RET protoonkogen - RET proto-oncogene

RET
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRET, Ret, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-ELE1, ret protoonkogen
Externí IDOMIM: 164761 MGI: 97902 HomoloGene: 7517 Genové karty: RET
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro RET
Genomické umístění pro RET
Kapela10q11.21Start43,077,064 bp[1]
Konec43,130,351 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RET 211421 s na fs.png

PBB GE RET 215771 x na fs.png

PBB GE RET 205879 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5979

19713

Ensembl

ENSG00000165731

ENSMUSG00000030110

UniProt

P07949

P35546

RefSeq (mRNA)

NM_000323
NM_020629
NM_020630
NM_020975
NM_001355216

NM_001080780
NM_009050

RefSeq (protein)

NP_065681
NP_066124
NP_001342145
NP_066124.1

NP_001074249
NP_033076

Místo (UCSC)Chr 10: 43,08 - 43,13 MbChr 6: 118,15 - 118,2 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The RET protoonkogen kóduje A receptor tyrosinkinázy pro členy rodina neurotrofních faktorů odvozených od gliálních buněčných linií (GDNF) extracelulární signální molekuly.[5]RET ztráta funkce mutace jsou spojeny s vývojem Hirschsprungova choroba,[Citace je zapotřebí ] zatímco zisk funkce mutace jsou spojeny s vývojem různých typů lidí rakovina, počítaje v to medulární karcinom štítné žlázy, mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2A a 2B, feochromocytom a hyperplazie příštítných tělísek.[Citace je zapotřebí ]

Struktura

RET je zkratka pro "přeskupeno během" transfekce ", jako Sekvence DNA z toho gen bylo původně shledáno přeskupeným v rámci a 3T3 fibroblast buněčná linie po její transfekci DNA převzatou z člověka lymfom buňky.[6]Člověk gen RET je lokalizován na chromozom 10 (10q11.2) a obsahuje 21 exony.[7]

Přírodní alternativní sestřih z RET gen vede k výrobě 3 různých izoformy proteinu RET. RET51, RET43 a RET9 obsahují 51, 43 a 9 aminokyseliny v jejich C-terminál ocas.[8] Biologické role izoformy RET51 a RET9 jsou nejlépe studované in-vivo protože se jedná o nejběžnější izoformy, ve kterých se RET vyskytuje.

Společné pro každého izoforma je doména struktura. Každý protein je rozdělen do tří domén: an N-terminál extracelulární doména se čtyřmi kadherin - jako opakování a cystein - bohatý region, a hydrofobní transmembránový doména a cytoplazmatický tyrosinkináza doména, která je rozdělena vložením 27 aminokyseliny. V cytoplazmě tyrosinkináza doména, existuje 16 tyrosiny (Tyrs) v RET9 a 18 v RET51. Tyr1090 a Tyr1096 jsou přítomny pouze v izoformě RET51.[9]

The extracelulární doména RET obsahuje devět N-glykosylace stránky. Uvádí se, že plně glykosylovaný RET protein má a molekulární váha ze 170 kDa ačkoli to není jasné ke kterému izoforma tato molekulová hmotnost souvisí.[10]

Aktivace kinázy

RET je receptor pro Ligandy rodiny GDNF (GFL).[11]

Aby bylo možné aktivovat RET, musí GFL nejprve vytvořit a komplex s glykosylfosfatidylinositol (GPI) - ukotven ko-receptor. Samotné koreceptory jsou klasifikovány jako členové GDNF receptor-α (GFRα) rodina proteinů. Různí členové rodiny GFRα (GFRa1, GFRα2, GFRα3, GFRα4 ) vykazují specifickou vazebnou aktivitu pro specifické GFL.[12]Po vytvoření komplexu GFL-GFRα komplex poté spojuje dvě molekuly RET a spouští se trans-autofosforylace konkrétních tyrosin zbytky v rámci tyrosinkináza doména každé molekuly RET. Tyr900 a Tyr905 v rámci aktivační smyčka Ukázalo se, že (A-smyčka) kinázové domény jsou autofosforylace weby od hmotnostní spektrometrie.[13]Fosforylace Tyr905 stabilizuje aktivní konformaci kinázy, což zase vede k autofosforylace dalších tyrosinových zbytků převážně umístěných v C-koncové ocasní oblasti molekuly.[9]

RET dimer převzat z Krystalická struktura 2IVT

Struktura zobrazená vlevo byla převzata z proteinová banka kód 2IVT.[5]Struktura je a dimer vytvořený mezi dvěma proteinovými molekulami, z nichž každá zahrnuje aminokyseliny 703-1012 molekuly RET, pokrývající RET intracelulární tyrosinkináza doména. Jedna molekula proteinu, molekula A, je zobrazena žlutě a druhá, molekula B šedě. Aktivační smyčka je zbarvena fialově a vybrané zbytky tyrosinu zeleně. Část aktivační smyčky z molekuly B chybí.

Fosforylace Tyr981 a další tyrosiny Tyr1015, Tyr1062 a Tyr1096, které nejsou pokryty výše uvedenou strukturou, se ukázaly jako důležité pro zahájení intracelulárního signální transdukce procesy.

Role signalizace RET během vývoje

Myši s nedostatkem GDNF, GFRa1 nebo samotného proteinu RET vykazují závažné defekty ledviny a střevní nervový systém rozvoj. To implikuje transdukci signálu RET jako klíč k vývoji normálu ledviny a střevní nervový systém.[9]

Klinický význam

Další informace: RET inhibitor

Aktivace bodových mutací v RET může vést k syndromu dědičné rakoviny známému jako mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2 (MUŽI 2).[14] Existují tři podtypy založené na klinickém projevu: MEN 2A, MEN 2B a familiární medulární karcinom štítné žlázy (FMTC).[15] Mezi polohou bodové mutace a fenotypem onemocnění existuje vysoký stupeň korelace.

Chromozomální přesmyky, které generují fúzní gen, vedoucí k juxtapozici C-koncové oblasti proteinu RET s N-koncovou částí jiného proteinu, mohou také vést ke konstitutivní aktivaci RET kinázy. Tyto typy přeskupení jsou primárně spojeny s papilární karcinom štítné žlázy (PTC), pokud představují 10–20% případů, a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), kde představují 2% případů. V literatuře bylo popsáno několik fúzních partnerů a mezi ty nejběžnější u obou typů rakoviny patří KIF5B, CCDC6 a NCOA4.

Zatímco starší multikinázové inhibitory jako např cabozantinib nebo vandetanib vykazovaly mírnou účinnost při cílení na RET řízené malignity, novější selektivní inhibitory (jako např selpercatinib a pralsetinib ) prokázaly významnou aktivitu jak u mutací, tak u fúzí. Výsledky studie LIBRETTO-001 studující selpercatinib ukázaly přežití bez progrese 17,5 měsíce u dříve léčených RET-pozitivních NSCLC a 22 měsíců u RET-pozitivních karcinomů štítné žlázy, což v květnu 2020 vyvolalo schválení FDA pro obě tyto indikace. Ve vývoji je několik dalších selektivních inhibitorů RET, včetně TPX-0046, makrocyklického inhibitoru RET a Src určené k inhibici mutací poskytujících rezistenci vůči současným inhibitorům.

Databáze nemocí

The Databáze variant genu RET na University of Utah, identifikuje (k listopadu 2014) 166 mutací, které jsou zahrnuty v MUŽI2.

Interakce

Bylo prokázáno, že RET protoonkogen komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165731 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030110 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Knowles PP, Murray-Rust J, Kjaer S a kol. (2006). "Struktura a chemická inhibice domény RET tyrosinkinázy". J. Biol. Chem. 281 (44): 33577–87. doi:10,1074 / jbc.M605604200. PMID  16928683.
  6. ^ Takahashi M, Ritz J, Cooper GM (1985). "Aktivace nového lidského transformujícího genu, ret, přesmykem DNA". Buňka. 42 (2): 581–8. doi:10.1016/0092-8674(85)90115-1. PMID  2992805. S2CID  13567823.
  7. ^ Ceccherini I, Bocciardi R, Luo Y a kol. (1993). "Struktura exonu a lemující intronové sekvence lidského RET protoonkogenu". Biochem. Biophys. Res. Commun. 196 (3): 1288–1295. doi:10.1006 / bbrc.1993.2392. PMID  7902707.
  8. ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA a kol. (1995). "Charakterizace 3 'sestřihových variant RET protoonkogenu a polyadenylačních míst: nový C-konec pro RET". Onkogen. 11 (10): 2039–2045. PMID  7478523.
  9. ^ A b C Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Signalizace RET tyrosinkinázy ve vývoji a rakovině". Cytokinový růstový faktor Rev. 16 (4–5): 441–67. doi:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  10. ^ Takahashi M, Asai N, Iwashita T a kol. (1993). "Charakterizace ret protoonkogenových produktů exprimovaných v myších L buňkách". Onkogen. 8 (11): 2925–2929. PMID  8414495.
  11. ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM a kol. (2000). "GDNF rodina ligandů a receptorů - důsledky pro nervový vývoj". Curr. Opin. Neurobiol. 10 (1): 103–10. doi:10.1016 / S0959-4388 (99) 00048-3. PMID  10679429. S2CID  32315320.
  12. ^ Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M (1999). „Signalizace neurotrofního faktoru rodiny GDNF: čtyři páni, jeden sluha?“. Mol. Buňka. Neurosci. 13 (5): 313–25. doi:10,1006 / mcne.1999,0754. PMID  10356294. S2CID  46427535.
  13. ^ Kawamoto Y, Takeda K, Okuno Y a kol. (2004). "Identifikace RET autofosforylačních míst hmotnostní spektrometrií". J. Biol. Chem. 279 (14): 14213–24. doi:10,1074 / jbc.M312600200. PMID  14711813.
  14. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): VÍCE ENDOKRINNÍ NEOPLASIE TYPU IIA; MEN2A - 171400
  15. ^ Qi XP, Ma JM, Du ZF, Ying RB, Fei J, Jin HY, Han JS, Wang JQ, Chen XL, Chen CY, Liu WT, Lu JJ, Zhang JG, Zhang XN (2011). „RET zárodečné mutace identifikované sekvenováním exomu v čínské mnohočetné endokrinní neoplazii typu 2A / familiární medulární karcinom štítné žlázy“. PLOS ONE. 6 (5): e20353. Bibcode:2011PLoSO ... 620353Q. doi:10.1371 / journal.pone.0020353. PMC  3105051. PMID  21655256.
  16. ^ Murakami H, Yamamura Y, Shimono Y, Kawai K, Kurokawa K, Takahashi M (září 2002). "Role Dok1 v buněčné signalizaci zprostředkované RET tyrosin kinázou". J. Biol. Chem. 277 (36): 32781–90. doi:10,1074 / jbc.M202336200. PMID  12087092.
  17. ^ Crowder RJ, Enomoto H, Yang M, Johnson EM, Milbrandt J (říjen 2004). „Dok-6, nový člen rodiny p62 Dok, podporuje růst neuritů zprostředkovaný Ret“. J. Biol. Chem. 279 (40): 42072–81. doi:10,1074 / jbc.M403726200. PMID  15286081.
  18. ^ Grimm J, Sachs M, Britsch S, Di Cesare S, Schwarz-Romond T, Alitalo K, Birchmeier W (červenec 2001). „Noví členové rodiny p62dok, dok-4 a dok-5, jsou substráty tyrosinkinázy receptoru c-Ret a zprostředkovávají neuronální diferenciaci“ (PDF). J. Cell Biol. 154 (2): 345–54. doi:10.1083 / jcb.200102032. PMC  2150770. PMID  11470823.
  19. ^ Klein RD, Sherman D, Ho WH, Stone D, Bennett GL, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Gu Q, Hongo JA, Devaux B, Poulsen K, Armanini M, Nozaki C, Asai N, Goddard A, Phillips H , Henderson CE, Takahashi M, Rosenthal A (červen 1997). „Protein spojený s GPI, který interaguje s Ret za vzniku kandidátního neurturinového receptoru“. Příroda. 387 (6634): 717–21. doi:10.1038/42722. PMID  9192898. S2CID  4360246.
  20. ^ Cik M, Masure S, Lesage AS, Van Der Linden I, Van Gompel P, Pangalos MN, Gordon RD, Leysen JE (září 2000). „Vazba GDNF a neurturinu na lidský receptor rodiny GDNF alfa 1 a 2. Vliv cRET a kooperativní interakce“. J. Biol. Chem. 275 (36): 27505–12. doi:10,1074 / jbc.M000306200. PMID  10829012.
  21. ^ A b Pandey A, Duan H, Di Fiore PP, Dixit VM (září 1995). „Ret receptorová proteinová tyrosinkináza se asociuje s adaptorovým proteinem Grb10 obsahujícím SH2“. J. Biol. Chem. 270 (37): 21461–3. doi:10.1074 / jbc.270.37.21461. PMID  7665556.
  22. ^ Pandey A, Liu X, Dixon JE, Di Fiore PP, Dixit VM (květen 1996). "Přímá asociace mezi tyrosinkinázou receptoru Ret a Src homologií 2 obsahující adaptační protein Grb7". J. Biol. Chem. 271 (18): 10607–10. doi:10.1074 / jbc.271.18.10607. PMID  8631863.
  23. ^ A b Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I, Rizzetti M, Pelicci PG, Pierotti MA (červen 1994). „Onkogenní verze tyrosinkináz Ret a Trk váží adaptorové proteiny Shc a Grb2“. Onkogen. 9 (6): 1661–8. PMID  8183561.
  24. ^ Arighi E, Alberti L, Torriti F, Ghizzoni S, Rizzetti MG, Pelicci G, Pasini B, Bongarzone I, Piutti C, Pierotti MA, Borrello MG (únor 1997). "Identifikace dokovacího místa Shc na ret tyrosinkináze". Onkogen. 14 (7): 773–82. doi:10.1038 / sj.onc.1200896. PMID  9047384.
  25. ^ Yuan ZL, Guan YJ, Wang L, Wei W, Kane AB, Chin YE (listopad 2004). "Centrální role threoninového zbytku v p + 1 smyčce receptorové tyrosinkinázy v STAT3 konstitutivní fosforylaci v metastatických rakovinných buňkách". Mol. Buňka. Biol. 24 (21): 9390–400. doi:10.1128 / MCB.24.21.9390-9400.2004. PMC  522220. PMID  15485908.
  26. ^ Hwang JH, Kim DW, Suh JM, Kim H, Song JH, Hwang ES, Park KC, Chung HK, Kim JM, Lee TH, Yu DY, Shong M (červen 2003). „Aktivace signálního měniče a aktivátoru transkripce 3 onkogenním RET / PTC (přeskupeným v transformaci / papilárním karcinomu štítné žlázy) tyrosinkinázou: role ve specifické regulaci genů a buněčné transformaci“. Mol. Endokrinol. 17 (6): 1155–66. doi:10.1210 / me.2002-0401. PMID  12637586.
  27. ^ Schuringa JJ, Wojtachnio K, Hagens W, Vellenga E, Buys CH, Hofstra R, Kruijer W (srpen 2001). "Buněčná transformace vyvolaná MEN2A-RET aktivací STAT3". Onkogen. 20 (38): 5350–8. doi:10.1038 / sj.onc.1204715. PMID  11536047.

Další čtení

externí odkazy