkripční faktory produkovány mnohem vyšší rychlostí. Dalším příkladem onkogenu je Bcr-Abl gen nalezený na Philadelphia chromozom, kus genetického materiálu pozorovaný u chronické myelogenní leukémie způsobený translokací kousků z chromozomů 9 a 22. Bcr-Abl kóduje tyrosinkinázu, která je konstitutivně aktivní, což vede k nekontrolované proliferaci buněk. (Další informace o chromosomu Philadelphia níže)

Aktivace

Od protoonkogenu po onkogen

Protoonkogen se může stát onkogenem relativně malou modifikací své původní funkce. Existují tři základní způsoby aktivace:

  1. A mutace v protoonkogenu nebo v regulační oblasti (například promotorové oblasti), může způsobit změnu ve struktuře proteinu, což
  2. Zvýšení množství určitého proteinu (koncentrace proteinu) způsobené
    • zvýšení exprese bílkovin (nesprávnou regulací)
    • zvýšení stability proteinu (mRNA), prodloužení jeho existence a tím i jeho aktivity v buňce
    • genová duplikace (jeden typ abnormalita chromozomu ), což má za následek zvýšené množství bílkovin v buňce
  3. A chromozomální translokace (jiný typ abnormalita chromozomu )
    • Mohou nastat 2 různé typy chromozomálních translokací:
    1. translokační události, které přemístí protoonkogen do nového chromozomálního místa, což vede k vyšší expresi
    2. translokační události, které vedou k fúzi mezi protoonkogenem a 2. genem (vytváří fúzní protein se zvýšenou rakovinovou / onkogenní aktivitou)
      • výraz konstitutivně aktivního hybridní protein. Tento typ mutace v dělení kmenová buňka v kostní dřeň vede k dospělému leukémie
      • Philadelphia Chromosome je příkladem tohoto typu translokační události. Tento chromozom objevil v roce 1960 Peter Nowell a David Hungerford a jedná se o fúzi částí DNA z chromozomu 22 a chromozomu 9. Zlomený konec chromozomu 22 obsahuje gen „BCR“, který fúzuje s fragmentem chromozomu 9, který obsahuje „ABL1 "Gen. Když tyto dva chromozomové fragmenty fúzují, geny také fúzují a vytvářejí nový gen:" BCR-ABL ". Tento fúzovaný gen kóduje protein, který vykazuje vysokou aktivitu proteinové tyrosinkinázy (tato aktivita je způsobena polovinou" ABL1 " Neregulovaná exprese tohoto proteinu aktivuje další proteiny, které se podílejí na buněčném cyklu a dělení buněk, což může způsobit nekontrolovatelný růst a dělení buňky (buňka se stává rakovinnou). Výsledkem je, že chromosom Philadelphia je spojen s chronickým Myelogenní leukémie (jak již bylo zmíněno výše) a další formy leukémie.[17]

Expresi onkogenů lze regulovat pomocí mikroRNA (miRNA), malé RNA 21-25 nukleotidů o délce, které řídí genovou expresi pomocí downregulační jim.[18] Mutace v takových mikroRNA (známý jako oncomirs ) může vést k aktivaci onkogenů.[19] Antisense messengerové RNA by teoreticky mohly být použity k blokování účinků onkogenů.

Klasifikace

Existuje několik systémů pro klasifikaci onkogenů,[20] ale dosud neexistuje široce přijímaný standard. Někdy jsou seskupeny jak prostorově (pohybující se z vnějšku buňky dovnitř), tak chronologicky (paralelně s „normálním“ procesem přenosu signálu). Existuje několik kategorií, které se běžně používají:

KategoriePříkladyRakovinyGenové funkce
Faktory růstu nebo mitogenyc-Sisglioblastomy, fibrosarkomy, osteosarkomy, karcinomy prsu, a melanomy[21]indukuje buněčnou proliferaci.
Receptorové tyrosinkinázyreceptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček (PDGFR) a vaskulární endoteliální růstový faktor receptor (VEGFR), HER2 / neuRakovina prsu, gastrointestinální stromální nádory, nemalobuněčný karcinom plic a karcinom pankreatu[22]transdukují signály pro růst a diferenciaci buněk.
Cytoplazmatický tyrosinkinázySrc -rodina, Syk-ZAP-70 rodina a BTK rodina tyrosin kináz, gen Abl v CML - Philadelphia chromozomrakoviny tlustého střeva a prsu, melanomy, rakoviny vaječníků, rakoviny žaludku, rakoviny hlavy a krku, rakovina pankreatu, rakovina plic, rakoviny mozku a rakoviny krve[23]zprostředkovávají reakce a aktivační receptory buněčné proliferace, migrace, diferenciace a přežití[24]
Cytoplazmatický Serin / threonin kinázy a jejich regulační podjednotkyRaf kináza, a cyklin-dependentní kinázy (přes nadměrná exprese ).maligní melanom, papilární karcinom štítné žlázy, kolorektální karcinom a rakovina vaječníků[25]Podílí se na vývoji organismu, regulaci buněčného cyklu, buněčné proliferaci, diferenciaci, přežití buněk a apoptóze[26]
Regulační GTPasyRasový proteinadenokarcinomy slinivky břišní a tlustého střeva, nádory štítné žlázy a myeloidní leukémie[27]podílí se na signalizaci hlavní cesty vedoucí k buněčné proliferaci.[28]
Transkripční faktorymoje C genmaligní T-buněčné lymfomy a akutní myleoidní leukémie, rakovina prsu, rakovina pankreatu, retinoblastom a malobuněčný karcinom plic[29]- Regulují transkripci genů, které indukují buněčnou proliferaci.

Mezi další vlastnosti onkogenetického regulátoru patří:

  • Růstové faktory jsou obvykle vylučováno buď specializovanými nebo nespecializovanými buňkami k vyvolání buněčné proliferace samy o sobě, blízkých buňkách nebo vzdálených buňkách. Onkogen může způsobit, že buňka vylučuje růstové faktory, i když to normálně nedělá. Tím vyvolá své vlastní nekontrolované šíření (autokrinní smyčka ) a množení sousedních buněk, což může vést k tvorbě nádoru. Může také způsobit produkci růstových hormonů v jiných částech těla.
  • Receptorové tyrosinkinázy přidejte fosfátové skupiny k jiným proteinům, abyste je zapnuli nebo vypnuli. Receptor kinázy přidávají fosfátové skupiny k receptorovým proteinům na povrchu buňky (který přijímá proteinové signály z vnějšku buňky a přenáší je dovnitř buňky). Tyrosinkinázy přidávají fosfátové skupiny k aminokyselině tyrosinu v cílovém proteinu. Mohou způsobit rakovinu trvalým zapnutím receptoru (konstitutivně), a to i bez signálů z vnějšku buňky.
  • Ras je malá GTPáza, která hydrolyzuje GTP na GDP a fosfát. Ras je aktivován signalizací růstového faktoru (tj. EGF, TGFbeta) a působí jako binární přepínač (zapnuto / vypnuto) v signálních drahách růstu. Následné efektory Ras zahrnují tři mitogenem aktivované proteinové kinázy Raf a MAP kináza kináza kináza (MAPKKK), MEK a MAP kináza kináza (MAPKK) a ERK a MAP kináza (MAPK), které zase regulují geny, které zprostředkovávají buněčnou proliferaci.[30]

Viz také

Reference

  1. ^ Wilbur B, ed. (2009). Svět buňky (7. vydání). San Francisco, C.
  2. ^ A b Stránky Kimball's Biology. "Oncogenes" Plný text zdarma
  3. ^ Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2002. Ilustrovaná prezentace.
  4. ^ Croce CM (leden 2008). "Onkogeny a rakovina". The New England Journal of Medicine. 358 (5): 502–11. doi:10.1056 / NEJMra072367. PMID  18234754.
  5. ^ Yokota J (březen 2000). "Progrese nádoru a metastázy" (PDF). Karcinogeneze. 21 (3): 497–503. doi:10.1093 / carcin / 21.3.497. PMID  10688870.
  6. ^ Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 1989 J. Michael Bishop a Harold E. Varmus za objev „buněčného původu retrovirových onkogenů“.
  7. ^ Boveri, Theodor (1914). Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Jena: Gustav Fischer.
  8. ^ Císař všech nemocí, Siddhártha Mukherjee, 2011, s. 363
  9. ^ Martin GS (červen 2001). „Lov Src“. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (6): 467–75. doi:10.1038/35073094. PMID  11389470. S2CID  205016442.
  10. ^ Czernilofsky AP, Levinson AD, Varmus HE, Bishop JM, Tischer E, Goodman HM (září 1980). "Nukleotidová sekvence onkogenu viru ptačího sarkomu (src) a navrhovaná aminokyselinová sekvence pro genový produkt". Příroda. 287 (5779): 198–203. doi:10.1038 / 287198a0. PMID  6253794. S2CID  4231060.
  11. ^ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za rok 1989 společně s J. Michaelem Bishopem a Haroldem E. Varmem za objev „buněčného původu retrovirových onkogenů“.] Tisková zpráva.
  12. ^ Shih, C; Weinberg, RA (květen 1982). "Izolace transformující sekvence z buněčné linie lidského karcinomu močového měchýře". Buňka. 29 (1): 161–9. doi:10.1016/0092-8674(82)90100-3. PMID  6286138. S2CID  12046552.
  13. ^ Lowry, Fran (5. května 2011). „Robert Weinberg odměněn za objev onkogenů“. Medscape. Citováno 6. února 2020.
  14. ^ Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M (listopad 1982). „Bodová mutace je zodpovědná za získání transformačních vlastností onkogenem lidského karcinomu močového měchýře T24.“ Příroda. 300 (5888): 149–52. doi:10.1038 / 300149a0. PMID  7133135. S2CID  34599264.
  15. ^ Kapitola 20 - NEOPLASMY štítné žlázy - v: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K .; Fausto, Nelson (2007). Robbinsova základní patologie. Philadelphia: Saunders. ISBN  978-1-4160-2973-1. 8. vydání.
  16. ^ Todd R, Wong DT (1999). "Onkogeny". Protinádorový výzkum. 19 (6A): 4729–46. PMID  10697588.
  17. ^ Chial, H (2008). „Protoonkogeny pro onkogeny pro rakovinu“. Přírodní výchova. 1 (1).
  18. ^ Negrini M, Ferracin M, Sabbioni S, Croce CM (červen 2007). „MicroRNA u lidské rakoviny: od výzkumu k terapii“. Journal of Cell Science. 120 (Pt 11): 1833–40. doi:10.1242 / jcs.03450. PMID  17515481.
  19. ^ Esquela-Kerscher A, Slack FJ (duben 2006). "Oncomirs - mikroRNA s rolí v rakovině". Recenze přírody. Rakovina. 6 (4): 259–69. doi:10.1038 / nrc1840. PMID  16557279. S2CID  10620165.
  20. ^ Lékařská biochemie
  21. ^ Press RD, Misra A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (červen 1989). "Kontrola exprese mRNA c-sis v lidských glioblastomových buňkách forbolesterem a transformujícím růstovým faktorem beta 1". Cancer Res. 49 (11): 2914–20. PMID  2655888.
  22. ^ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (květen 2004). "Objev receptorových tyrosin kináz: cíle pro léčbu rakoviny". Recenze přírody. Rakovina. 4 (5): 361–70. doi:10.1038 / nrc1360. PMID  15122207. S2CID  6939454.
  23. ^ Summy JM, Gallick GE (prosinec 2003). "Src rodinné kinázy v progresi a metastázování nádoru". Recenze metastázy rakoviny. 22 (4): 337–58. doi:10.1023 / A: 1023772912750. PMID  12884910. S2CID  12380282.
  24. ^ Thomas SM, Brugge JS (1. listopadu 1997). "Buněčné funkce regulované kinázami rodiny Src". Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 13 (1): 513–609. doi:10.1146 / annurev.cellbio.13.1.513. PMID  9442882.
  25. ^ Garnett MJ, Marais R (říjen 2004). „Vinen podle obvinění: B-RAF je lidský onkogen“. Rakovinová buňka. 6 (4): 313–9. doi:10.1016 / j.ccr.2004.09.022. PMID  15488754.
  26. ^ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (srpen 2007). "Raf kinázy: funkce, regulace a role v lidské rakovině". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1773 (8): 1196–212. doi:10.1016 / j.bbamcr.2007.05.001. PMC  1986673. PMID  17555829.
  27. ^ Bos JL (září 1989). „ras onkogeny u lidské rakoviny: recenze“. Výzkum rakoviny. 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  28. ^ Hilgenfeld R (prosinec 1995). "Regulační GTPasy". Aktuální názor na strukturní biologii. 5 (6): 810–7. doi:10.1016 / 0959-440X (95) 80015-8. PMID  8749370.
  29. ^ Felsher DW, Bishop JM (srpen 1999). „Reverzibilní tumorigeneze podle MYC v hematopoetických liniích“. Molekulární buňka. 4 (2): 199–207. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80367-6. PMID  10488335.
  30. ^ Cargnello, M .; Roux, P. P. (2011). „Aktivace a funkce MAPK a jejich substrátů, proteinkinázy aktivované MAPK“. Recenze mikrobiologie a molekulární biologie. 75 (1): 50–83. doi:10.1128 / MMBR.00031-10. PMC  3063353. PMID  21372320.

externí odkazy