Hrochová signální dráha - Hippo signaling pathway

MST1, člověk homolog proteinu Hippo, je součástí signální dráhy Hippo u lidí

The Hrochová signální dráha, také známý jako Salvador-Bradavice-Hroch (SWH) cesta, je signální dráha který ovládá orgán velikost v zvířata prostřednictvím regulace proliferace buněk a apoptóza. Dráha odvozuje svůj název od jedné ze svých klíčových signalizačních složek - protein kináza Hroch (Hpo). Mutace v tomto genu vedou k tkáň přerůstání nebohroch "-jako fenotyp.

Základní otázka v vývojová biologie je to, jak orgán ví, že po dosažení určité velikosti přestane růst. Růst orgánů závisí na několika procesech probíhajících na buněčné úrovni, včetně buněčné dělení a programovaná buněčná smrt (nebo apoptóza). Signální dráha hrocha je zapojena do omezování buněčné proliferace a podpory apoptózy. Protože mnoho druhů rakoviny je poznamenáno nekontrolovaným buněčným dělením, stala se tato signální dráha ve studiu člověka stále významnější rakovina.[1] Dráha hrocha má také zásadní roli v samoobnovení a expanzi progenitorových buněk specifických pro kmenové buňky a tkáně.[2]

Signální dráha hrocha se zdá být vysoce konzervativní. Zatímco většina komponent hrochové dráhy byla identifikována u ovocné mušky (Drosophila melanogaster ) pomocí mozaiky genetické obrazovky, ortology k těmto složkám (geny, které fungují analogicky různě druh ) byly následně nalezeny v savci. Tedy vymezení cesty v Drosophila pomohl identifikovat mnoho genů, které fungují jako onkogeny nebo potlačující nádory u savců.

Mechanismus

Dráha hrocha se skládá z jádra kináza kaskáda, ve které Hpo fosforyláty (Drosophila) bradavice proteinové kinázy (Wts).[3][4] Hpo (MST1 / 2 u savců) je členem rodiny proteinových kináz Ste-20. Tato vysoce konzervovaná skupina serin / threonin kinázy reguluje několik buněčných procesů, včetně buněčné proliferace, apoptózy a různých stresových reakcí.[5] Jakmile je fosforylován, Wts (LATS1 / 2 u savců) se stane aktivním. Misshapen (Msn, MAP4K4 / 6/7 u savců) a Happyhour (Hppy, MAP4K1 / 2/3/5 u savců) působí paralelně s Hpo k aktivaci Wts.[6][7][8] Wts je jaderná kináza související s DBF-2. Tyto kinázy jsou známé regulátory progrese, růstu a vývoje buněčného cyklu.[9] Je známo, že dva proteiny usnadňují aktivaci Wts: Salvador (Sav) a Mob jako tumor supresor (Mats). Sav (SAV1 u savců) je a WW doména -obsahující protein, což znamená, že tento protein obsahuje sekvenci aminokyseliny ve kterém a tryptofan a neměnný prolin jsou vysoce konzervované.[10] Hpo se může vázat na a fosforylovat Sav, který může fungovat jako a protein lešení protože tato interakce Hpo-Sav podporuje fosforylaci Wts.[11] Hpo může také fosforylovat a aktivovat Mats (MOBKL1A / B u savců), což umožňuje Mats asociovat a posílit kinázovou aktivitu Wts.[12]

Aktivované látky pak mohou pokračovat k fosforylaci a deaktivaci transkripční koaktivátor Yorkie (Yki). Yki není schopna vázat DNA sama. V aktivním stavu se Yki váže na transkripční faktor Scalloped (Sd) a komplex Yki-Sd se lokalizuje do jádra. To umožňuje expresi několika genů, které podporují růst orgánů, například cyklin E, který podporuje progresi buněčného cyklu, a diap1 (Drosophila inhibitor apoptózového proteinu-1), který, jak název napovídá, předchází apoptóze.[13] Yki také aktivuje expresi bantam mikroRNA, pozitivní regulátor růstu, který specificky ovlivňuje počet buněk.[14][15] Inaktivace Yki Wts tedy inhibuje růst transkripční represí těchto prorůstových regulátorů. Fosforylací Yki na serinu 168 Wts podporuje asociaci Yki s 14-3-3 bílkovin, které pomáhají ukotvit Yki v cytoplazma a zabránit jeho transportu do jádra. U savců jsou těmito dvěma orklogy Yki proteiny spojené s Yes (YAP) a transkripční koaktivátor s motivem vázajícím PDZ (WWTR1, také známý jako TAZ).[16] Když je aktivován, YAP a TAZ se mohou vázat na několik transkripčních faktorů včetně p73, Runx2 a několik TEAD.[17] YAP reguluje expresi Hoxal a Hoxc13 v myších a lidských epiteliálních buňkách in vivo a in vitro.[18]

Předřazené regulátory jádrové kaskády Hpo / Wts kinázy zahrnují transmembránový protein Tlustý a několik proteinů asociovaných s membránou. Jako atypický kadherin Tuk (FAT1-4 u savců) může fungovat jako receptor, i když extracelulárně ligand nebyl pozitivně identifikován. I když je známo, že se tuk váže na jiný atypický kadherin, Dachsous (Ds), během vzorkování tkáně,[19] není jasné, jakou roli mají Ds v regulaci růstu tkáně. Tuk je nicméně považován za předřazený regulátor dráhy Hpo. Tuk aktivuje Hpo prostřednictvím apikálního proteinu Expanded (Ex; FRMD6 / Willin u savců). Ex interaguje se dvěma dalšími apikálně lokalizovanými proteiny, Kibra (KIBRA u savců) a Merlin (Mer; NF2 u savců), za vzniku komplexu Kibra-Ex-Mer (KEM). Ex i Mer jsou FERM doména - obsahující proteiny, zatímco Kibra, stejně jako Sav, je protein obsahující WW doménu.[20] Komplex KEM fyzicky interaguje s kaskádou Hpo kinázy, čímž lokalizuje kaskádu jádrové kinázy na plazmatickou membránu pro aktivaci.[21] Tuk může také regulovat Wts nezávisle na Ex / Hpo inhibicí nekonvenčních látek myosin Dachs. Normálně se Dachs může vázat a podporovat degradaci Wts.[22]

U rakoviny

U ovocné mušky zahrnuje signální dráha hrocha kinázovou kaskádu zahrnující Salvadora (Sav), Bradavice (Wts) a Hrocha (Hpo) proteinové kinázy.[23] Mnoho genů zapojených do signální dráhy hrochů je rozpoznáno jako potlačující nádory, zatímco Yki / YAP / TAZ je identifikován jako onkogen. YAP / TAZ může přeprogramovat rakovinné buňky na rakovinové kmenové buňky.[24] Bylo zjištěno, že YAP je zvýšený u některých lidských rakovin, včetně rakovina prsu, kolorektální karcinom, a rakovina jater.[25][26][27] To lze vysvětlit nedávno definovanou rolí YAP při překonávání kontaktní inhibice, základní vlastnost regulace růstu normálních buněk in vitro a in vivo, ve kterém se proliferace zastaví po dosažení buněk soutok[28] (v kultuře) nebo zabírají maximální dostupný prostor uvnitř těla a navzájem se dotýkají. Tato vlastnost se typicky ztrácí v rakovinných buňkách, což jim umožňuje nekontrolovaným množením.[29] Ve skutečnosti nadměrná exprese YAP antagonizuje kontaktní inhibici.[30]

Mnoho složek dráhy rozpoznávaných jako geny potlačující nádor je mutováno v lidských rakovinách. Například mutace Fat4 byly nalezeny u rakoviny prsu,[31] zatímco NF2 je mutován familiárně a sporadicky schwannomy.[32] Navíc několik buněčných linií lidské rakoviny vyvolává mutace proteinů SAV1 a MOBK1B.[33][34] Nedávný výzkum však Marc Kirschner a Taran Gujral prokázal, že komponenty dráhy hrocha mohou hrát v rakovině nuancovanější roli, než se dříve myslelo. Inaktivace dráhy hrocha zvýšila účinek 15 onkologických léků schválených FDA podporou chemoterapie.[35] V jiné studii bylo zjištěno, že kinázy dráhy Hippo LATS1 / 2 potlačují imunitu proti rakovině u myší.[36] Aktivně se rozvíjejí dva onkologické startupy s podporou podnikání, Vivace Therapeutics a dceřiná společnost General Biotechnologies Nivien Therapeutics. inhibitory kinázy cílení na hrochovou dráhu.[37][38]

Regulace velikosti lidského orgánu

Srdce je prvním orgánem vytvořeným během vývoje savců. Správně velké a funkční srdce je životně důležité po celou dobu jeho životnosti. Ztráta kardiomyocytů v důsledku poranění nebo onemocnění vede k srdečnímu selhání, které je hlavní příčinou lidské morbidity a mortality. Regenerační potenciál srdce dospělého je bohužel omezený. Hippo dráha je nedávno identifikovaná signální kaskáda, která hraje evolučně konzervativní roli v regulaci velikosti orgánu tím, že inhibuje buněčnou proliferaci, podporuje apoptózu, reguluje osud kmenových / progenitorových buněk a za určitých okolností omezuje velikost buněk. Výzkum naznačuje klíčovou roli této dráhy v regulaci šíření kardiomyocytů a velikosti srdce. Inaktivace dráhy Hippo nebo aktivace jejího následného efektoru, koaktivátoru transkripce proteinu souvisejícího s Yes, zlepšuje regeneraci srdce. Je známo, že několik známých upstream signálů Hippo dráhy, jako je mechanické napětí, signalizace receptoru spřaženého s G-proteinem a oxidační stres, hrají ve fyziologii srdce zásadní roli. Kromě toho bylo prokázáno, že protein související s Yes reguluje osud kardiomyocytů prostřednictvím více transkripčních mechanismů.[39][40]

Zmatení genového jména

Všimněte si, že protein Hippo TAZ je často zaměňován s genem TAZ, který nesouvisí s dráhou Hippo. Gen TAZ produkuje protein tafazzin. Oficiální název genu pro protein Hippo TAZ je WWTR1. Oficiální názvy pro MST1 a MST2 jsou také STK4 a STK3. Všechny databáze pro bioinformatiku používají oficiální genové symboly a komerční zdroje pro PCR primery nebo siRNA také jít podle oficiálních genových jmen.

Souhrnná tabulka

Drosophila melanogasterLidský ortolog (y)Popis a úloha bílkovin v signální dráze hrocha
Dachsous (Ds)DCHS1, DCHS2Atypický kadherin, který může působit jako ligand pro tukový receptor
Tuk (Ft)FAT1, FAT2, FAT3, FAT4Atypický kadherin, který může působit jako receptor pro dráhu hrocha
Rozšířené (Ex)FRMD6Apikální protein obsahující doménu FERM, který se asociuje s Kibra a Mer jako předřazený regulátor kaskády jádrové kinázy
Dachs (Dachs)Nekonvenční myosin, který může vázat Wts a podporuje jeho degradaci
Kibra (Kibra)WWC1Apikální protein obsahující WW doménu, který se asociuje s Ex a Mer jako předřazeným regulátorem kaskády jádrové kinázy
Merlin (Mer)NF2Apikální protein obsahující FERM doménu, který se asociuje s Ex a Kibra jako předřazeným regulátorem kaskády jádrové kinázy
Hroch (HPO)MST1, MST2 - oficiálně STK4 / 3Sterilní kináza typu 20, která fosforyluje a aktivuje Wts
Salvador (Sav)SAV1Protein obsahující WW doménu, který může působit jako protein lešení, což usnadňuje fosforylaci bradavic hrochem
Bradavice (Wts)LATS1, LATS2Jaderná kináza související s DBF-2, která fosforyluje a inaktivuje Yki
Mob jako tumor supresor (rohože)MOBKL1A, MOBKL1BKináza, která se sdružuje s Wts, aby zesílila svou katalytickou aktivitu
Yorkie (Yki)YAP, TAZ- oficiálně WWTR1Transkripční koaktivátor, který se váže na Sd v aktivní, nefosforylované formě, aby aktivoval expresi transkripčních cílů, které podporují buněčný růst, buněčnou proliferaci a zabraňují apoptóze
Vroubkovaný (Sd)TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4Transkripční faktor, který váže Yki k regulaci exprese cílového genu

Reference

  1. ^ Saucedo LJ, Edgar BA (srpen 2007). "Vyplnění cesty hrocha". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 8 (8): 613–21. doi:10.1038 / nrm2221. PMID  17622252. S2CID  34712807.
  2. ^ Zhao B, Tumaneng K, Guan KL (srpen 2011). „Cesta hrocha při regulaci velikosti orgánu, regeneraci tkání a samoobnovení kmenových buněk“. Přírodní buněčná biologie. 13 (8): 877–83. doi:10.1038 / ncb2303. PMC  3987945. PMID  21808241.
  3. ^ Pan D (říjen 2010). „Hrochová signální dráha ve vývoji a rakovině“. Vývojová buňka. 19 (4): 491–505. doi:10.1016 / j.devcel.2010.09.011. PMC  3124840. PMID  20951342.
  4. ^ Meng Z, Moroishi T, Guan KL (leden 2016). "Mechanismy regulace dráhy hrocha". Geny a vývoj. 30 (1): 1–17. doi:10,1101 / gad.274027.115. PMC  4701972. PMID  26728553.
  5. ^ Dan I, Watanabe NM, Kusumi A (květen 2001). "Skupiny kináz Ste20 jako regulátory kaskád kináz MAP". Trendy v buněčné biologii. 11 (5): 220–30. doi:10.1016 / S0962-8924 (01) 01980-8. PMID  11316611.
  6. ^ Meng Z, Moroishi T, Mottier-Pavie V, Plouffe SW, Hansen CG, Hong AW, Park HW, Mo JS, Lu W, Lu S, Flores F, Yu FX, Halder G, Guan KL (říjen 2015). „Rodina kináz MAP4K působí paralelně s MST1 / 2 a aktivuje LATS1 / 2 v dráze Hippo“. Příroda komunikace. 6: 8357. doi:10.1038 / ncomms9357. PMC  4600732. PMID  26437443.
  7. ^ Zheng Y, Wang W, Liu B, Deng H, Uster E, Pan D (září 2015). „Identifikace Happyhour / MAP4K jako alternativních kináz podobných Hpo / Mst v kaskádě hippo kinázy“. Vývojová buňka. 34 (6): 642–55. doi:10.1016 / j.devcel.2015.08.014. PMC  4589524. PMID  26364751.
  8. ^ Li Q, Li S, Mana-Capelli S, Roth Flach RJ, Danai LV, Amcheslavsky A, Nie Y, Kaneko S, Yao X, Chen X, Cotton JL, Mao J, McCollum D, Jiang J, český poslanec, Xu L , Ip YT (listopad 2014). „Konzervovaná dráha deformovaných bradavic-Yorkie působí v enteroblastech a reguluje střevní kmenové buňky v Drosophile“. Vývojová buňka. 31 (3): 291–304. doi:10.1016 / j.devcel.2014.09.012. PMC  4254555. PMID  25453828.
  9. ^ Ma J, Benz C, Grimaldi R, Stockdale C, Wyatt P, Frearson J, Hammarton TC (květen 2010). „Jaderné kinázy související s DBF-2 jsou základními regulátory cytokineze ve stadiu krevního oběhu Trypanosoma brucei“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (20): 15356–68. doi:10.1074 / jbc.M109.074591. PMC  2865264. PMID  20231285.
  10. ^ André B, Springael JY (prosinec 1994). „WWP, nový motiv aminokyseliny přítomný v jedné nebo více kopiích v různých proteinech včetně dystrofinu a proteinu YAP65 vázajícího se na SH3 vázaného na YAP65“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 205 (2): 1201–5. doi:10.1006 / bbrc.1994.2793. PMID  7802651.
  11. ^ Wu S, Huang J, Dong J, Pan D (srpen 2003). „hroch kóduje proteinovou kinázu rodiny Ste-20, která omezuje buněčnou proliferaci a podporuje apoptózu ve spojení se salvadorem a bradavicemi“. Buňka. 114 (4): 445–56. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00549-X. PMID  12941273. S2CID  9532050.
  12. ^ Wei X, Shimizu T, Lai ZC (duben 2007). "Mob jako tumor supresor je aktivován hipokinázou pro inhibici růstu v Drosophila". Časopis EMBO. 26 (7): 1772–81. doi:10.1038 / sj.emboj.7601630. PMC  1847660. PMID  17347649.
  13. ^ Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D (srpen 2005). „Signální dráha hrocha koordinuje buněčnou proliferaci a apoptózu deaktivací Yorkie, homologu Drosophila z YAP“. Buňka. 122 (3): 421–34. doi:10.1016 / j.cell.2005.06.007. PMID  16096061. S2CID  14139806.
  14. ^ Thompson BJ, Cohen SM (srpen 2006). „Hippo dráha reguluje bantamovou mikroRNA pro řízení buněčné proliferace a apoptózy v Drosophila“. Buňka. 126 (4): 767–74. doi:10.1016 / j.cell.2006.07.013. PMID  16923395. S2CID  15264514.
  15. ^ Nolo R, Morrison CM, Tao C, Zhang X, Halder G (říjen 2006). „Bantamová mikroRNA je terčem dráhy potlačující nádory hrocha“. Aktuální biologie. 16 (19): 1895–904. doi:10.1016 / j.cub.2006.08.057. PMID  16949821. S2CID  15742844.
  16. ^ Wang K, Degerny C, Xu M, Yang XJ (únor 2009). „YAP, TAZ a Yorkie: konzervovaná rodina transkripčních koregulátorů reagujících na signál ve vývoji zvířat a lidských onemocněních“. Biochemie a buněčná biologie. 87 (1): 77–91. doi:10.1139 / O08-114. PMID  19234525.
  17. ^ Badouel C, Garg A, McNeill H (prosinec 2009). "Hnát hrochy: regulace růstu much a lidí". Současný názor na buněčnou biologii. 21 (6): 837–43. doi:10.1016 / j.ceb.2009.09.010. PMID  19846288.
  18. ^ Liu M, Zhao S, Lin Q, Wang XP (duben 2015). „YAP reguluje expresi Hoxa1 a Hoxc13 v myších a lidských orálních a kožních epiteliálních tkáních“. Molekulární a buněčná biologie. 35 (8): 1449–61. doi:10.1128 / MCB.00765-14. PMC  4372702. PMID  25691658.
  19. ^ Cho E, Irvine KD (září 2004). "Působení tuku, čtyř kloubů, dachsous a dachs v distální-k-proximální signalizaci křídla". Rozvoj. 131 (18): 4489–500. doi:10.1242 / dev.01315. PMID  15342474.
  20. ^ Baumgartner R, Poernbacher I, Buser N, Hafen E, Stocker H (únor 2010). „Protein WW domény Kibra působí proti proudu hrocha v Drosophile“. Vývojová buňka. 18 (2): 309–16. doi:10.1016 / j.devcel.2009.12.013. PMID  20159600.
  21. ^ Pan D (říjen 2010). „Hrochová signální dráha ve vývoji a rakovině“. Vývojová buňka. 19 (4): 491–505. doi:10.1016 / j.devcel.2010.09.011. PMC  3124840. PMID  20951342.
  22. ^ Cho E, Feng Y, Rauskolb C, Maitra S, Fehon R, Irvine KD (říjen 2006). "Vymezení dráhy potlačující tukové nádory". Genetika přírody. 38 (10): 1142–50. doi:10.1038 / ng1887. PMID  16980976. S2CID  25818643.
  23. ^ „Yki - transkripční koaktivátor yorkie - Drosophila melanogaster (ovocná muška) - gen yki a protein“.
  24. ^ Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M (říjen 2014). "Biologie YAP / TAZ: signalizace hrochů a dále". Fyziologické recenze. 94 (4): 1287–312. doi:10.1152 / physrev.00005.2014. PMID  25287865.
  25. ^ Kango-Singh M, Singh A (červenec 2009). "Regulace velikosti orgánu: poznatky ze signální dráhy hrocha Drosophila". Dynamika vývoje. 238 (7): 1627–37. doi:10.1002 / dvdy.21996. PMID  19517570. S2CID  1853119.
  26. ^ Zender L, Spector MS, Xue W, Flemming P, Cordon-Cardo C., Silke J, Fan ST, Luk JM, Wigler M, Hannon GJ, Mu D, Lucito R, Powers S, Lowe SW (červen 2006). „Identifikace a validace onkogenů u rakoviny jater pomocí integrujícího onkogenomického přístupu“. Buňka. 125 (7): 1253–67. doi:10.1016 / j.cell.2006.05.030. PMC  3026384. PMID  16814713.
  27. ^ Steinhardt AA, Gayyed MF, Klein AP, Dong J, Maitra A, Pan D, Montgomery EA, Anders RA (listopad 2008). "Exprese proteinu spojeného s Yes v běžných solidních nádorech". Lidská patologie. 39 (11): 1582–9. doi:10.1016 / j.humpath.2008.04.012. PMC  2720436. PMID  18703216.
  28. ^ Eagle H, Levine EM (březen 1967). "Růstové regulační účinky buněčné interakce". Příroda. 213 (5081): 1102–6. doi:10.1038 / 2131102a0. PMID  6029791. S2CID  4256818.
  29. ^ Hanahan D, Weinberg RA (leden 2000). "Charakteristické znaky rakoviny". Buňka. 100 (1): 57–70. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  30. ^ Zhao B, Wei X, Li W, Udan RS, Yang Q, Kim J, Xie J, Ikenoue T, Yu J, Li L, Zheng P, Ye K, Chinnaiyan A, Halder G, Lai ZC, Guan KL (listopad 2007 ). „Inaktivace YAP onkoproteinu cestou Hippo se účastní inhibice kontaktů s buňkami a kontroly růstu tkání“. Geny a vývoj. 21 (21): 2747–61. doi:10.1101 / gad.1602907. PMC  2045129. PMID  17974916.
  31. ^ Qi C, Zhu YT, Hu L, Zhu YJ (únor 2009). „Identifikace Fat4 jako kandidátního supresorového genu pro rakovinu prsu“. International Journal of Cancer. 124 (4): 793–8. doi:10.1002 / ijc.23775. PMC  2667156. PMID  19048595.
  32. ^ Evans DG, Sainio M, Baser ME (prosinec 2000). „Neurofibromatóza typu 2“. Journal of Medical Genetics. 37 (12): 897–904. doi:10,1136 / jmg. 37.12.897. PMC  1734496. PMID  11106352.
  33. ^ Tapon N, Harvey KF, Bell DW, Wahrer DC, Schiripo TA, Haber D, Hariharan IK (srpen 2002). „salvador podporuje výstup buněčného cyklu a apoptózu u Drosophila a je mutován v buněčných liniích lidské rakoviny“. Buňka. 110 (4): 467–78. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00824-3. PMID  12202036. S2CID  18204088.
  34. ^ Lai ZC, Wei X, Shimizu T, Ramos E, Rohrbaugh M, Nikolaidis N, Ho LL, Li Y (březen 2005). "Řízení buněčné proliferace a apoptózy mobem jako tumor supresor, podložky". Buňka. 120 (5): 675–85. doi:10.1016 / j.cell.2004.12.036. PMID  15766530. S2CID  13785447.
  35. ^ Gujral TS, Kirschner MW (květen 2017). „Hroch dráha zprostředkovává rezistenci na cytotoxické léky. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (18): E3729 – E3738. doi:10.1073 / pnas.1703096114. PMC  5422801. PMID  28416665.
  36. ^ Moroishi T, Hayashi T, Pan WW, Fujita Y, Holt MV, Qin J, Carson DA, Guan KL (prosinec 2016). „Kinázové dráhy hrochů LATS1 / 2 potlačují imunitu proti rakovině“. Buňka. 167 (6): 1525–1539.e17. doi:10.1016 / j.cell.2016.11.005. PMC  5512418. PMID  27912060.
  37. ^ „Vivace se maskuje s částkou 40 mil. USD, USA a Čína podporují studie rakoviny“. FierceBiotech. Citováno 2017-11-04.
  38. ^ „Obecné biotechnologie“. Crunchbase. Citováno 2017-11-04.
  39. ^ Qin F, Tian J, Zhou D, Chen L (srpen 2013). „Mst1 a Mst2 kinázy: předpisy a nemoci“. Cell & Bioscience. 3 (1): 31. doi:10.1186/2045-3701-3-31. PMC  3849747. PMID  23985272.
  40. ^ Hilman D, Gat U (srpen 2011). "Evoluční historie YAP a hroch / YAP cesta". Molekulární biologie a evoluce. 28 (8): 2403–17. doi:10,1093 / molbev / msr065. PMID  21415026.

Další čtení