Ježková signální dráha - Hedgehog signaling pathway
Proteinový ježek | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Organismus | |||||||
Symbol | hh | ||||||
UniProt | Q02936 | ||||||
|
Zajistěte signál N-terminálu | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | HH_signal | ||||||||
Pfam | PF01085 | ||||||||
InterPro | IPR000320 | ||||||||
KOCOUR | 3d1m | ||||||||
SCOP2 | 3d1m / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Viz také InterPro: IPR001657. |
The Ježková signální dráha je signální dráha který přenáší informace do embryonální buňky potřebné pro správné diferenciace buněk. Různé části embrya mají různé koncentrace signálních proteinů ježek. Cesta má také role u dospělých. Mezi nemoci spojené s nesprávným fungováním této cesty patří bazocelulární karcinom.[1]
Signální dráha Hedgehog je jedním z klíčových regulátorů vývoje zvířat a je přítomna ve všech bilaterians.[2] Název cesty je odvozen od jejího polypeptid ligand, intracelulární signální molekula zvaná Ježek (Hh) nalezené v ovocných muškách rodu Drosophila; larva ovocné mušky bez Hh gen se říká, že se podobají ježci. Hh je jedním z Drosophila's gen polarity segmentu výrobky, podílející se na stanovení základu létat tělesný plán. Larvy bez Hh jsou krátké a ostnaté, připomínající zvíře ježka. Molekula zůstává důležitá i v pozdějších fázích roku embryogeneze a metamorfóza.
Savci mají tři ježky homology, Poušť (DHH), Indický (IHH), a Sonic (SHH), z nichž je Sonic nejlépe studován. Dráha je stejně důležitá během embryonálního vývoje obratlovců, a proto je zajímavá evoluční vývojová biologie. v knockout myši chybějící součásti cesty, mozek, kostra, svalstvo, gastrointestinální trakt a plíce se nevyvíjejí správně. Nedávné studie poukazují na roli signalizace ježka při regulaci dospělé kmenové buňky podílí se na údržbě a regeneraci dospělých papírové kapesníky. Tato cesta se také podílela na vývoji některých rakoviny. Řada léčivých přípravků, které se konkrétně zaměřují na signalizaci ježka v boji proti této nemoci, aktivně vyvíjí farmaceutické společnosti.
Objev

V 70. letech byl zásadní problém v vývojová biologie bylo pochopit, jak relativně jednoduché vejce může vést ke komplexu segmentované tělesný plán. Na konci 70. let Christiane Nüsslein-Volhard a Eric Wieschaus izolované mutace v genech, které řídí vývoj segmentované přední a zadní osy těla mouchy;[3] jejich technika "saturační mutageneze" vyústila v objev skupiny genů podílejících se na vývoji viru segmentace těla, pomáhá založit pole evoluční vývojová biologie.[4] V roce 1995 sdíleli Nobelova cena s Edward B. Lewis za jejich práci při studiu genetických mutací v Liberci Drosophila embryogeneze.[5]
The Drosophila ježek (hh) gen byl identifikován jako jeden z několika genů důležitých pro vytváření rozdílů mezi přední a zadní částí jednotlivých segmentů těla. Moucha hh gen byl nezávisle klonován v roce 1992 laboratořemi Jym Mohlera, Philip Beachy, Thomas B. Kornberg a Saigo Kaoru. Některé mutanty ježků mají za následek abnormálně tvarovaná embrya, která jsou ve srovnání s neobvykle krátkými a podsaditými divoký typ embrya. Funkce genu polarity segmentu ježka byla studována z hlediska jeho vlivu na normálně polarizované rozložení larvální kutikuly denticles stejně jako funkce přídavných zařízení pro dospělé, jako jsou nohy a antény.[6] Spíše než normální vzor denticlů mají larvy mutovaných ježků tendenci mít „pevné trávníky“ denticlů (obrázek 1). Vzhled tlustých a „chlupatých“ larev inspiroval název „ježek '.
Ovocný let

Mechanismus
Buňky hmyzu vyjadřují plnou velikost zinkový prst transkripční faktor Cubitus interruptus (Ci), který tvoří komplex s kinesin podobný proteinu Costal-2 (Cos2) a je lokalizován v cytoplazmě navázané na buněčné mikrotubuly (Obrázek 2). The SCF komplex zaměřuje se na protein Ci o délce 155 kDa pro proteosom -dependentní štěpení, které generuje fragment 75 kDa (CiR). CiR se hromadí v buňce a šíří do jádro, kde působí jako ko-represor pro ježka (Hh) cílové geny.[7] Kroky vedoucí k proteinu Ci proteolýza zahrnout fosforylace několika proteinů Ci proteinové kinázy; PKA, GSK3β a CK1 (Obrázek 2).[8] The Drosophila protein Slimb je součástí SCF komplex který cílí na proteiny ubikvitylace. Slimb se váže na fosforylovaný Ci protein.
Při absenci Hh (obrázek 3) se nazývá transmembránový protein na buněčném povrchu Oprava (PTCH) působí proti vysoké expresi a aktivitě a 7 membránový rozpínací receptor[9] volala Uhlazen (SMO). Patched má sekvenční podobnost se známými membránovými transportními proteiny. Pokud je přítomen extracelulární Hh (obrázek 3), váže se na Patched a inhibuje jej, což umožňuje Smoothened akumulaci a inhibici proteolytického štěpení proteinu Ci. Tento proces s největší pravděpodobností zahrnuje přímou interakci Smoothened a Costal-2 a může zahrnovat sekvestraci komplexu obsahujícího protein Ci do mikrodomény, kde jsou narušeny kroky vedoucí k proteolýze proteinu Ci.[7] Mechanismus, kterým Hh vazba na Patched vede ke zvýšeným hladinám Smoothened, není jasný (krok 1 na obrázku 3). Po navázání Hh na Patched se vyhlazené hladiny značně zvyšují nad hladinu udržovanou v buňkách, když Patched není navázán na Hh.[10] Bylo navrženo, že fosforylace Smoothened hraje roli v Hh-závislé regulaci Smoothened úrovní.[11]
V buňkách s Hh aktivovaným Patched (obrázek 3) se intaktní protein Ci akumuluje v buněčné cytoplazmě a hladiny CiR se snižují, což umožňuje transkripci některých genů, jako je decapentaplegic (dpp, člen BMP rodina růstových faktorů). U ostatních Hh regulovaných genů vyžaduje exprese nejen ztrátu CiR, ale také pozitivní působení neštěpeného Ci, aby působila jako transkripční aktivátor.[8] Costal-2 je obvykle důležitý pro udržení proteinu Ci v cytoplazmě, ale interakce Smoothened s Costal-2 umožňuje, aby nějaký neporušený protein Ci přešel do jádra. The Drosophila protein Fused (Fu na obrázku 3) je proteinová kináza, která se váže na Costal-2. Fused může inhibovat Suppressor of Fused (SUFU), který zase interaguje s Ci a reguluje genovou transkripci v některých typech buněk.[12]
Role

Ježek hraje roli při vývoji segmentů larválních těl a při tvorbě dospělých přívěsků. Během formování segmentů těla ve vývoji Drosophila embryo, pruhy buněk, které syntetizují transkripční faktor zabraný může také exprimovat buněčný signální protein Hedgehog (zelená na obrázku 4). Ježek se nemůže volně pohybovat příliš daleko od buněk, které ho tvoří, a tak aktivuje pouze tenký proužek buněk sousedících s buňkami exprimujícími engrailed. Když jednáte tímto místním způsobem, ježek funguje jako a parakrin faktor. Pouze buňky na jedné straně engrailed-exprimujících buněk jsou kompetentní reagovat na Hedgehog po interakci Hh s receptorovým proteinem Patched (modrá na obrázku 4).
Buňky s aktivovaným Hh aktivovaným receptorem syntetizují Bezkřídlý bílkovina (červená na obrázku 4). Pokud Drosophila embryo je změněno tak, aby produkovalo Hh ve všech buňkách, všechny kompetentní buňky reagují a tvoří širší pás buněk bez křídel exprimujících v každém segmentu. The bezkřídlý Gen má upstream transkripční regulační oblast, která váže transkripční faktor Ci způsobem závislým na Hh, což vede ke zvýšení bezkřídlý transkripce (interakce 2 na obrázku 3) v pruhu buněk sousedících s pruhem buněk produkujících Hh.[13]
Bezkřídlý protein funguje jako extracelulární signál a aktivuje svůj buněčný povrchový receptor a vytváří vzory v sousedních řadách buněk Frizzled. Bezkřídlé působí na buňky vyjádřené v pohlcení, aby stabilizovaly pruhy pohlceného výrazu. Wingless je členem Wnt rodina signálních proteinů mezi buňkami. Reciproční signalizace Hedgehog a Wingless stabilizuje hranici mezi parasegmenty (obrázek 4 nahoře). Účinky Wingless a Hedgehog na další pruhy buněk v každém segmentu vytvářejí poziční kód, který odpovídá za odlišné anatomické rysy podél přední-zadní osy segmentů.[14]
Bezkřídlý protein se nazývá „bezkřídlý“, protože fenotyp některých bezkřídlý létat mutanti. Bezkřídlí a Ježek fungují společně během metamorfóza koordinovat tvorbu křídel. Ježek je vyjádřen v zadní části vývoje Drosophila končetiny. Ježek se také podílí na koordinaci vývoje očí, mozku, pohlavních žláz, střev a průdušnice. Downregulace ježka byla zapletena do omezeného vývoje očí u amphipodů Gammarus minus.[15]
Annelids
Ježek podílí se také na segmentaci annelidních červů; protože paralelní vývoj se zdá nepravděpodobné, což naznačuje společný původ segmentace mezi dvěma kmeny.[16] Zatímco Hh neindukuje tvorbu segmentů, zdá se, že působí na stabilizaci segmentovaných polí, jakmile se objeví.[16]
Obratlovci
Mechanismus

Sonic ježek (SHH) je nejlépe studovaným ligandem dráhy obratlovců. Většina toho, co je známo o signalizaci ježků, byla stanovena studiem SHH. to je přeloženo jako ~ 45kDa předchůdce a podstoupí autokatalytický zpracování (proces „1“ na obrázku 5) za vzniku ~ 20 kDa N-terminál signální doména (označovaná jako SHH-N) a ~ 25 kDa C-terminál doména bez známé signální role. Během štěpení a cholesterol molekula je přidána do karboxyl konec N-terminální domény,[17] který se účastní obchodování, sekrece a receptorové interakce ligandu. SHH může signalizovat v autokrinní ovlivňuje buňky, ve kterých je produkován. Vylučování a následné parakrin ježková signalizace vyžaduje účast odeslaného (DISP) proteinu (proces „2“ na obrázku 5).
Když SHH dosáhne své cílové buňky, váže se na Patched-1 Receptor (PTCH1) (proces „3“ na obrázku 5, modrá molekula). V nepřítomnosti ligandu inhibuje PTCH1 Uhlazen (SMO), downstream protein v cestě (proces „4“). Bylo navrženo, že SMO je regulován malou molekulou, jejíž buněčná lokalizace je řízena PTCH.[18] PTCH1 má homologie na Niemann-Pick nemoc, typ C1 (NPC1 ), o kterém je známo, že přepravuje lipofilní molekuly přes membránu.[19] PTCH1 má sterol snímací doména (SSD), která se ukázala jako nezbytná pro potlačení aktivity SMO.[20] Současná teorie naznačuje, že PTCH reguluje SMO odstraněním oxysteroly od SMO. PTCH funguje jako sterolová pumpa a odstraňuje oxysteroly, které byly vytvořeny 7-dehydrocholesterol reduktáza.[21] Po navázání Hh proteinu nebo mutaci v SSD PTCH se čerpadlo vypne, což umožní akumulaci oxysterolů kolem SMO.

Tato akumulace sterolů umožňuje, aby se SMO aktivoval nebo zůstal na membráně po delší dobu. Tato hypotéza je podporována existencí řady malých molekul agonisté a antagonisté cesty, která působí na SMO. Vazba SHH uvolňuje inhibici SMO, což vede k aktivaci GLI transkripční faktory (Proces "5"): aktivátory Gli1 a Gli2 a represor Gli3. Pořadí molekulárních událostí, které spojují SMO s GLI, je špatně pochopeno. Aktivovaný GLI se hromadí v jádře (proces „6“) a řídí transkripci cílových genů ježků (proces „7“). Nedávno bylo hlášeno, že PTCH1 potlačuje transkripci cílových genů ježků prostřednictvím mechanismu nezávislého na Uhlazen.[22]
Kromě PTCH1 mají savci ještě další receptor ježka, PTCH2, jehož sekvenční identita s PTCH1 je 54%.[23] Všechny tři savčí ježci vážou oba receptory podobně afinita, takže PTCH1 a PTCH2 nemohou rozlišovat mezi ligandy. Liší se však ve svých výrazových vzorcích. PTCH2 je exprimován v mnohem vyšších úrovních varle a zprostředkovává tam signalizaci pouštního ježka.[23] Zdá se, že má odlišnou signální roli po směru od PTCH1. V nepřítomnosti ligand vazba PTCH2 má sníženou schopnost inhibovat aktivitu SMO.[24] Dále nadměrná exprese PTCH2 nenahrazuje mutovaný PTCH1 v bazocelulární karcinom.[25]
U bezobratlých, stejně jako u bezobratlých Drosophila, vede vazba Ježka na PTCH internalizace a sekvestrace ligandu.[26] Tudíž, in vivo přechod ježka přes receptivní pole, které exprimuje receptor, vede k útlumu signálu, což je účinek zvaný ligand-dependentní antagonismus (LDA). Na rozdíl od Drosophila, obratlovci mají další úroveň regulace ježků prostřednictvím LDA zprostředkované Hh-interagujícím proteinem 1 (HHIP1). HHIP1 také sekvestruje ligandy ježků, ale na rozdíl od PTCH nemá žádný vliv na aktivitu SMO.[27]
Role

Členové rodiny ježků hrají klíčové role v široké škále vývojových procesů.[14] Jedním z nejlépe prostudovaných příkladů je akce Sonic ježek během vývoje končetiny obratlovce. Základem studie byly klasické experimenty Saunderse a Gasselinga v roce 1968 týkající se vývoje pupenu kuřecí končetiny morfogen pojem. Ukázali, že identitu číslic v kuřecí končetině určil a difuzní faktor produkovaný zóna polarizační aktivity (ZPA), malá oblast tkáně na zadní okraj končetiny. Zdálo se, že vývoj savců sleduje stejný vzorec. Tento difuzní faktor se později ukázal být Sonic ježek. Avšak přesně to, jak SHH určuje identitu číslic, zůstávalo donedávna nepolapitelné. Současný model, který navrhl Harfe et al.,[28] uvádí, že jak koncentrace, tak doba expozice SHH určuje, na kterou číslici se tkáň v myš embryo (obrázek 6).
Číslice V, IV a část III vznikají přímo z buněk, které v průběhu exprimují SHH embryogeneze. V těchto buňkách signály SHH v an autokrinní Móda a tyto číslice se vyvíjejí správně v nepřítomnosti DISP, který je nutný pro extracelulární difúzi ligandu. Tyto číslice se liší v době, po kterou je SHH nadále vyjádřen. Nejpozdnější číslice V se vyvíjí z buněk, které exprimují ligand po nejdelší dobu. Buňky číslice IV exprimují SHH kratší dobu a buňky číslice III stále kratší. Digit II se vyvíjí z buněk, které jsou vystaveny mírným koncentracím extracelulárního SHH. A konečně, vývoj Digit I nevyžaduje SHH. Je to v jistém smyslu výchozí program buněk končetinových pupenů.
U dospělého člověka zůstává důležitá signalizace ježka. Sonic ježek bylo prokázáno, že podporuje šíření dospělé kmenové buňky z různých tkání, včetně primitivních krvetvorné buňky,[29] prsní[30] a neurální[31] kmenové buňky. K přechodu na ježka je nutná aktivace dráhy ježka vlasový kořínek od klidové do růstové fáze.[32]To se nezdařilo kvůli toxicitě zjištěné na zvířecích modelech.[33]
Lidská nemoc
Narušení signalizace ježků během embryonálního vývoje buď škodlivou mutací, nebo konzumací teratogeny těhotnou matkou, může vést k závažným vývojovým abnormalitám. Holoprosencefalie selhání embrya prosencephalon rozdělit se na mozkové hemisféry, vyskytuje se s frekvencí přibližně 1 z 8 000 živě narozených dětí a přibližně 1 z 200 spontánních potratů u lidí a je běžně spojena s mutacemi genů zapojených do dráhy ježka, včetně SHH a PTCH.[34] Kyklopie, jeden z nejzávažnějších defektů holoprosencephaly, výsledky, pokud je inhibitor dráhy cyklopamin je konzumován gestujícími savci.[35]
Aktivace cesty ježka byla zapojena do vývoje rakoviny v různých orgánech, včetně mozek, plíce, prsní žláza, prostata a kůže. Bazocelulární karcinom, nejčastější forma rakoviny malignita, má nejužší souvislost se signalizací ježka. Mutace ztráty funkce v Oprava a aktivace mutací ve Windows Uhlazen byly identifikovány u pacientů s tímto onemocněním.[36] Abnormální aktivace dráhy pravděpodobně vede k rozvoji nemoci transformací dospělé kmenové buňky do rakovinové kmenové buňky které způsobují vznik nádoru. Vědci proti rakovině doufají, že specifické inhibitory signalizace ježků poskytnou účinnou terapii pro širokou škálu malignit.[37] Spojení mezi signální cestou ježka a vývojem rakoviny je velmi složité. Přesto je jasné, že aberantní aktivace signalizace ježků vede k růstu, proliferaci a invazi nádorových buněk.[38]
Cílení na cestu ježka
Nejběžnějším způsobem cílení na tuto cestu je modulace SMO. Antagonista a agonista SMO již prokázalo, že ovlivňují regulaci dráhy po proudu. Pro léčbu rakoviny je k dispozici několik inhibitorů signální dráhy ježek, jako je vismodegib a sonidegib. Tyto léky jsou považovány za slibné léčby rakoviny, zejména u pacientů s refrakterní / pokročilou rakovinou. Inhibitory SMO představují potenciální léčbu některých typů rakoviny. Inhibitory SMO, škodlivé a potenciálně toxické vedlejší účinky inhibitorů SMO, neurčitá bezpečnost u dětí a důkazy o tom, že u některých pacientů se vyvine rezistence na inhibitory SMO, jsou však zapotřebí nové třídy léků.[38]Klinicky nejpokročilejší agenti cílení SMO jsou cyklopamin -konkurenční. Itrakonazol (Sporanox ) bylo také prokázáno, že cílí na SMO prostřednictvím mechanismu odlišného od cyklopamin a vismodegib.[39] Itrakonazol (ITZ) inhibuje SMO v přítomnosti mutací způsobujících rezistenci vismodegib a další cyklopamin - konkurenční antagonisté, jako IPI-926 a Novartis 'LDE-225.[40] PTCH[41] a Gli3 (5E1)[42] protilátky jsou také způsob, jak regulovat cestu. Následný efektor a silný transkripční aktivátor siRNA Gli1 byl použit k inhibici buněčného růstu a podpoře apoptózy.[43] Oxid arsenitý (Trisenox ) bylo také prokázáno, že inhibuje signalizaci ježků interferencí s funkcí Gli a transkripcí.[44][45]
Bylo identifikováno několik environmentálních modifikátorů signalizace Ježek, což jsou potenciální zdravotní nebo vývojová rizika. Dietní alkaloidy nalezené v rajčatech (tomatodin),[46] brambory (solanidin),[46] noční stíny jako papriky a lilek (solasodin).[46] a kurkuma (kurkumin)[47] Bylo prokázáno, že antagonizují SMO a narušují Hedgehog signalizaci. Kromě toho mohou některé toxické látky v životním prostředí blokovat signalizaci ježka. Piperonylbutoxid (PBO) je polosyntetická přísada pesticidů vyvinutá ve 40. letech 20. století, kterou lze najít v tisících produktů pro domácnost a zemědělství.[48] Přes jeho široké použití nebyla až donedávna rozpoznána schopnost PBO inhibovat signalizaci ježků a působit jako silný vývojový teratogen.[49][50]
Metastáza
Aktivace dráhy Ježek vede ke zvýšení exprese hlemýžďového proteinu a ke snížení E-kadherin a těsné spojení.[51]
Regulace nádoru
Aktivace dráhy Ježek vede ke zvýšení angiogenních faktorů (angiopoietin-1 a angiopoietin-2),[52] Cykliny (cyklin D1 a B1),[53] antiapoptotické geny a pokles apoptotických genů (Fas).[54]
Klinické testy
- Vismodegib[55] FDA schváleno (leden 2012) pro bazocelulární karcinom.
- Sonidegib FDA schváleno (červenec 2015) pro bazocelulární karcinom.
- Itrakonazol[56]
Vývoj

Lancelety, které jsou primitivní strunatci, vlastnit pouze jeden homolog Drosophila Hh (obrázek 7). Na druhé straně obratlovci mají několik ježků ligandů, které spadají do tří podskupin - Poušť, indický a Zvukový, z nichž každý představuje jeden savčí gen. Je to důsledek dvou kol duplikace celého genomu, ke kterým došlo na počátku evoluční historie obratlovců.[57] Ze dvou takových událostí by vznikly čtyři homologní geny, z nichž jeden musel být ztracen. Pouštní ježci jsou nejvíce příbuzní Drosophila Hh. U některých druhů došlo k další duplikaci genů[14] tak jako zebrafish Danio rerio, který má další ježek ježek gen v zvukový skupina. Různé linie obratlovců přizpůsobily ježky jedinečným vývojovým procesům. Například homolog X. leevis ježek pruhovaný podílí se na regeneraci mlok končetina.[58]
psst prošlo zrychleným vývojem v linii primátů vedoucí k lidem.[59] Dorusi et al. předpokládají, že to umožnilo složitější regulaci proteinu a mohlo to hrát roli ve zvýšení objemu a složitosti lidského mozku.
Kadeřavá rodina WNT receptory mají určitou sekvenční podobnost s Uhlazen.[60] Vyhlazeno se zdá být funkčně odlišným členem Receptor spojený s G proteinem (GPCR) nadčeleď. Byly přezkoumány další podobnosti mezi signálními cestami WNT a Hh.[61] Nusse poznamenal, že „signální systém založený na lipidem modifikovaných proteinech a specifických membránových translokátorech je starodávný a mohl být zakladatelem signalizačních systémů Wnt a Hh“.
Bylo navrženo, že signalizace bezobratlých a obratlovců po proudu od Smoothened se významně lišila.[62] Role Suppressor of Fused (SUFU) byla ve srovnání s obratlovci zvýšena Drosophila kde jeho role je relativně malá. Costal-2 je zvláště důležitý v Drosophila. Proteinová kináza Fused je regulátorem SUFU v Drosophila, ale nemusí hrát roli v Hh dráze obratlovců.[63] U obratlovců byla signalizace Hh silně zapojena do vývoje řasy.[64]
V rodině proteinů Hedgehog, N-terminální doméně (Hedge) a C-terminální doméně (Hog), které byly později spojeny dohromady do jedné transkripční jednotky, existuje výrazný vývoj na úrovni domény.[65][66] Doména Hog obsahuje sekvenci nazvanou Hint (Hedgehog INTein), která je sekvencí a funkcí podobná bakteriálním a houbovým inteins.[67] Hog doména je přítomna v mnoha eukaryotických větvích, tj. Červené řasy, mechy, dinoflageláty, jakobidy a další jednobuněčné eurkaryoty.[68] Choanoflageláty obsahují gen s názvem hoglet, který také kóduje ježkovou C-koncovou doménu Hog doménu. Choanoflageláty a nižší eukaryoty však neobsahují žádné oblasti podobné doméně hedge, což naznačuje, že se nejprve vyvinul prase.[67][68] Poriferans mají jak hedge-like proteiny (nazývané hedgling), tak prasečí proteiny, ale existují jako dvě zcela oddělené transkripční jednotky.[65][66] Cnidarians obsahují geny ježka a prasete, ale mají také kompletní gen ježka, což naznačuje, že ježek a prase byly spojeny do ježka po posledním společném předkovi poriferanů a cnidariánů.[66]
Bilaterians neobsahují hedgující geny, což naznačuje, že tyto byly ztraceny odstraněním, než se tato větev rozdělila od ostatních metazoanů.[2] Nicméně geny obsahující Hog doménu bez Hedge domény jsou přítomny v několika bilaterálních liniích. Nacházejí se v Lophotrochozoa a Nematoda.[69] U červa existují geny podobné ježkům, 2 opravené homology a opravené příbuzné geny C. elegans.[70][71] Ukázalo se, že tyto geny kódují proteiny, které mají roli C. elegans rozvoj.[70][71] Zatímco Enoplea hlístice si zachovaly pravého ježka, Chromadoreans ztratili archetypální ježka a místo toho vyvinuli rozšířený repertoár 61 divergentních semi-ortologních genů s novými N-koncovými doménami spojenými s Hogem.[68][69] Tyto N-terminální domény spojené s Hog in C. elegans byly následně klasifikovány, zpočátku Warthog (WRT) a Groundhog (GRD), následované Ground-like (GRL) a Quahog (QUA).[70][71] C. elegansspolu s dalšími druhy hlístic ztratili GPCR Smoothened.[70][71]
Viz také
- Sonic ježek, nejlépe studovaný ligand dráhy obratlovců
- Uhlazen konzervované GPCR součást cesty
- Netpath - Vybraný zdroj drah přenosu signálu u lidí
- Inhibitory Hh signalizace
- Cyklopamin, přirozeně se vyskytující malá molekula
- Sonidegib
- Vismodegib, schváleno pro bazocelulární karcinom.
Reference
- ^ Stránky biologie Kimballa Archivováno 26. června 2008 v Wayback Machine „Signalizační stezka Ježek“[self-publikoval zdroj? ]
- ^ A b Ingham PW, Nakano Y, Seger C (červen 2011). "Mechanismy a funkce ježka signalizujícího přes metazoa". Genetika hodnocení přírody. 12 (6): 393–406. doi:10.1038 / nrg2984. PMID 21502959.
- ^ Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (říjen 1980). Msgstr "Mutace ovlivňující počet segmentů a polaritu v Drosophile". Příroda. 287 (5785): 795–801. doi:10.1038 / 287795a0. PMID 6776413.
- ^ Arthur W (únor 2002). „Vznikající koncepční rámec evoluční vývojové biologie“. Příroda. 415 (6873): 757–64. doi:10.1038 / 415757a. PMID 11845200.
- ^ 1995 Nobelova cena za objev genetická kontrola časného embryonálního vývoje
- ^ Mohler J (prosinec 1988). „Požadavky na ježka, gen segmentové polarity, ve vzorcích larvy a dospělé kutikuly Drosophila“. Genetika. 120 (4): 1061–72. PMC 1203569. PMID 3147217.
- ^ A b Collins RT, Cohen SM (květen 2005). „Genetická obrazovka v Drosophile pro identifikaci nových složek signální dráhy ježka“. Genetika. 170 (1): 173–84. doi:10.1534 / genetika.104.039420. PMC 1449730. PMID 15744048.
- ^ A b Lum L, Beachy PA (červen 2004). "Síť reakce na ježka: senzory, přepínače a směrovače". Věda. 304 (5678): 1755–9. CiteSeerX 10.1.1.476.3902. doi:10.1126 / science.1098020. PMID 15205520.
- ^ Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA, de Sauvage F, Lefkowitz RJ (prosinec 2004). "Internalizace závislá na aktivitě vyhlazeného zprostředkovaná beta-arestinem 2 a GRK2". Věda. 306 (5705): 2257–60. doi:10.1126 / science.1104135. PMID 15618519.
- ^ Alcedo J, Zou Y, Noll M (srpen 2000). „Posttranskripční regulace vyhlazené je součástí samoopravného mechanismu v signalizačním systému Ježek“. Molekulární buňka. 6 (2): 457–65. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 00044-7. PMID 10983991.
- ^ Apionishev S, Katanayeva NM, Marks SA, Kalderon D, Tomlinson A (leden 2005). "Drosophila Vyhlazená fosforylační místa nezbytná pro signální transdukci ježek". Přírodní buněčná biologie. 7 (1): 86–92. doi:10.1038 / ncb1210. PMID 15592457.
- ^ Ho KS, Suyama K, Fish M, Scott MP (březen 2005). "Diferenciální regulace transkripce cílového genu ježka pomocí Costal2 a Suppressor of Fused". Rozvoj. 132 (6): 1401–12. doi:10,1242 / dev.01689. PMID 15750186.
- ^ Von Ohlen T, Lessing D, Nusse R, Hooper JE (březen 1997). „Ježková signalizace reguluje transkripci přes cubitus interruptus, sekvenčně specifický protein vázající DNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (6): 2404–9. doi:10.1073 / pnas.94.6.2404. PMC 20100. PMID 9122207.
- ^ A b C Ingham PW, McMahon AP (prosinec 2001). „Ježková signalizace ve vývoji zvířat: paradigmata a principy“. Geny a vývoj. 15 (23): 3059–87. doi:10,1101 / gad. 938601. PMID 11731473.
- ^ Aspiras AC, Prasad R, Fong DW, Carlini DB, Angelini DR (květen 2012). "Paralelní snížení exprese genového ježka pro vývoj oka v samostatně odvozených jeskynních populacích amphipod Gammarus minus". Journal of Evolutionary Biology. 25 (5): 995–1001. doi:10.1111 / j.1420-9101.2012.02481.x. PMID 22462461.
- ^ A b Dray N, Tessmar-Raible K, Le Gouar M, Vibert L, Christodoulou F, Schipany K, Guillou A, Zantke J, Snyman H, Béhague J, Vervoort M, Arendt D, Balavoine G (červenec 2010). "Ježková signalizace reguluje tvorbu segmentů v annelid Platynereis". Věda. 329 (5989): 339–42. doi:10.1126 / science.1188913. PMC 3182550. PMID 20647470.
- ^ Banavali NK (listopad 2019). "Mechanismus úpravy cholesterolu ježkovitého ligandu". Journal of Computational Chemistry. 41: 520–527. doi:10.1002 / jcc.26097.
- ^ Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA (srpen 2002). "Patched působí katalyticky k potlačení aktivity Smoothened". Příroda. 418 (6900): 892–7. doi:10.1038 / nature00989. PMID 12192414.
- ^ Davies JP, Chen FW, Ioannou YA (prosinec 2000). "Transmembránová aktivita molekulární pumpy proteinu Niemann-Pick C1". Věda. 290 (5500): 2295–8. doi:10.1126 / science.290.5500.2295. PMID 11125140.
- ^ Strutt H, Thomas C, Nakano Y, Stark D, Neave B, Taylor AM, Ingham PW (duben 2001). „Mutace v oblasti detekce sterolů u Patched naznačují roli vezikulárního obchodování při vyhlazené regulaci“. Aktuální biologie. 11 (8): 608–13. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00179-8. PMID 11369206.
- ^ Corcoran RB, Scott MP (květen 2006). „Oxysteroly stimulují transdukci signálu a šíření buněk meduloblastomu Sonic hedgehog“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (22): 8408–13. doi:10.1073 / pnas.0602852103. PMC 1462959. PMID 16707575.
- ^ Rahnama F, Shimokawa T, Lauth M, Finta C, Kogerman P, Teglund S, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (únor 2006). "Inhibice aktivace genu GLI1 pomocí Patched1". The Biochemical Journal. 394 (Pt 1): 19–26. doi:10.1042 / BJ20050941. PMC 1385998. PMID 16229683.
- ^ A b Carpenter D, Stone DM, Brush J, Ryan A, Armanini M, Frantz G, Rosenthal A, de Sauvage FJ (listopad 1998). "Charakterizace dvou opravených receptorů pro rodinu proteinů ježků obratlovců". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (23): 13630–4. doi:10.1073 / pnas.95.23.13630. PMC 24870. PMID 9811851.
- ^ Rahnama F, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (březen 2004). "Zřetelné role variant sestřihu PTCH2 v signalizaci Hedgehog". The Biochemical Journal. 378 (Pt 2): 325–34. doi:10.1042 / BJ20031200. PMC 1223965. PMID 14613484.
- ^ Zaphiropoulos PG, Undén AB, Rahnama F, Hollingsworth RE, Toftgård R (únor 1999). „PTCH2, nový lidský opravený gen, procházející alternativním sestřihem a up-regulovaný v bazocelulárních karcinomech“. Výzkum rakoviny. 59 (4): 787–92. PMID 10029063.
- ^ Incardona JP, Lee JH, Robertson CP, Enga K, Kapur RP, Roelink H (říjen 2000). "Receptorem zprostředkovaná endocytóza rozpustného a na membráně vázaného sonického ježka od Patched-1". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (22): 12044–9. doi:10.1073 / pnas.220251997. PMC 17291. PMID 11027307.
- ^ Jeong J, McMahon AP (leden 2005). „Růst a vzorec savčí neurální trubice jsou řízeny částečně se překrývajícími se zpětnovazebními aktivitami antagonistů ježků patched 1 a Hhip1“. Rozvoj. 132 (1): 143–54. doi:10,1242 / dev.01566. PMID 15576403.
- ^ Harfe BD, Scherz PJ, Nissim S, Tian H, McMahon AP, Tabin CJ (srpen 2004). "Důkazy pro expanzivní dočasný Shh gradient při zadávání identit číslic obratlovců". Buňka. 118 (4): 517–28. doi:10.1016 / j.cell.2004.07.024. PMID 15315763.
- ^ Bhardwaj G, Murdoch B, Wu D, Baker DP, Williams KP, Chadwick K, Ling LE, Karanu FN, Bhatia M (únor 2001). „Sonic hedgehog indukuje proliferaci primitivních lidských hematopoetických buněk prostřednictvím regulace BMP“. Přírodní imunologie. 2 (2): 172–80. doi:10.1038/84282. PMID 11175816.
- ^ Liu S, Dontu G, ID pláště, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, Suri P, Wicha MS (červen 2006). „Ježková signalizace a Bmi-1 regulují samoobnovu normálních a maligních lidských prsních kmenových buněk“. Výzkum rakoviny. 66 (12): 6063–71. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0054. PMC 4386278. PMID 16778178.
- ^ Ahn S, Joyner AL (říjen 2005). "In vivo analýza klidových dospělých nervových kmenových buněk reagujících na Sonic hedgehog". Příroda. 437 (7060): 894–7. doi:10.1038 / nature03994. PMID 16208373.
- ^ Paladini RD, Saleh J, Qian C, Xu GX, Rubin LL (říjen 2005). "Modulace růstu vlasů s malými molekulami agonistů signální dráhy ježka". The Journal of Investigative Dermatology. 125 (4): 638–46. doi:10.1111 / j.0022-202X.2005.23867.x. PMID 16185261.
- ^ http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=123198&p=irol-newsArticle&ID=997941&highlight=[úplná citace nutná ]
- ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Holoprosencephaly - 236100
- ^ Keeler RF (říjen 1978). „Cyklopamin a příbuzné steroidní alkaloidové teratogeny: jejich výskyt, strukturní vztah a biologické účinky“. Lipidy. 13 (10): 708–15. doi:10.1007 / BF02533750. PMID 723484.
- ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ (leden 1998). "Aktivace vyhlazených mutací ve sporadickém bazocelulárním karcinomu". Příroda. 391 (6662): 90–2. doi:10.1038/34201. PMID 9422511.
- ^ Chen JK, Taipale J, Young KE, Maiti T, Beachy PA (říjen 2002). "Modulace malé molekuly vyhlazené aktivity". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (22): 14071–6. doi:10.1073 / pnas.182542899. PMC 137838. PMID 12391318.
- ^ A b Škoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L (únor 2018). „Úloha signální dráhy ježka při rakovině: komplexní přehled“. Bosenský časopis základních lékařských věd. 18 (1): 8–20. doi:10.17305 / bjbms.2018.2756. PMC 5826678. PMID 29274272.
- ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (duben 2010). „Itrakonazol, běžně používané antimykotikum, které inhibuje aktivitu dráhy Ježek a růst rakoviny“. Rakovinová buňka. 17 (4): 388–99. doi:10.1016 / j.ccr.2010.02.027. PMC 4039177. PMID 20385363.
- ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM (leden 2013). „Itrakonazol a oxid arzenitý inhibují aktivaci dráhy Hedgehog a růst nádoru související se získanou rezistencí na uhlazené antagonisty“. Rakovinová buňka. 23 (1): 23–34. doi:10.1016 / j.ccr.2012.11.017. PMC 3548977. PMID 23291299.
- ^ Nakamura M, Kubo M, Yanai K, Mikami Y, Ikebe M, Nagai S, Yamaguchi K, Tanaka M, Katano M (2007). „Protilátky anti-patched-1 potlačují signální dráhu ježků a proliferaci rakoviny pankreatu“. Protinádorový výzkum. 27 (6A): 3743–7. PMID 17970037.
- ^ Hunt R, Bragina O, Drews M, Kasak L, Timmusk S, Valkna A, Kogerman P, Järvekülg L (srpen 2007). "Generování a charakterizace myší monoklonální protilátky 5E1 proti lidskému transkripčnímu faktoru GLI3". Hybridom. 26 (4): 231–40. doi:10.1089 / hyb.2007.0507. PMID 17725385.
- ^ Stecca B, Mas C, Ruiz i Altaba A (květen 2005). „Interference se signalizací HH-GLI inhibuje rakovinu prostaty“. Trendy v molekulární medicíně. 11 (5): 199–203. doi:10.1016 / j.molmed.2005.03.004. PMID 15882606.
- ^ Beauchamp EM, Ringer L, Bulut G, Sajwan KP, Hall MD, Lee YC, Peaceman D, Ozdemirli M, Rodriguez O, Macdonald TJ, Albanese C, Toretsky JA, Uren A (leden 2011). „Oxid arsenitý inhibuje růst lidských rakovinných buněk a vývoj nádorů u myší blokováním dráhy Hedgehog / GLI“. The Journal of Clinical Investigation. 121 (1): 148–60. doi:10,1172 / JCI42874. PMC 3007144. PMID 21183792.
- ^ Kim J, Lee JJ, Kim J, Gardner D, Beachy PA (červenec 2010). „Arsen antagonizuje dráhu Ježek tím, že brání hromadění řasinek a snižuje stabilitu transkripčního efektoru Gli2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (30): 13432–7. doi:10.1073 / pnas.1006822107. PMC 2922148. PMID 20624968.
- ^ A b C Lipinski RJ, Bushman W (srpen 2010). "Identifikace inhibitorů signalizace ježek s relevantní expozicí člověka skríninkem s malými molekulami". Toxikologie in vitro. Toxicol in Vitro. 24 (5): 1404–9. doi:10.1016 / j.tiv.2010.04.011. PMC 2891024. PMID 20434536.
- ^ Elamin MH, Shinwari Z, Hendrayani SF, Al-Hindi H, Al-Shail E, Khafaga Y a kol. (Březen 2010). „Kurkumin inhibuje signální dráhu Sonic Hedgehog a spouští apoptózu v buňkách medulloblastomu“. Molekulární karcinogeneze. 49 (3): 302–14. doi:10,1002 / mc.20604. PMID 20025076.
- ^ „Rozhodnutí o opětovné registraci pro piperonylbutoxid“ (PDF). USEPA.
- ^ Wang J, Lu J, Mook RA, Zhang M, Zhao S, Barak LS a kol. (Srpen 2012). „Insekticidní synergent piperonylbutoxid inhibuje signalizaci ježků: hodnocení chemických rizik“. Toxikologické vědy. 128 (2): 517–23. doi:10.1093 / toxsci / kfs165. PMC 3493191. PMID 22552772.
- ^ Everson JL, Sun MR, Fink DM, Heyne GW, Melberg CG, Nelson KF, Doroodchi P, Colopy LJ, Ulschmid CM, Martin AA, McLaughlin MT, Lipinski RJ (říjen 2019). „Hodnocení vývojové toxicity expozice piperonylbutoxidu cílené na zvukovou signalizaci ježka a morfogenezi předního mozku a obličeje u myší: studie in vitro a in vivo“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 127 (10): 107006. doi:10,1289 / EHP5260. PMC 6867268. PMID 31642701.
- ^ Li X, Deng W, Nail CD, Bailey SK, Kraus MH, Ruppert JM, Lobo-Ruppert SM (leden 2006). „Hlemýžďová indukce je časná reakce na Gli1, která určuje účinnost transformace epitelu“. Onkogen. 25 (4): 609–21. doi:10.1038 / sj.onc.1209077. PMC 1361531. PMID 16158046.
- ^ Lee SW, Moskowitz MA, Sims JR (březen 2007). „Sonický ježek nepřímo reguluje expresi angiopoetinu-1 a angiopoietinu-2 ve fibroblastech“. International Journal of Molecular Medicine. 19 (3): 445–51. doi:10,3892 / ijmm.19.3.445. PMID 17273793.
- ^ Adolphe C, Hetherington R, Ellis T, Wainwright B (únor 2006). „Patched1 funguje jako vrátný podporováním progrese buněčného cyklu“. Výzkum rakoviny. 66 (4): 2081–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2146. PMID 16489008.
- ^ Athar M, Li C, Tang X, Chi S, Zhang X, Kim AL, Tyring SK, Kopelovich L, Hebert J, Epstein EH, Bickers DR, Xie J (říjen 2004). „Inhibice vyhlazené signalizace brání ultrafialovému B-indukovanému karcinomu bazálních buněk prostřednictvím regulace exprese Fas a apoptózy“. Výzkum rakoviny. 64 (20): 7545–52. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1393. PMID 15492281.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00636610 pro „Studii GDC-0449 (inhibitor Hedgehog Pathway Inhibitor) se souběžnou chemoterapií a Bevacizumabem jako první linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01108094 pro „Pilotní zkoušku biomarkerů k hodnocení účinnosti itrakonazolu u pacientů s karcinomy bazálních buněk“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Wada H, Makabe K (2006). „Duplikace genomu časných obratlovců jako možná kronika evoluční historie nervového hřebenu“. International Journal of Biological Sciences. 2 (3): 133–41. doi:10,7150 / ijbs.2.133. PMC 1474148. PMID 16763673.
- ^ Stark DR, Gates PB, Brockes JP, Ferretti P (červenec 1998). "Člen rodiny Ježek je vyjádřen v celé regeneraci a vývoji končetin". Dynamika vývoje. 212 (3): 352–63. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (199807) 212: 3 <352 :: AID-AJA3> 3.0.CO; 2-G. PMID 9671939.
- ^ Dorus S, Anderson JR, Vallender EJ, Gilbert SL, Zhang L, Chemnick LG, Ryder OA, Li W, Lahn BT (červenec 2006). „Sonic Hedgehog, klíčový vývojový gen, zažil intenzivní molekulární evoluci u primátů“. Lidská molekulární genetika. 15 (13): 2031–7. doi:10,1093 / hmg / ddl123. PMID 16687440.
- ^ Graul RC, Sadée W (2001). „Evoluční vztahy mezi receptory spřaženými s G proteinem pomocí přístupu seskupené databáze“. AAPS PharmSci. 3 (2): 25–42. doi:10.1208 / ps030212. PMC 2779559. PMID 11741263.
- ^ Nusse R (listopad 2003). „Wnts and Hedgehogs: lipid-modified protein and podobnosti v signálních mechanismech na buněčném povrchu“. Rozvoj. 130 (22): 5297–305. doi:10,1242 / dev.00821. PMID 14530294.
- ^ Varjosalo M, Li SP, Taipale J (únor 2006). „Divergence mechanismu přenosu signálu ježka mezi Drosophila a savci“. Vývojová buňka. 10 (2): 177–86. doi:10.1016 / j.devcel.2005.12.014. PMID 16459297.
- ^ Chen MH, Gao N, Kawakami T, Chuang PT (srpen 2005). „Myši s deficitem fúzovaného homologu nevykazují fenotypy svědčící o narušení signalizace ježka během embryonálního vývoje“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (16): 7042–53. doi:10.1128/MCB.25.16.7042-7053.2005. PMC 1190231. PMID 16055716.
- ^ Huangfu D, Anderson KV (January 2006). "Signaling from Smo to Ci/Gli: conservation and divergence of Hedgehog pathways from Drosophila to vertebrates". Rozvoj. 133 (1): 3–14. doi:10.1242/dev.02169. PMID 16339192.
- ^ A b Matus DQ, Magie CR, Pang K, Martindale MQ, Thomsen GH (January 2008). "The Hedgehog gene family of the cnidarian, Nematostella vectensis, and implications for understanding metazoan Hedgehog pathway evolution". Vývojová biologie. 313 (2): 501–18. doi:10.1016/j.ydbio.2007.09.032. PMC 2288667. PMID 18068698.
- ^ A b C Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM (October 2007). "The evolutionary origin of hedgehog proteins". Aktuální biologie. 17 (19): R836-7. doi:10.1016/j.cub.2007.08.010. PMID 17925209.
- ^ A b Snell EA, Brooke NM, Taylor WR, Casane D, Philippe H, Holland PW (February 2006). „Neobvyklý choanoflagelátový protein uvolněný autokatalytickým zpracováním Hedgehog“. Řízení. Biologické vědy. 273 (1585): 401–7. doi:10.1098 / rspb.2005.3263. PMC 1560198. PMID 16615205.
- ^ A b C Bürglin TR (March 2008). "Evolution of hedgehog and hedgehog-related genes, their origin from Hog proteins in ancestral eukaryotes and discovery of a novel Hint motif". BMC Genomics. 9 (127): 127. doi:10.1186/1471-2164-9-127. PMC 2362128. PMID 18334026.
- ^ A b Bürglin TR (2008). "The Hedgehog protein family". Genome Biology. 9 (11): 241. doi:10.1186/gb-2008-9-11-241. PMC 2614485. PMID 19040769.
- ^ A b C d Zugasti O, Rajan J, Kuwabara PE (October 2005). "The function and expansion of the Patched- and Hedgehog-related homologs in C. elegans". Výzkum genomu. 15 (10): 1402–10. doi:10.1101/gr.3935405. PMC 1240083. PMID 16204193.
- ^ A b C d Bürglin TR, Kuwabara PE (January 2006). "Homologs of the Hh signalling network in C. elegans". WormBook: 1–14. doi:10.1895/wormbook.1.76.1. PMC 4781598. PMID 18050469.
externí odkazy
- https://web.archive.org/web/20060716083827/http://hedgehog.sfsu.edu/ (Hedgehog Pathway Database)
- http://www.novusbio.com/hedgehogpathway.html (Hedgehog Signaling Pathway Diagram)