Růstový faktor odvozený z krevních destiček - Platelet-derived growth factor
Růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF) | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Monomer růstového faktoru BB odvozený z krevních destiček, člověk | |||||||||
Identifikátory | |||||||||
Symbol | PDGF | ||||||||
Pfam | PF00341 | ||||||||
InterPro | IPR000072 | ||||||||
STRÁNKA | PDOC00222 | ||||||||
SCOP2 | 1 pdg / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
|
Růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF) je jedním z mnoha růstové faktory které regulují buňka růst a divize. Zejména PDGF hraje významnou roli v tvorba krevních cév, růst krevních cév z již existující tkáně krevních cév, mitogeneze, tj. proliferace, mezenchymálních buněk, jako jsou fibroblasty, osteoblasty, tenocyty, buňky hladkého svalstva cév a mezenchymální kmenové buňky, a chemotaxe, řízená migrace, mezenchymálních buněk . Růstový faktor odvozený z krevních destiček je a dimerní glykoprotein které mohou být složeny ze dvou podjednotek A (PDGF-AA), dvou podjednotek B (PDGF-BB) nebo jedné z každé (PDGF-AB).
PDGF[1][2] je silný mitogen pro buňky mezenchymální původu, včetně fibroblasty, buňky hladkého svalstva a gliové buňky. U myší i u člověka se signální síť PDGF skládá z pěti ligandů, PDGF-AA až -DD (včetně -AB) a dvou receptorů, PDGFRalfa a PDGFRbeta. Všechny PDGF fungují jako vylučované homodimery spojené s disulfidem, ale pouze PDGFA a B mohou tvořit funkční heterodimery.
Ačkoli je PDGF syntetizován,[3] uloženy (v alfa granulích krevních destiček),[4] a uvolněný destičkami po aktivaci, je také produkován jinými buňkami včetně buněk hladkého svalstva, aktivovaných makrofágů a endotelových buněk[5]
Rekombinantní PDGF se v medicíně používá k léčení chronické vředy a v ortopedické chirurgii a periodontice jako alternativa kostního autotransplantátu ke stimulaci regenerace a opravy kostí.
Druhy a klasifikace
Existuje pět různých izoformy PDGF, které aktivují buněčnou odpověď prostřednictvím dvou různých receptory. Známý ligandy patří: PDGF-AA (PDGFA ), -BB (PDGFB ), -CC (PDGFC ) a -DD (PDGFD ) a -AB (a PDGFA a PDGFB heterodimer). Ligandy interagují s těmito dvěma tyrosinkinázový receptor monomery, PDGFRα (PDGFRA ) a -Rβ (PDGFRB ).[6] Rodina PDGF zahrnuje také několik dalších členů rodiny, včetně Podskupina VEGF.[7]
Mechanismy
The receptor pro PDGF, PDGFR je klasifikován jako a receptor tyrosinkinázy (RTK), typ povrch buňky receptor. Byly identifikovány dva typy PDGFR: PDGFR typu alfa a beta typu.[8] Alfa typ se váže na PDGF-AA, PDGF-BB a PDGF-AB, zatímco beta typ PDGFR se váže s vysokou afinitou na PDGF-BB a PDGF-AB.[9]PDGF se váže na kapsu vázající ligand PDGFR umístěnou ve druhé a třetí doméně imunoglobulinu.[10] Po aktivaci PDGF tyto receptory dimerizují a jsou „zapnuty“ automatickýmfosforylace několika webů na jejich cytosolický domény, které slouží ke zprostředkování vazby kofaktorů a následné aktivaci signální transdukce například prostřednictvím PI3K cesta nebo skrz reaktivní formy kyslíku (ROS) zprostředkovaná aktivace STAT3 cesta.[11] Následné účinky tohoto zahrnují regulaci genová exprese a buněčný cyklus Úloha PI3K byla zkoumána několika laboratořemi. Akumulační data naznačují, že zatímco je tato molekula obecně součástí komplexu signalizujícího růst, hraje hlubší roli v řízení migrace buněk.[12]Různé izoformy ligandu mají variabilní afinity k izoformám receptoru a izoformy receptoru mohou variabilně tvořit hetero- nebo homodimery. To vede ke specificitě následné signalizace. Bylo prokázáno, že sis onkogen je odvozen z PDGF B-řetězce gen. PDGF-BB je ligand s nejvyšší afinitou pro PDGFR-beta; PDGFR-beta je klíčovým markerem aktivace jaterních hvězdných buněk v procesu fibrogeneze.[Citace je zapotřebí ]
Funkce
PDGF jsou mitogenní během raných vývojových stádií, což vede k šíření nediferencovaných mezenchymu a nějaký předek populace. Během pozdějších fází zrání se signalizace PDGF podílí na remodelaci tkání a buněčné diferenciaci a na indukčních událostech podílejících se na vzorování a morfogenezi. Kromě řízení mezenchymální proliferace bylo prokázáno, že PDGF řídí migraci, diferenciaci a funkci různých specializovaných typů mezenchymálních a migračních buněk, a to jak během vývoje, tak u dospělých zvířat.[13][14][15] Mezi další růstové faktory v této rodině patří vaskulární endoteliální růstové faktory B a C (VEGF-B, VEGF-C)[16][17] které jsou aktivní v angiogenezi a růstu endoteliálních buněk a růstový faktor placenty (PlGF), který je také aktivní v angiogenezi.[18]
PDGF hraje roli v embryonální vývoj, proliferace buněk, migrace buněk a angiogeneze.[19] Nadměrná exprese PDGF byla spojena s několika nemoci jako ateroskleróza, fibrotické poruchy a malignity. K syntéze dochází v důsledku vnějších podnětů, jako je trombin, nízké napětí kyslíku nebo jiné cytokiny a růstové faktory.[20]
PDGF je požadovaným prvkem buněčného dělení pro fibroblasty, typ buňky pojivové tkáně, která je zvláště převládající při hojení ran.[20] V podstatě PDGF umožňují buňce přeskočit Kontrolní body G1 za účelem rozdělení.[21] Ukázalo se, že v monocytech-makrofágech a fibroblastech exogenně podávaný PDGF stimuluje chemotaxi, proliferaci a expresi genů a významně zvyšuje příliv zánětlivých buněk a fibroblastů, zrychluje tvorbu extracelulární matrix a kolagenu, a tím zkracuje čas hojení na nastat.[22]
Pokud jde o osteogenní diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk, srovnání PDGF s epidermálním růstovým faktorem (EGF), který je také zapojen do stimulace buněčného růstu, proliferace a diferenciace,[23] Ukázalo se, že MSC mají silnější osteogenní diferenciaci do buněk tvořících kosti, když jsou stimulovány epidermálním růstovým faktorem (EGF) oproti PDGF. Porovnání signálních drah mezi nimi však ukazuje, že cesta PI3K je aktivována výhradně PDGF, přičemž EGF nemá žádný účinek. Chemická inhibice dráhy PI3K v buňkách stimulovaných PDGF neguje rozdílný účinek mezi těmito dvěma růstovými faktory a ve skutečnosti dává PDGF výhodu v osteogenní diferenciaci.[23] Wortmannin je inhibitor specifický pro PI3K a léčba buněk Wortmanninem v kombinaci s PDGF vedla ke zvýšené diferenciaci osteoblastů ve srovnání se samotným PDGF samotným, stejně jako ve srovnání s EGF.[23] Tyto výsledky naznačují, že přidání Wortmanninu může významně zvýšit odpověď buněk na osteogenní linii v přítomnosti PDGF, a tak může snížit potřebu vyšších koncentrací PDGF nebo jiných růstových faktorů, čímž se PDGF stane životaschopnějším růstovým faktorem pro osteogenní diferenciace než jiné, dražší růstové faktory, které se v současné době používají v oboru, jako je BMP2.[24]
Je také známo, že PDGF udržuje proliferaci oligodendrocyt progenitorové buňky.[25][26] Ukázalo se také, že fibroblastový růstový faktor (FGF) aktivuje signální dráhu, která pozitivně reguluje receptory PDGF v progenitorových buňkách oligodendrocytů.[27]
Dějiny
PDGF byl jedním z prvních růstové faktory charakterizovaný,[28] a vedlo k pochopení mechanismu mnoha růstových faktorů signální dráhy.[Citace je zapotřebí ]První vytvořený dominantní negativní protein byl navržen tak, aby inhiboval PDGF [29]
Lék
Rekombinantní PDGF se používá k léčení chronické vředy a v ortopedické chirurgii a periodontice ke stimulaci regenerace a opravy kostí.[30] PDGF může být prospěšný, pokud je používán samostatně nebo zvláště v kombinaci s jinými růstovými faktory ke stimulaci hojení měkkých a tvrdých tkání (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).
Výzkum
Stejně jako mnoho dalších růstových faktorů, které byly spojeny s onemocněním, poskytl PDGF a jeho receptory trh antagonisté receptoru k léčbě nemoci. Tito antagonisté zahrnují (ale nejsou omezeni na) specifické protilátky které se zaměřují na molekula zájmu, které působí pouze neutralizujícím způsobem.[31]
„C-sis“ onkogen je odvozen od PDGF.[26][32]
Bylo prokázáno, že s věkem související downregulace receptoru PDGF na ostrůvkových beta buňkách brání proliferaci ostrůvkových beta buněk v živočišných i lidských buňkách a její re-exprese spustila proliferaci beta buněk a korigovala regulaci glukózy sekrecí inzulínu.[33][34]
Nevirová PDGF "biopatch" může regenerovat chybějící nebo poškozenou kost dodáváním DNA v částice o velikosti nano přímo do buněk prostřednictvím genů. Mezi potenciální použití patří oprava zlomenin kostí, fixace kraniofaciálních defektů a zlepšení zubních implantátů. Náplast využívá kolagenovou platformu naočkovanou částicemi obsahujícími geny potřebné pro produkci kostí. V experimentech nová kost plně pokryla rány lebky u testovaných zvířat a stimulovala růst v lidské kostní dřeni stromální buňky.[35][36]
Bylo prokázáno, že přidání PDGF v určitých časových bodech stabilizuje vaskulaturu v lešení kolagen-glykosaminoglykanu.[37]
Členové rodiny
Lidské geny kódující proteiny, které patří do rodiny růstových faktorů odvozených z krevních destiček, zahrnují:
Viz také
- Faktor aktivující trombocyty
- Receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček
- aterom účast krevních destiček na proliferaci hladkého svalstva
- Withaferin A silný inhibitor angiogeneze
Reference
- ^ Hannink M, Donoghue DJ (1989). "Struktura a funkce růstového faktoru odvozeného z krevních destiček (PDGF) a souvisejících proteinů". Biochim. Biophys. Acta. 989 (1): 1–10. doi:10.1016 / 0304-419x (89) 90031-0. PMID 2546599.
- ^ Heldin CH (1992). „Strukturální a funkční studie růstového faktoru odvozeného z krevních destiček“. EMBO J.. 11 (12): 4251–4259. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05523.x. PMC 556997. PMID 1425569.
- ^ Minarčík, Johne. „Global Path Course: Video“. Archivovány od originál dne 29. 9. 2018. Citováno 2011-06-27.
- ^ „Základní biologie růstových faktorů trombocytů“. Citováno 2014-05-08.
- ^ Kumar, Vinay (2010). Robbins a Coltran Patologické základy nemoci. Čína: Elsevier. str. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
- ^ Fredriksson, Linda; Li, Hong; Eriksson, Ulf (srpen 2004). „Rodina PDGF: čtyři genové produkty tvoří pět dimerních izoforem“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 15 (4): 197–204. doi:10.1016 / j.cytogfr.2004.03.007. PMID 15207811.
- ^ Tischer, Edmund; Gospodarowicz, Denis; Mitchell, Richard; Silva, Maria; Schilling, James; Lau, Kenneth; Crisp, Tracey; Fiddes, John C .; Abraham, Judith A. (prosinec 1989). „Vaskulární endoteliální růstový faktor: nový člen rodiny genů růstových faktorů odvozených z krevních destiček“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 165 (3): 1198–1206. doi:10.1016 / 0006-291X (89) 92729-0. PMID 2610687.
- ^ Matsui T, Heidaran M, Miki T, Popescu N, La Rochelle W, Kraus M, Pierce J, Aaronson S (1989). „Izolace nové receptorové cDNA potvrzuje existenci dvou genů receptoru PDGF“. Věda. 243 (4892): 800–4. doi:10.1126 / science.2536956. PMID 2536956.
- ^ Heidaran MA, Pierce JH, Yu JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Thomason A, Aaronson SA (25. října 1991). "Role tvorby heterodimeru alfa beta receptoru v aktivaci receptoru růstového faktoru odvozeného z trombocytů (PDGF) pomocí PDGF-AB". J. Biol. Chem. 266 (30): 20232–7. PMID 1657917.
- ^ Heidaran MA, Pierce JH, Jensen RA, Matsui T, Aaronson SA (5. listopadu 1990). „Chimerické receptory růstového faktoru odvozeného z alfa a beta destiček (PDGF) definují tři domény podobné imunoglobulinům receptoru alfa-PDGF, které určují vazebnou specificitu PDGF-AA.“. J. Biol. Chem. 265 (31): 18741–4. PMID 2172231.
- ^ Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (prosinec 2013). „12/15-lipoxygenáza přispívá k aktivaci signálního převodníku a aktivátoru transkripce 3 vyvolané růstovým faktorem odvozeným z krevních destiček“. J. Biol. Chem. 288 (49): 35592–603. doi:10.1074 / jbc.M113.489013. PMC 3853304. PMID 24165129.
- ^ Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA (1995). „Diferenciální požadavek motivu v karboxylové koncové doméně receptoru růstového faktoru odvozeného od trombocytů (alfa PDGF) pro chemotaxi nebo růstovou aktivitu PDGF zaměřenou na aktivitu“. J. Biol. Chem. 270 (13): 7033–6. doi:10.1074 / jbc.270.13.7033. PMID 7706238.
- ^ Ataliotis, P; Symes, K; Chou, MM; Ho, L; Mercola, M (září 1995). „Signalizace PDGF je nutná pro gastrulaci Xenopus laevis.“ Rozvoj. 121 (9): 3099–110. PMID 7555734.
- ^ Symes, K; Mercola, M (3. září 1996). „Embryonální mezodermové buňky se šíří v reakci na růstový faktor odvozený z krevních destiček a signalizaci fosfatidylinositol 3-kinázou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (18): 9641–4. doi:10.1073 / pnas.93.18.9641. PMC 38481. PMID 8790383.
- ^ Hoch RV, Soriano P (2003). „Role PDGF ve vývoji zvířat“. Rozvoj. 130 (20): 4769–4784. doi:10,1242 / dev.00721. PMID 12952899.
- ^ Olofsson B, Pajusola K, Kaipainen A, von Euler G, Joukov V, Saksela O, Orpana A, Pettersson RF, Alitalo K, Eriksson U (1996). „Vaskulární endoteliální růstový faktor B, nový růstový faktor pro endotelové buňky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93 (6): 2567–2581. doi:10.1073 / pnas.93.6.2576. PMC 39839. PMID 8637916.
- ^ Joukov V, Pajusola K, Kaipainen A, Chilov D, Lahtinen I, Kukk E, Saksela O, Kalkkinen N, Alitalo K (1996). „Nový vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF-C, je ligandem pro tyrosinkinázy receptoru Flt4 (VEGFR-3) a KDR (VEGFR-2)“. EMBO J.. 15 (2): 290–298. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x. PMC 449944. PMID 8617204.
- ^ Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Ferraro MG, Aprelikova O, Alitalo K, Del Vecchio S, Lei KJ, Chou JY, Persico MG (1993). „Dvě alternativní mRNA kódující angiogenní faktor, růstový faktor placenty (PlGF), jsou transkribovány z jediného genu chromozomu 14“. Onkogen. 8 (4): 925–931. PMID 7681160.
- ^ „Cesty PDGF“. Archivovány od originál dne 13. 11. 2006. Citováno 2007-11-17.
- ^ A b Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE (září 2006). "Biologie destičkového růstového faktoru a jeho zapojení do nemoci". Mayo Clin. Proc. 81 (9): 1241–57. doi:10.4065/81.9.1241. PMID 16970222.
- ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). „Aktivace signální dráhy Akt / PKB a přežití buněk“. J. Cell. Mol. Med. 9 (1): 59–71. doi:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID 15784165.
- ^ Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A (duben 1991). "Úloha růstového faktoru odvozeného z krevních destiček při hojení ran". J. Cell. Biochem. 45 (4): 319–26. doi:10.1002 / jcb.240450403. PMID 2045423.
- ^ A b C Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M (červen 2005). „Mechanismus účinků divergentních růstových faktorů při diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk“. Věda. 308 (5727): 1472–7. doi:10.1126 / science.1107627. PMID 15933201. S2CID 10690497.
- ^ Hayashi, A. Nový standard péče o odbory? AAOS teď. 2009.
- ^ Barres BA, Hart IK, Coles HS, Burne JF, Voyvodic JT, Richardson WD, Raff MC (1992). "Smrt buněk a kontrola přežití buněk v linii oligodendrocytů". Buňka. 70 (1): 31–46. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90531-G. PMID 1623522. S2CID 11529297.
- ^ A b Proto-onkogen + proteiny + c-sis v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ^ McKinnon RD, Matsui T, Dubois-Dalcq M, Aaronson SA (listopad 1990). „FGF moduluje cestu vývoje oligodendrocytů řízenou PDGF“. Neuron. 5 (5): 603–14. doi:10.1016/0896-6273(90)90215-2. PMID 2171589. S2CID 23026544.
- ^ Paul D, Lipton A, Klinger I (1971). "Požadavky na sérové faktory u normálních a opičích virů 40transformovaných 3T3 myších fibroplastů". Proc Natl Acad Sci U S A. 68 (3): 645–52. doi:10.1073 / pnas.68.3.645. PMC 389008. PMID 5276775.
- ^ Mercola, M; Deininger, PL; Shamah, SM; Porter, J; Wang, CY; Stiles, C D (1. prosince 1990). „Dominantně negativní mutanti genu růstového faktoru odvozeného z krevních destiček“. Geny a vývoj. 4 (12b): 2333–2341. doi:10,1101 / gad. 4.12b.2333. PMID 2279701.
- ^ Friedlaender GE, Lin S, Solchaga LA, Snel LB, Lynch SE (2013). „Role rekombinantního lidského destičkového růstového faktoru-BB (rhPDGF-BB) v ortopedické opravě a regeneraci kostí“. Současný farmaceutický design. 19 (19): 3384–90. doi:10.2174/1381612811319190005. PMID 23432673.
Demonstrace bezpečnosti a účinnosti rhPDGF-BB při hojení chronických vředů na nohou u diabetických pacientů a regenerace alveolární (čelistní) kosti ztracené v důsledku chronické infekce periodontálním onemocněním vedly ke vzniku dvou produktů schválených FDA na základě této molekuly
- ^ Shulman T, Sauer FG, Jackman RM, Chang CN, Landolfi NF (červenec 1997). „Protilátka reaktivní s doménou 4 receptoru růstového faktoru beta odvozeného z krevních destiček umožňuje vazbu BB a zároveň inhibuje proliferaci narušením dimerizace receptoru“. J. Biol. Chem. 272 (28): 17400–4. doi:10.1074 / jbc.272.28.17400. PMID 9211881.
- ^ McClintock JT, Chan IJ, Thaker SR, Katial A, Taub FE, Aotaki-Keen AE, Hjelmeland LM (1992). "Detekce c-sis protoonkogenových transkriptů přímými enzymem značenými cDNA sondami a in situ hybridizací". In Vitro Cell Dev Biol. 28A (2): 102–8. doi:10.1007 / BF02631013. PMID 1537750. S2CID 9958016.
- ^ „Vědci dávají starším beta buňkám působit znovu mladě“. Eurekalert.org. 12. 10. 2011. Citováno 2013-12-28.
- ^ „Objeven nový molekulární cíl Stanfordu pro léčbu cukrovky - Office of Communications & Public Affairs - Stanford University School of Medicine“. Med.stanford.edu. 12. 10. 2011. Archivovány od originál dne 21.10.2013. Citováno 2013-12-28.
- ^ Elangovan, S .; d'Mello, S. R .; Hong, L .; Ross, R. D .; Allamargot, C .; Dawson, D. V .; Stanford, C. M .; Johnson, G. K.; Sumner, D. R.; Salem, A. K. (2013-11-12). „Biopatch může znovu růst kost pro zubní implantáty a kraniofaciální vady“. Biomateriály. Kurzweil AI. 35 (2): 737–47. doi:10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021. PMC 3855224. PMID 24161167. Citováno 2013-12-28.
- ^ Elangovan S, D'Mello SR, Hong L, Ross RD, Allamargot C, Dawson DV, Stanford CM, Johnson GK, Sumner DR, Salem AK (2014). „Zlepšení regenerace kostí genově aktivovanou matricí kódující růstový faktor odvozený z krevních destiček“. Biomateriály. 35 (2): 737–747. doi:10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021. PMC 3855224. PMID 24161167.
- ^ Amaral, Ronaldo Jose Farias Correa; Cavanagh, Brenton; O'Brien, Fergal Joseph; Kearney, Cathal John (16. prosince 2018). „Růstový faktor odvozený z krevních destiček stabilizuje vaskularizaci v lešení kolagen-glykosaminoglykanu“. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. 13 (2): 261–273. doi:10,1002 / termín 2779. PMID 30554484.
externí odkazy
- odvozený z krevních destiček + růst + faktor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)