Progesteron (léky) - Progesterone (medication)

Progesteron

Klinické údaje
Obchodní názvy	Prometrium, Utrogestan, Endometrin, Crinone, další
Ostatní jména	P4; Pregnendion; Pregn-4-en-3,20-dion[1]
AHFS /Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a604017
Těhotenství kategorie	AUTOBUS)
Trasy z správa	• Pusou (kapsle ) • Sublingvální (tableta ) • Aktuální (krém, gel ) • Vaginální (kapsle, tableta, gel, čípek, prsten ) • Rektální (čípek) • IM injekce (olejový roztok ) • SC injekce (vod. soln. ) • Nitroděložní (IUD )
Třída drog	Progestogen; Antimineralokortikoid; Neurosteroid
ATC kód	G03DA04 (SZO)
Právní status
Právní status	AU: S4 (Pouze na předpis) Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost	Orálně: <2,4%[2] Vaginální: 4–8%[3][4][5]
Vazba na bílkoviny	98–99%:[6][7] • Albumin: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • Zdarma: 1–2%
Metabolismus	Hlavně játra: • 5α- a 5β-reduktáza • 3α- a 3β-HSD • 20α- a 20p-HSD • Časování • 17α-hydroxyláza • 21-hydroxyláza • CYP (např., CYP3A4 )
Metabolity	• Dihydroprogesterony • Pregnanolony • Pregnandioly • 20α-hydroxyprogesteron • 17α-hydroxyprogesteron • Pregnantrioly • 11-deoxykortikosteron (a glukuronid /síran konjugáty )
Odstranění poločas rozpadu	• Orálně: 5 hodin (s jídlem)[8] * Sublingvální: 6–7 hodin[9] • Vaginální: 14–50 hodin[10][9] • Aktuální: 30-40 hodin[11] • IM: 20–28 hodin[12][10][13] • SC: 13–18 hodin[13] • IV: 3–90 minut[14]
Vylučování	Žluč a moč[15][16]
Identifikátory
Název IUPAC (8S,9S,10R,13S,14S,17S) -17-acetyl-10,13-dimethyl-l, 2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodekahydrocyklopenta [A] fenanthren-3-on
Číslo CAS	57-83-0 Y
PubChem CID	5994
IUPHAR / BPS	2377
DrugBank	DB00396 Y
ChemSpider	5773 Y
UNII	4G7DS2Q64Y
KEGG	D00066 Y
ChEBI	CHEBI: 17026 Y
ChEMBL	ChEMBL103 Y
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C21H30Ó2
Molární hmotnost	314.469 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek
Specifická rotace	[α]D25 = +172 až + 182 ° (2% v dioxan, β-forma)
Bod tání	126 ° C (259 ° F)
ÚSMĚVY CC (= O) [C @ H] 1CC [C @ H] 2 ​​[C @] 1 (CC [C @ H] 3 [C H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C] 34C )C
InChI InChI = InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9-11-21 (17,18) 3 / h12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 N Klíč: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Y
(ověřit)

Progesteron (P4) je léky a přirozeně se vyskytující steroidní hormon.^[17] Je to progestogen a používá se v kombinaci s estrogeny hlavně v hormonální terapie pro menopauzální příznaky a nízké hladiny pohlavních hormonů u žen.^[17][18] Používá se také k podpoře žen těhotenství a plodnost a léčit gynekologické poruchy.^{[19][20][21][22]} Progesteron lze užívat pusou, dovnitř vagíny, a tím injekce do sval nebo Tlustý, mimo jiné trasy.^[17] A vaginální kroužek progesteronu a progesteron nitroděložní tělísko používá antikoncepce existují také v některých oblastech světa.^[23][24]

Progesteron je dobře snášen a často produkuje málo nebo vůbec vedlejší efekty.^[25] Je však možná řada vedlejších účinků nálada Změny.^[25] Pokud se progesteron užívá ústy nebo ve vysokých dávkách, určitě centrální vedlejší účinky včetně sedace, ospalost, a kognitivní porucha může také nastat.^[25][17] Léčba je a přirozeně se vyskytující progestogen, a proto je agonista z receptor progesteronu (PR) biologický cíl progestogenů jako endogenní progesteron.^[17] Je proti účinkům estrogeny v různých částech těla, jako je děloha a také bloky účinky hormon aldosteron.^[17][26] Navíc má progesteron neurosteroid účinky v mozek.^[17]

Progesteron byl poprvé izolován v čisté formě v roce 1934.^[27][28] Poprvé byl k dispozici jako lék později v tomto roce.^[29][30] Ústní mikronizovaný progesteron (OMP), který umožňoval užívání progesteronu ústy, byl představen v roce 1980.^[30][19][31] Velký počet syntetický progestogeny nebo progestiny, byly odvozeny od progesteronu a používají se také jako léky.^[17] Mezi příklady patří medroxyprogesteron-acetát a norethisteron.^[17] V roce 2017 to byl 195. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než dvěma miliony receptů.^[32][33]

Lékařské použití

Hormonální terapie

Menopauza

Progesteron se používá v kombinaci s estrogen jako součást menopauzální hormonální terapie pro léčbu menopauzální příznaky v peri- a postmenopauzální ženy.^[17][34] Používá se konkrétně k poskytování ochrana endometria proti neoponovanému estrogenu hyperplazie endometria a rakovina u žen s intaktní dělohy.^[17][34] 2016 systematický přehled endometriální ochrany s progesteronem doporučeno 100 mg / den kontinuální orální progesteron, 200 mg / den cyklický orální progesteron, 45 až 100 mg / den cyklický vaginální progesteron a 100 mg vaginální progesteron každý druhý den.^[26][35] Rovněž se doporučoval vaginální progesteron 100 mg dvakrát týdně, ale je zapotřebí dalšího výzkumu této dávky a může být doporučeno monitorování endometria.^[26][35] Transdermální progesteron se pro ochranu endometria nedoporučuje.^[26][35]

Studie REPLENISH byla adekvátně první napájeno studie, která to ukáže kontinuální 100 mg / den perorálně podávaný progesteron s jídlem poskytuje dostatečnou ochranu endometria.^{[36][37][34][38]} Cyklický Bylo také zjištěno, že perorální progesteron v dávce 200 mg / den je účinný při prevenci hyperplazie endometria, například v Intervence postmenopauzálního estrogenu / progestinu (PEPI) zkušební verze.^[36][39][35] Studie PEPI však nebyla dostatečně výkonná, aby plně kvantifikovala hyperplazii endometria nebo riziko rakoviny.^[36] Žádné adekvátně poháněné studie neposuzovaly ochranu endometria pomocí vaginální progesteron.^[36] V každém případě Časný versus pokus o pozdní intervenci s estradiolem (ELITE) zjistili, že cyklický vaginální progesteron 45 mg / den gel nevykázal žádný významný rozdíl od placebo v míře rakoviny endometria.^[36][26] Kvůli vaginálnímu efekt prvního průchodu, nízké dávky vaginálního progesteronu mohou umožnit adekvátní ochranu endometria.^[19][40][17] I když nejsou dostatečně napájeny, různé jiné menší studie také zjistily ochranu endometria perorálním nebo vaginálním progesteronem.^{[36][39][35][41]} Neexistují dostatečné důkazy o ochraně endometria pomocí transdermální progesteron krém.^{[26][19][42][43]}

Bylo zjištěno, že samotný perorální progesteron v dávce 300 mg / den významně snižuje návaly horka ve srovnání s placebem.^[36][44] Kombinace estrogenu a perorálního progesteronu rovněž snižuje návaly horka.^[36][34] Bylo zjištěno, že estrogen plus perorální progesteron se významně zlepšují kvalita života.^[36][34] Bylo zjištěno, že kombinace estrogenu a perorálního progesteronu 100 až 300 mg / den zlepšuje spát výsledky.^[36][34][44] Spánek se navíc zlepšil v podstatně lepší míře než estrogen plus medroxyprogesteron-acetát.^[36] To lze přičíst sedativní neurosteroid účinky progesteronu.^[36] Snížení návalů tepla může také pomoci zlepšit výsledky spánku.^[36] Na základě výzkum na zvířatech, progesteron může být zapojen do sexuální funkce u žen.^[45][46] Velmi omezený klinický výzkum však naznačuje, že progesteron se nezlepšuje sexuální touha nebo funkce u žen.^[47]

Bylo zjištěno, že kombinace estrogenu a perorálního progesteronu zlepšuje kostní minerální hustota (BMD) v podobné míře jako estrogen plus medroxyprogesteron-acetát.^[36] Progestogeny, včetně progesteronu, mohou mít příznivé účinky na kost nezávislé na estrogenech, i když k potvrzení této představy je zapotřebí dalšího výzkumu.^[48] Bylo zjištěno, že kombinace estrogenu a perorálního nebo vaginálního progesteronu zlepšuje kardiovaskulární zdraví u žen v časné menopauze, ale ne u žen v pozdní menopauze.^[36] Estrogenová terapie má příznivý vliv na krev lipidový profil, což se může projevit na zlepšení kardiovaskulárního zdraví.^[36][17] Přidání perorálního nebo vaginálního progesteronu má na tyto změny neutrální nebo příznivé účinky.^[36][34][44] To je na rozdíl od různých progestinů, o nichž je známo, že antagonizují příznivé účinky estrogenů na krevní lipidy.^[17][36] Progesteron, samotný i v kombinaci s estrogenem, má příznivé účinky na kůže a zpomalit rychlost stárnutí pokožky u postmenopauzálních žen.^[49][50]

Ve francouzské observační studii E3N-EPIC riziko cukrovka byl významně nižší u žen na menopauzální hormonální terapii, včetně kombinace perorálního nebo transdermálního estrogenu a perorálního progesteronu nebo progestinu.^[51]

Transgender ženy

Progesteron se používá jako složka feminizující hormonální terapie pro transgender ženy v kombinaci s estrogeny a antiandrogeny.^[52][18] Přidání progestogenů k HRT u transgender žen je však kontroverzní a jejich role je nejasná.^[52][18] Někteří pacienti a lékaři věří anekdoticky, že progesteron se může zvýšit vývoj prsou, zlepšit nálada a zvýšit sexuální apetit.^[18] V současné době však chybí důkazy z dobře navržených studií, které by tyto představy podporovaly.^[18] Kromě toho mohou progestogeny produkovat nežádoucí látky vedlejší efekty, Ačkoli bioidentický progesteron může být bezpečnější a lepší tolerováno než syntetické progestogeny, jako je medroxyprogesteron-acetát.^[52][53]

Protože někteří věří, že pro plný vývoj prsu jsou nezbytné gestageny, progesteron se někdy používá u transgender žen se záměrem podpořit vývoj prsou.^[52][54][53] Recenze z roku 2014 však uzavřela na téma progesteronu pro zlepšení vývoje prsu u transgender žen následující:^[54]

„Naše znalosti týkající se přirozené historie a účinků různých hormonálních terapií mezi pohlavími na vývoj prsu u [transgender] žen jsou extrémně řídké a založené na nízké kvalitě důkazů. Současné důkazy neposkytují důkaz, že progestogeny podporují vývoj prsu u [transgender] ženy. Ani neprokazují absenci takového účinku. To nám v tuto chvíli brání v jakémkoli pevném závěru a ukazuje potřebu dalšího výzkumu k objasnění těchto důležitých klinických otázek. “^[54]

Údaje o menstruujících ženách ukazují, že neexistuje žádná korelace mezi zadržováním vody a hladinami progesteronu nebo estrogenu.^[55] Navzdory tomu může určitá teorie progesteronu způsobit dočasné zvětšení prsou kvůli lokálnímu zadržování tekutin, a může tak vyvolat zavádějící vzhled růstu prsou.^[56][57] Kromě hypotetického podílu na vývoji prsu není známo, že by se na něm podílely i progestogeny fyzická feminizace.^[53][52]

Podpora těhotenství

Vaginálně dávkovaný progesteron je zkoumán jako potenciálně prospěšný při prevenci předčasný porod u žen ohrožených předčasným porodem. Počáteční studie Fonseca naznačila, že vaginální progesteron může zabránit předčasnému porodu u žen s anamnézou předčasného porodu.^[58] Podle nedávné studie bylo u žen s krátkým děložním čípkem, které byly hormonálně léčeny progesteronovým gelem, sníženo riziko předčasného porodu. Hormonální léčba byla podávána vaginálně každý den během druhé poloviny těhotenství.^[59] Následující a rozsáhlejší studie ukázala, že vaginální progesteron nebyl o nic lepší než placebo v prevenci opakovaného předčasného porodu u žen s anamnézou předchozího předčasného porodu,^[60] ale plánovaná sekundární analýza údajů v této studii ukázala, že ženy s krátkým děložním čípkem na počátku studie měly prospěch dvěma způsoby: snížením porodů méně než 32 týdnů a snížením frekvence a doby, kdy jejich děti byly na jednotce intenzivní péče.^[61]

V jiné studii se ukázalo, že vaginální progesteron je lepší než placebo, pokud jde o redukci předčasného porodu před 34 týdny u žen s extrémně krátkým výchozím stavem děložního čípku.^[62] Úvodník Roberta Romera pojednává o roli sonografické délky děložního čípku při identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby progesteronem.^[63] Metaanalýza publikovaná v roce 2011 zjistila, že vaginální progesteron snižuje riziko předčasných porodů o 42 procent u žen s krátkým děložním hrdlem.^[64] Metaanalýza, která spojila publikované výsledky pěti velkých klinických studií, také zjistila, že léčba snížila rychlost dýchacích potíží a snížila potřebu umístit dítě na ventilátor.^[65]

Podpora plodnosti

Progesteron se používá pro luteální podpora v technologie asistované reprodukce (ART) cykly jako oplodnění in vitro (IVF).^[21][66] Používá se také k opravě luteální fáze nedostatek připravit endometrium pro implantace v neplodnost terapie a používá se k podpoře časného těhotenství.^[67][68]

Antikoncepce

A vaginální kroužek progesteronu je k dispozici pro antikoncepce když kojení v řadě oblastí světa.^[23] An nitroděložní tělísko obsahující progesteron byl také prodáván pod značkou Progestasert pro antikoncepci, včetně dříve v Spojené státy.^[69]

Gynekologické poruchy

Progesteron se používá k léčbě perzistentních látek anovulační krvácení.^[70][71][72] Používá se u netehotných žen se zpožděnou menstruací o jeden nebo více týdnů, aby se umožnilo uvolnění zesílené výstelky endometria. Tento proces se nazývá krvácení z vysazení progesteronu. Progesteron se užívá perorálně po krátkou dobu (obvykle jeden týden), poté se vysadí a mělo by dojít ke krvácení.^{[Citace je zapotřebí ]}

Jiná použití

Progesteron má nejasný přínos pro zvrácení mifepriston -indukovaný potrat.^[73] Důkazy nejsou dostatečné na podporu použití v traumatické zranění mozku.^[74]

Progesteron byl použit jako a aktuální léky aplikované na pokožku hlavy k léčbě vypadávání vlasů u žen a mužů.^{[75][76][77][78][79]} Byla hlášena proměnlivá účinnost, ale celkově byla její účinnost pro tuto indikaci u obou pohlaví nízká.^{[76][77][80][79]}

Bolest prsou

Progesteron je schválen pod značkou Progestogel jako 1% aktuální gel pro místní aplikaci do prsa k léčbě bolest prsou v některých zemích.^[81][82][19] Není schváleno pro systémovou terapii.^[83][81] V klinických studiích bylo zjištěno, že inhibuje estrogeny proliferace prsu epitelové buňky a odstranit bolest a citlivost prsou u žen s tímto onemocněním.^[19] V jedné malé studii u žen s cyklickou bolestí prsu to však bylo neúčinné.^[84] Vaginální Bylo také zjištěno, že progesteron je účinný při léčbě bolesti a citlivosti prsou.^[84]

Předmenstruační syndrom

Historicky byl progesteron široce používán při léčbě předmenstruační syndrom.^[85] 2012 Cochrane recenze nenalezli dostatečné důkazy pro nebo proti účinnosti progesteronu pro tuto indikaci.^[86] Další přehled 10 studií zjistil, že progesteron nebyl pro tento stav účinný, i když uvedl, že v současné době nejsou k dispozici dostatečné důkazy, aby bylo možné učinit konečné prohlášení o progesteronu u premenstruačního syndromu.^[85][87]

Katameniální epilepsie

Progesteron lze použít k léčbě katameniální epilepsie suplementací během určitých období menstruačního cyklu.^[88]

Dostupné formuláře

Progesteron je dostupný v mnoha různých formách, včetně ústní kapsle; sublingvální tablety; vaginální kapsle, tablety, gely, čípky, a prsteny; rektální čípky; olejové roztoky pro intramuskulární injekce; a vodní roztoky pro subkutánní injekce.^[89][17] 1% aktuální progesteronový gel je schválen pro místní aplikaci na prsa k léčbě bolesti prsu, ale není indikován pro systémovou terapii.^[83][81] Progesteron byl dříve k dispozici jako nitroděložní tělísko pro použití v hormonální antikoncepci, ale tato formulace byla přerušena.^[89] Progesteron je také omezeně dostupný v kombinaci s estrogeny jako estradiol a estradiol benzoát pro použití intramuskulární injekcí.^[90][91]

Kromě schválených farmaceutických produktů je progesteron k dispozici v neregulovaném zvyku složený a volně prodejné formulace jako systémové transdermální krémy a další přípravky.^{[92][93][42][43][94]} Systémová účinnost transdermálního progesteronu je kontroverzní a nebyla prokázána.^[42][43][94]

Kontraindikace

Kontraindikace progesteronu zahrnují přecitlivělost na progesteron nebo progestogeny, prevence kardiovaskulární onemocnění (varování Black Box), tromboflebitida, tromboembolická porucha, mozkové krvácení, zhoršená funkce jater nebo choroba, rakovina prsu, rakoviny reprodukčních orgánů, nediagnostikovaný vaginální krvácení, zmeškané menstruace, potrat nebo historie těchto stavů.^[105][106] Progesteron by měl být používán s opatrností u lidí s podmínkami, které mohou být nepříznivě ovlivněny zadržování tekutin jako epilepsie, migréna bolesti hlavy, astma, srdeční dysfunkce, a renální dysfunkce.^[105][106] Rovněž by měl být používán s opatrností u pacientů s anémie, diabetes mellitus, historie Deprese, předchozí mimoděložní těhotenství, pohlavní nemoc a nevyřešené abnormality Papový nátěr.^[105][106] Užívání progesteronu se během léčby nedoporučuje těhotenství a kojení.^[106] Léčba však byla považována za obvykle bezpečnou při kojení Americká pediatrická akademie, ale neměly by se používat během prvních čtyř měsíců těhotenství.^[105] Některé formulace progesteronu obsahují benzylalkohol, a to může způsobit potenciálně smrtelný „syndrom lapání po dechu“, pokud je podáván předčasně narozené děti.^[105]

Vedlejší efekty

Progesteron je dobře snášen a mnoho klinických studií nezaznamenalo žádné vedlejší účinky.^[25] Mezi vedlejší účinky progesteronu mohou patřit břišní křeče, bolesti zad, citlivost prsou, zácpa, nevolnost, závrať, otok, vaginální krvácení, hypotenze, únava, dysforie, Deprese, a podrážděnost, mezi ostatními.^[25] Deprese centrálního nervového systému, jako sedace a kognitivní / paměťové poškození, může také nastat.^[25][17]

Může být spojen s vaginálním progesteronem vaginální podráždění, svědění, a vybít, snížil libido, bolestivý pohlavní styk, vaginální krvácení nebo špinění ve spojení s křečemi a lokálním teplem nebo „pocitem chladu“ bez výtoku.^[25] Může způsobit nitrosvalovou injekci mírná až střední bolest v místě vpichu.^[25] Byly spojeny vysoké intramuskulární dávky progesteronu zvýšená tělesná teplota, které mohou být zmírněny paracetamol léčba.^[25]

Progesteron postrádá nežádoucí účinek mimo cíl hormonální aktivita, na rozdíl od různých progestinů.^[17] V důsledku toho není spojen s androgenní, antiandrogenní, estrogenní nebo glukokortikoid účinky.^[17] Naopak, progesteron může stále mít vedlejší účinky spojené s jeho antimineralokortikoid a neurosteroid aktivita.^[17] Ve srovnání s progestinem medroxyprogesteron-acetát, je méně zpráv o citlivosti prsou u progesteronu.^[25] Kromě toho se uvádí, že velikost a trvání vaginálního krvácení u progesteronu jsou nižší než u medroxyprogesteron-acetátu.^[25]

Centrální deprese

Progesteron může produkovat deprese centrálního nervového systému jako nepříznivý efekt, zejména s ústní podání nebo s vysokými dávkami progesteronu.^[17][25] Tyto nežádoucí účinky mohou zahrnovat ospalost, sedace, ospalost, únava, pomalost, sníženo ráznost, závrať, závratě, zmatek, a poznávací, Paměť a / nebo poškození motoru.^{[25][107][108]} Omezené dostupné důkazy prokázaly minimální nebo žádný nepříznivý vliv na poznání s perorálním progesteronem (100–600 mg), vaginálním progesteronem (45 mg gelu) nebo progesteronem intramuskulární injekcí (25–200 mg).^{[109][36][25][110][111]} Bylo však zjištěno, že vysoké dávky perorálního progesteronu (300–1200 mg), vaginálního progesteronu (100–200 mg) a intramuskulárního progesteronu (100–200 mg) mají za následek závislost na dávce únava, ospalost a snížil se ráznost.^{[25][110][109][17][112][111][113]} Navíc vysoké jednotlivé dávky orálního progesteronu (1 200 mg) způsobily významné kognitivní a paměťové poškození.^{[25][112][111][17]} Intravenózní infuze Bylo zjištěno, že vysoké dávky progesteronu (např. 500 mg) vyvolávají u lidí hluboký spánek.^{[114][14][115][116]} Někteří jedinci jsou citlivější a mohou zažít značná sedativní a hypnotický účinky při nižších dávkách perorálního progesteronu (např. 400 mg).^[17][117]

Sedaci a kognitivní a paměťové poruchy s progesteronem lze přičíst jeho inhibiční neurosteroid metabolity.^[17] Tyto metabolity se vyskytují ve větší míře s perorálním progesteronem a lze je minimalizovat přechodem na a parenterální trasa.^{[17][13][118]} Progesteron lze také užívat před spaním, aby se předešlo těmto vedlejším účinkům a pomohlo se spánku.^[107] Neurosteroidní účinky progesteronu jsou pro progesteron jedinečné a nejsou sdíleny s progestiny.^[17]

Rakovina prsu

Bylo zjištěno, že proliferace prsních buněk je významně zvýšena kombinací ústní estrogen plus cyklický medroxyprogesteron-acetát v postmenopauzální žen, ale ne kombinací transdermálního estradiolu plus perorálního progesteronu.^[36] Bylo zjištěno, že studie topického estradiolu a progesteronu aplikovaného na prsa po dobu 2 týdnů vedly k vysoce farmakologickým lokálním hladinám estradiolu a progesteronu.^[36][119] Tyto studie hodnotily prsa markery šíření a zjistili zvýšenou proliferaci samotným estradiolem, sníženou proliferaci progesteronem a žádnou změnu v proliferaci kombinovaným estradiolem a progesteronem.^[36] V Intervence postmenopauzálního estrogenu / progestinu (PEPI) vedla kombinace estrogenu a cyklického perorálního progesteronu k vyššímu mamografické hustota prsou než samotný estrogen (3,1% vs. 0,9%), ale nevýznamně nižší hustota prsou než kombinace estrogenu a cyklického nebo kontinuální medroxyprogesteron-acetát (3,1% vs. 4,4–4,6%).^[36] Vyšší hustota prsou je silným známým rizikovým faktorem pro rakovinu prsu.^[120] Jiné studie však měly smíšené nálezy.^[121] Systematický přehled z roku 2018 uvádí, že hustota prsou s estrogenem plus perorálním progesteronem byla významně zvýšena ve třech studiích a beze změny ve dvou studiích.^[121] Změny hustoty prsou u progesteronu se zdají být menší než u srovnávaných progestinů.^[121]

Ve velkém krátkodobém horizontu observační studie samotný estrogen a kombinace estrogenu a perorálního progesteronu obecně nejsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.^{[36][122][123][35]} Naopak kombinace estrogenu a téměř jakéhokoli progestin, jako je medroxyprogesteron-acetát nebo norethisteron-acetát, bylo spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.^{[36][122][35][123][124]} Jedinou výjimkou mezi progestiny je dydrogesteron, která prokázala podobné riziko jako orální progesteron.^[36] Riziko rakoviny prsu při léčbě estrogeny a progestiny závisí na délce trvání, přičemž riziko je významně větší při více než 5 letech expozice ve srovnání s méně než 5 lety.^[122] Na rozdíl od krátkodobých studií ukázala dlouhodobější pozorování (> 5 let) francouzské studie E3N významnou souvislost mezi estrogenem a perorálním progesteronem a estrogenem a dydrogesteronem s vyšším rizikem rakoviny prsu, podobně jako estrogen plus jiné progestogeny.^[36] Perorální progesteron má velmi nízkou hladinu biologická dostupnost a má relativně slabé progestogenní účinky.^[124][125] Zpožděný nástup rizika rakoviny prsu u estrogenu a perorálního progesteronu je potenciálně v souladu se slabým proliferačním účinkem perorálního progesteronu na prsa.^[124][125] Pro detekovatelné zvýšení rizika rakoviny prsu proto může být nutné delší trvání expozice.^[124][125] V každém případě zůstává riziko nižší než u většiny progestinů.^[36][123] Systematický přehled progesteronu a rakoviny prsu z roku 2018 dospěl k závěru, že krátkodobé užívání (<5 let) estrogenu a progesteronu není spojeno s významným zvýšením rizika rakoviny prsu, ale že je spojeno dlouhodobé užívání (> 5 let) s větším rizikem.^[121] Závěry pro progesteron byly v roce 2019 stejné metaanalýza z celého světa epidemiologické důkazy Skupina pro spolupráci na hormonálních faktorech při rakovině prsu (CGHFBC).^[126]

Většina údajů o změnách hustoty prsu a riziku rakoviny prsu pochází z perorálního progesteronu.^[121] Údaje o bezpečnosti prsu s vaginálním progesteronem jsou vzácné.^[121] The Časný versus pozdní intervenční pokus s estradiolem (ELITE) byl a randomizovaná kontrolovaná studie asi 650 postmenopauzálních žen, které užívaly estradiol a 45 mg / den cyklický vaginální progesteron.^[121][127] Výskyt rakoviny prsu byl hlášen jako nežádoucí účinek.^[121][127] Absolutní výskyt byl 10 případů ve skupině s estradiolem plus vaginálním progesteronem a 8 případů v kontrolní skupina.^[121][127] Studie však nebyla adekvátně napájeno pro kvantifikaci rizika rakoviny prsu.^[121][127]

Krevní sraženiny

Zatímco kombinace estrogenu a progestinu je spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboembolismus (VTE) ve srovnání se samotným estrogenem, neexistuje rozdíl v riziku VTE při kombinaci estrogenu a perorálního progesteronu ve srovnání se samotným estrogenem.^[125][128] Zdá se tedy, že na rozdíl od progestinů se perorální progesteron přidaný k estrogenu nezvyšuje koagulace nebo VTE riziko.^[125][128] Důvody rozdílů mezi progesteronem a progestiny z hlediska rizika VTE jsou nejasné.^{[129][125][124]} Mohou však být způsobeny velmi nízkými hladinami progesteronu a relativně slabými progestogenními účinky produkovanými perorálním progesteronem.^[125][124] Na rozdíl od orálního progesteronu nebyl ne-orální progesteron - který může dosáhnout mnohem vyšších hladin progesteronu - hodnocen z hlediska rizika VTE.^[125][124]

Předávkovat

Progesteron bude pravděpodobně relativně bezpečný předávkovat. Hladiny progesteronu během těhotenství jsou až stokrát vyšší než během normálního menstruačního cyklu, i když se hladiny v průběhu těhotenství postupně zvyšují.^[130] V klinických studiích byly hodnoceny perorální dávky progesteronu až 3 600 mg / den, přičemž hlavním vedlejším účinkem byla sedace.^[131] Tady je kazuistika zneužívání progesteronu s perorální dávkou 6 400 mg denně.^[132] Podání až 500 mg progesteronu intravenózní infuze u lidí bylo bez komplikací toxicita, ale vyvolal hluboký spánek, ačkoli jednotlivci byli stále schopni se probudit s dostatečnou stimulací.^{[114][14][115][116]}

Interakce

Existuje několik pozoruhodných lékové interakce s progesteronem. Určitý selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, a sertralin může zvýšit GABA_A související s receptory centrální depresor účinky progesteronu zvýšením jeho přeměny na 5α-dihydroprogesteron a alopregnanolon aktivací 3α-HSD.^[133] Progesteron potencuje sedativní účinky benzodiazepiny a alkohol.^[134] Je pozoruhodné, že existuje kazuistika progesteronu zneužívání sám s velmi vysokými dávkami.^[135] Inhibitory 5α-reduktázy jako finasterid a dutasterid inhibují přeměnu progesteronu na inhibiční neurosteroid alopregnanolon, a z tohoto důvodu může mít potenciál snížit sedativní a související účinky progesteronu.^{[136][137][138]}

Progesteron je slabý, ale významný agonista Pregnan X receptor (PXR) a bylo zjištěno, že indukuje několik jaterních enzymů cytochromu P450, jako je CYP3A4, zvláště když jsou vysoké koncentrace, například při úrovních rozsahu těhotenství.^{[139][140][141][142]} Progesteron jako takový může mít potenciál k urychlení metabolismu různých léků.^{[139][140][141][142]}

Farmakologie

Farmakodynamika

Progesteron je progestogen nebo agonista z jaderný receptory progesteronu (PR), PR-A, PR-B, a PR-C.^[17] Kromě toho je progesteron agonistou membránové receptory progesteronu (mPRs), včetně mPRα, mPRp, mPRγ, mPRδ, a mPRϵ.^[143][144] Kromě PR a mPR je progesteron a silný antimineralokortikoid nebo antagonista z mineralokortikoidový receptor, biologický cíl mineralokortikoid aldosteron.^[145][146] Kromě své aktivity jako steroidního hormonu je progesteron a neurosteroid.^[147] Mezi další aktivity neurosteroidů a prostřednictvím jeho aktivní metabolity alopregnanolon a pregnanolon, progesteron je silný pozitivní alosterický modulátor z GABA_A receptor, hlavní signální receptor inhibiční neurotransmiter kyselina y-aminomáselná (GABA).^[148]

PR jsou široce exprimovány v celém těle, včetně v děloha, čípek, pochva, vejcovody, prsa, Tlustý, kůže, hypofýza, hypotalamus a v dalších oblastech EU mozek.^[17][149] Podle toho má progesteron v těle řadu účinků.^[17] Mezi další účinky, progesteron produkuje změny v ženský reprodukční systém, prsa a mozek.^[17][149] Progesteron má funkční antiestrogenní účinky způsobené jeho progestogenní aktivitou, včetně účinků na děloha, čípek, a pochva.^[17] Účinky progesteronu mohou ovlivňovat zdraví pozitivním i negativním způsobem.^[17] Kromě výše zmíněných účinků má progesteron antigonadotropní účinky způsobené jeho progestogenní aktivitou a může inhibovat ovulace a potlačit gonadal pohlavní hormon Výroba.^[17]

Významné jsou také aktivity progesteronu, kromě těch, které zprostředkovávají PR a mPR.^[17] Progesteron snižuje krevní tlak a snižuje voda a zadržování soli mimo jiné prostřednictvím své antimineralokortikoidní aktivity.^[17][150] Kromě toho může progesteron produkovat sedativní, hypnotický, anxiolytikum, euforický, poznávací-, Paměť-, a narušující motor, antikonvulzivum, a dokonce anestetikum účinky prostřednictvím tvorby dostatečně vysokých koncentrací jeho neurosteroidních metabolitů a následného GABA_A potenciace receptorů v mozku.^{[25][107][108][151]}

Mezi progesteronem a progestiny existují rozdíly, jako např medroxyprogesteron-acetát a norethisteron, s důsledky pro farmakodynamiku a farmakokinetiku, jakož i pro účinnost, snášenlivost a bezpečnost.^[17]

Farmakokinetika

The farmakokinetika progesteronu jsou na něm závislé způsob podání. Léky jsou schváleny ve formě olej -plněné kapsle obsahující mikronizovaný progesteron pro ústní podání, nazývané perorálně mikronizovaný progesteron nebo OMP.^[152] Je k dispozici také ve formě vaginální nebo rektální čípky nebo pesary, aktuální krémy a gely,^[153] olejové roztoky pro intramuskulární injekce, a vodní roztoky pro subkutánní injekce.^{[152][13][154]}

Cesty podávání že progesteron byl použit zahrnout ústní, intranazální, transdermální /aktuální, vaginální, rektální, intramuskulární, podkožní, a intravenózní injekce.^[13] Vaginální progesteron je dostupný ve formě tobolek progesteronu, tablety nebo vložky, gely, čípky nebo pesary, a prsteny.^[13]

Chemie

Steroidy

Progesteron je a přirozeně se vyskytující těhotná steroid a je také známý jako pregn-4-en-3,20-dion.^[155][156] Má to dvojná vazba (4-ene ) mezi pozicemi C4 a C5 a dvěma keton skupiny (3,20-dione ), jeden v poloze C3 a druhý v poloze C20.^[155][156] Díky svému jádru pregnanu a dvojné vazbě C4 (5) je progesteron často zkrácen jako P4. Je to v kontrastu s pregnenolon, který má dvojnou vazbu C5 (6) a je často zkrácen jako P5.

Deriváty

Velký počet progestiny nebo syntetické progestogeny byly odvozeny od progesteronu.^[155][17] Lze je rozdělit do několika strukturních skupin, včetně derivátů retroprogesteron, 17a-hydroxyprogesteron, 17α-methylprogesteron, a 19-norprogesteron, s příslušným příkladem z každé skupiny včetně dydrogesteron, medroxyprogesteron-acetát, medrogeston, a promegeston.^[17] The ethery progesteronu quingestrone (progesteron 3-cyklopentyl enol ether) a progesteron 3-acetyl enol ether patří mezi jediné příklady, které nepatří do žádné z těchto skupin.^[149][157] Další významnou skupinou progestinů je 19-nortestosteron deriváty, jejichž příkladem je norethisteron (norethindron) a levonorgestrel, nejsou odvozeny od progesteronu, ale spíše od testosteron.^[17]

Různé syntetické inhibiční neurosteroidy byly odvozeny od progesteronu a jeho neurosteroidních metabolitů, alopregnanolon a pregnanolon.^[155] Mezi příklady patří alfadolon, alfaxolon, ganaxolon, hydroxydion, minaxolon, a renanolon.^[155] Kromě toho C3 a C20 konjugáty progesteronu, jako je progesteron karboxymethyloxim (progesteron 3- (Ó-karboxymethyl) oxim; P4-3-CMO), P1-185 (progesteron 3-Ó-(L-valine) -E-oxime), EIDD-1723 (progesteron 20E-[Ó- [(fosfonooxy) methyl] oxim] sodná sůl), EIDD-036 (progesteron 20-oxim; P4-20-O) a VOLT-02 (chemická struktura nevydaná), byly vyvinuty jako rozpustné ve vodě proléčiva progesteronu a jeho neurosteroidních metabolitů.^{[158][159][160][161][162][163]}

Syntéza

Chemické syntézy progesteronu.^[164]

Dějiny

Objev a syntéza

Hormonální účinek progesteronu byl objeven v roce 1929.^{[27][28][165]} Čistý krystalický progesteron byl izolován v roce 1934 a jeho chemická struktura byl odhodlaný.^[27][28] Později téhož roku chemická syntéza progesteronu bylo dosaženo.^[28][166] Krátce po jeho chemické syntéze byl progesteron klinicky testován u žen.^[28][97]

Injekce a implantáty

V roce 1933 nebo 1934 Schering zaveden progesteron v olejový roztok jako léky podle intramuskulární injekce pod značkou Proluton.^{[167][29][30][19][168]} Toto bylo první farmaceutická formulace progesteronu, který má být uveden na trh pro lékařské použití.^[169] Původně to bylo corpus luteum výpis a stal se čistým syntetizovaným progesteronem až následně.^{[170][171][167][172]} Klinická studie formulace byla publikována v roce 1933.^{[167][173][171]} Do roku 1936 bylo k dispozici několik formulací progesteronu v olejovém roztoku pro intramuskulární injekci pod obchodními názvy Proluton, Progestin a Gestone.^[170][174] Byla použita parenterální cesta, protože orální progesteron měl velmi nízkou aktivitu a byl považován za neaktivní.^{[19][168][172]} Progesteron byl zpočátku velmi drahý kvůli potřebným velkým dávkám.^[175] Se zahájením výroby steroidů od diosgenin ve 40. letech 20. století náklady výrazně poklesly.^[176]

Implantáty subkutánních pelet progesteronu byly poprvé studovány u žen na konci 30. let.^{[177][178][179][180][181]} Byly to první dlouhodobě působící formulace progestogenu.^[182] Bylo hlášeno, že pelety byly vytlačovány z kůže během několika týdnů vysokou rychlostí, i když byly implantovány pod hluboká fascie a také způsobovaly časté zánětlivé reakce v místě implantace.^{[102][179][183]} Kromě toho byly absorbovány příliš pomalu a dosahovaly neuspokojivě nízkých hladin progesteronu.^[102] V důsledku toho byly brzy opuštěny ve prospěch jiných přípravků, jako jsou vodné suspenze.^{[102][183][184][182]} Avšak subkutánní peletové implantáty progesteronu byly později studovány jako forma antikoncepce u žen v 80. a na počátku 90. let, ačkoli nakonec nebyly na trh uvedeny žádné přípravky.^{[185][186][187][188]}

Vodné suspenze progesteronu krystaly pro intramuskulární injekce byly poprvé popsány v roce 1944.^{[182][189][190][191]} Tyto přípravky byly na trhu v padesátých letech pod různými obchodními názvy, mimo jiné Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M a Lutren.^[192] Byly vyvinuty vodné suspenze steroidů, protože vykazovaly mnohem déle trvání než intramuskulární injekce steroidů v olejový roztok.^[193] Nicméně místní reakce v místě vpichu, které se nevyskytují u olejové roztoky, omezili klinické použití vodných suspenzí progesteronu a jiných steroidů.^{[194][195][196]} Dnes na trhu v USA zůstává přípravek se značkou Agolutin Depot Česká republika a Slovensko.^[197][198] Kombinovaný přípravek progesteronu, estradiol benzoát, a lidokain zůstává k dispozici se značkou Clinomin Forte v Paraguay také.^[199] Kromě vodných suspenzí voda v oleji emulze z steroidy byly studovány do roku 1949,^{[200][201][202]} a dlouhodobě působící emulze progesteronu byly zavedeny pro použití intramuskulární injekcí pod obchodními názvy Progestin a Di-Pro-Emulsion (s estradiol benzoát ) do 50. let.^{[192][203][204][205][206]} Kvůli nedostatečné standardizaci velikostí krystalů vykazovaly krystalické suspenze steroidů výrazné změny účinku.^[102] Emulze byly údajně ještě nespolehlivější.^[102]

Makrokrystalické vodné suspenze progesteronu stejně jako mikrosféry progesteronu byly zkoumány jako potenciální injekční antikoncepce obsahující pouze gestagen a kombinované injekční antikoncepce (s estradiol ) na konci 80. a počátku 90. let, ale nikdy nebyly uvedeny na trh.^{[207][208][209][210][211]}

Vodní roztoky ve vodě nerozpustných steroidů bylo nejprve vyvinuto prostřednictvím spojení s koloidní látky zvyšující rozpustnost ve 40. letech 20. století.^[212] Vodný roztok progesteronu pro použití do intravenózní injekce byl uveden na trh společností Schering AG pod značkou Primolut Intravenous do roku 1962.^[213][103] Jedním z jeho zamýšlených použití bylo ošetření Ohrožených potratů, ve kterém byl žádoucí rychle působící účinek.^[102] Vodný roztok progesteronu v komplexu s cyklodextrin zvýšit jeho rozpustnost ve vodě byl zaveden pro použití jednou denně subkutánní injekce v Evropě pod značkou Prolutex v polovině 2010.^[214][13]

V 50. letech dlouhodobě působící parenterálně progestiny jako hydroxyprogesteron kaproát, medroxyprogesteron-acetát, a norethisteron enanthát byly vyvinuty a zavedeny pro použití intramuskulární injekcí.^{[182][215][216]} Postrádali potřebu častých injekcí a reakce v místě vpichu spojené s progesteronem intramuskulární injekcí a ve většině případů brzy nahradily progesteron pro parenterální léčbu.^{[216][215][217]}

Ústně a sublingválně

První studie orálního progesteronu u lidí byla publikována v roce 1949.^[218][219] Zjistilo se, že orální progesteron má u žen významné progestinální účinky na endometrium.^[218] Před touto studií výzkum na zvířatech naznačoval, že orální progesteron je neaktivní, a z tohoto důvodu nebyl orální progesteron u lidí nikdy hodnocen.^[218][219] V padesátých a šedesátých letech byla také publikována řada dalších raných studií perorálního progesteronu u lidí.^{[219][220][221][222][223][224][225][226][227][228]} Tyto studie obecně uváděly, že perorální progesteron je jen velmi slabě aktivní.^{[219][224][223]} Orální nemikronizovaný progesteron byl zaveden jako farmaceutický lék kolem roku 1953, například jako Cyklogesterin (1 mg estrogenní látky a 30 mg progesteronu tablety ) pro menstruační poruchy podle Upjohn, ačkoli to vidělo omezené použití.^[229][230] Dalším přípravkem, který obsahoval samotný progesteron, byl Synderon (ochranná známka registrována společností Chemical Specialties v roce 1952).^{[231][232][233]}

Sublingvální progesteron u žen byl poprvé studován v roce 1944 autorem Robert Greenblatt.^{[234][235][183][218][236][222]} Bukální tablety progesteronu byly prodávány společností Schering pod značkou Proluton bukální tablety do roku 1949.^[237] Sublingvální tablety progesteronu byly prodávány pod obchodními názvy Progesteron Lingusorbs a Progesteronové membrety do roku 1951.^{[238][239][240]} Sublingvální tabletová formulace progesteronu byla schválena pod značkou Luteina v Polsko a Ukrajina a zůstává na trhu dodnes.^[90][91]

Progesterone was the first progestogen that was found to inhibit ovulation, both in animals and in women.^[241] Injections of progesterone were first shown to inhibit ovulation in animals between 1937 and 1939.^{[242][241][243][244]} Inhibice oplodnění by administration of progesterone during the luteální fáze was also demonstrated in animals between 1947 and 1949.^[242] Ovulation inhibition by progesterone in animals was subsequently re-confirmed and expanded on by Gregory Pincus and colleagues in 1953 and 1954.^{[241][245][246]} Findings on inhibition of ovulation by progesterone in women were first presented at the Fifth International Conference on Planned Parenthood v Tokio, Japonsko in October 1955.^[228][247] Three different research groups presented their findings on this topic at the conference.^[228][247] They included Pincus (in conjunction with John Rock, who did not attend the conference); a nine-member japonský group led by Masaomi Ishikawa; and the two-member team of Abraham Stone and Herbert Kupperman.^{[228][247][248][249][250]} The conference marked the beginning of a new era in the history of birth control.^[247] The results were subsequently published in vědecké časopisy in 1956 in the case of Pincus and in 1957 in the case of Ishikawa and colleagues.^{[251][252][253]} Rock and Pincus also subsequently described findings from 1952 that "pseudotehotenství " therapy with a combination of high doses of diethylstilbestrol and oral progesterone prevented ovulation and pregnancy in women.^{[225][254][255][256][257][258]}

Unfortunately, the use of oral progesterone as a hormonal contraceptive was plagued by problems.^[241][256] These included the large and by extension expensive doses required, incomplete inhibition of ovulation even at high doses, and a frequent incidence of průlomové krvácení.^[241][256] At the 1955 Tokyo conference, Pincus had also presented the first findings of ovulation inhibition by oral progestins in animals, specifically 19-nortestosteron derivatives like noretynodrel a norethisteron.^[256][228] These progestins were far more potent than progesterone, requiring much smaller doses orally.^[256][228] By December 1955, inhibition of ovulation by oral noretynodrel and norethisterone had been demonstrated in women.^[256] These findings as well as results in animals were published in 1956.^[259][260] Noretynodrel and norethisterone did not show the problems associated with oral progesterone—in the studies, they fully inhibited ovulation and did not produce menstruation-related side effects.^[256] Consequently, oral progesterone was abandoned as a hormonal contraceptive in women.^[241][256] The first birth control pills to be introduced were a noretynodrel-containing product in 1957 and a norethisterone-containing product in 1963, followed by numerous others containing a diversity of progestins.^[261] Progesterone itself has never been introduced for use in birth control pills.^[262]

More modern clinical studies of oral progesterone demonstrating elevated levels of progesterone and end-organ responses in women, specifically progestational endometrial changes, were published between 1980 and 1983.^{[263][264][265][266]} Up to this point, many clinicians and researchers apparently still thought that oral progesterone was inactive.^{[266][267][268]} It was not until almost half a century after the introduction of progesterone in medicine that a reasonably effective oral formulation of progesterone was marketed.^[98] Mikronizace of progesterone and suspension in oil-filled capsules, which allowed progesterone to be absorbed several-fold more efficiently by the oral route, was first studied in the late 1970s and described in literature in 1982.^{[269][265][270]} This formulation, known as oral micronized progesterone (OMP), was then introduced for medical use under the brand name Utrogestan in France in 1982.^{[265][31][30][19]} Subsequently, oral micronized progesterone was introduced under the brand name Prometrium in the United States in 1998.^[271][272] By 1999, oral micronized progesterone had been marketed in more than 35 countries.^[271] In 2019, the first combination of oral estradiol and progesterone was introduced under the brand name Bijuva in the United States.^[8][273]

A trvalé uvolňování (SR) formulation of oral micronized progesterone, also known as "oral natural micronized progesterone sustained release" or "oral NMP SR", was marketed in Indie in 2012 under the brand name Gestofit SR.^{[274][104][275][90]} Many additional brand names followed.^[104][90] The preparation was originally developed in 1986 by a compounding pharmacy volala Madison Pharmacy Associates v Madison, Wisconsin v Spojené státy.^[274][275]

Vaginal, rectal, and uterine

Vaginal progesterone suppositories were first studied in women by Robert Greenblatt in 1954.^{[276][183][277]} Shortly thereafter, vaginal progesterone suppositories were introduced for medical use under the brand name Colprosterone in 1955.^[278][183] Rectal progesterone suppositories were first studied in men and women by Christian Hamburger in 1965.^[279][277] Vaginal and rectal progesterone suppositories were introduced for use under the brand name Cyclogest by 1976.^{[280][281][282]} Vaginal micronized progesterone gels and capsules were introduced for medical use under brand names such as Utrogestan and Crinone in the early 1990s.^[98][283] Progesterone was approved in the United States as a vaginal gel in 1997 and as a vaginal insert in 2007.^[284][285] A progesterone contraceptive vaginal ring known as Progering was first studied in women in 1985 and continued to be researched through the 1990s.^[286][287] It was approved for use as a contraceptive in lactating mothers in Latin America by 2004.^[286] A second progesterone vaginal ring known as Fertiring was developed as a progesterone supplement for use during asistovaná reprodukce and was approved in Latin America by 2007.^[288][289]

Development of a progesterone-containing nitroděložní tělísko (IUD) for contraception began in the 1960s.^[290] Incorporation of progesterone into IUDs was initially studied to help reduce the risk of IUD expulsion.^[290] However, while addition of progesterone to IUDs showed no benefit on expulsion rates, it was unexpectedly found to induce endometrial atrophy.^[290] This led in 1976 to the development and introduction of Progestasert, a progesterone-containing product and the first progestogen-containing IUD.^{[69][290][24]} Unfortunately, the product had various problems that limited its use.^{[290][24][69]} These included a short duration of efficacy of only one year, a high cost, a relatively high 2.9% failure rate, a lack of protection against mimoděložní těhotenství, and difficult and sometimes painful insertions that could necessitate use of a lokální anestetikum nebo analgetikum.^{[290][24][69]} As a result of these issues, Progestasert never became widely used, and was discontinued in 2001.^{[290][24][69]} It was used mostly in the United States and France while it was marketed.^[24]

Transdermal and topical

A topical gel formulation of progesterone, for direct application to the breasts as a local therapy for breast disorders such as bolest prsou, was introduced under the brand name Progestogel in Europe by 1972.^[291] No transdermal formulations of progesterone for systemic use have been successfully marketed, in spite of efforts of pharmaceutical companies towards this goal.^{[42][19][292]} The low potency of transdermal progesterone has thus far precluded it as a possibility.^{[293][294][295][118]} Although no formulations of transdermal progesterone are approved for systemic use, transdermal progesterone is available in the form of krémy a gely from custom lékárny in some countries, and is also available volně prodejné bez předpis ve Spojených státech.^[42][43][94] However, these preparations are unregulated and have not been adequately characterized, with low and unsubstantiated effectiveness.^[42][19]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Progesteron je druhové jméno of the drug in Angličtina a jeho HOSPODA, USAN, USP, ZÁKAZ, DCIT, a JAN, zatímco progestérone je jeho jméno v francouzština a jeho DCF.^{[90][155][156][296]} To je také označováno jako progesteronum v latinský, progesterona v španělština a portugalština, a progesteron v Němec.^[90][156]

Názvy značek

Prometrium 100 mg oral capsule.

Progesterone is marketed under a large number of názvy značek po celém světě.^[90][156] Examples of major brand names under which progesterone has been marketed include Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Progest, Progestaject, Progestan, Progesterone, Progestin, Progestogel, Prolutex, Proluton, Prometrium, Prontogest, Strone, Susten, Utrogest, and Utrogestan.^[90][156]

Dostupnost

Progesterone is widely available in countries throughout the world in a variety of formulations.^[90][91] Progesterone in the form of oral capsules; vaginal capsules, tablets/inserts, and gels; and intramuscular oil have widespread availability.^[90][91] The following formulations/routes of progesterone have selective or more limited availability:^[90][91]

• A tableta of micronized progesterone which is marketed under the brand name Luteina is indicated for sublingual administration in addition to vaginal administration and is available in Polsko a Ukrajina.^[90][91]
• A progesterone čípek which is marketed under the brand name Cyclogest is indicated for rectal administration in addition to vaginal administration and is available in Kypr, Hongkong, Indie, Malajsie, Malta, Omán, Singapur, Jižní Afrika, Thajsko, Tunisko, krocan, Spojené království, a Vietnam.^[90][91]
• An vodný roztok of progesterone complexed with β-cyclodextrin pro subkutánní injekce is marketed under the brand name Prolutex in the Česká republika, Maďarsko, Itálie, Polsko, Portugalsko, Slovensko, Španělsko, a Švýcarsko.^[90][91]
• A non-systemic aktuální gel formulation of progesterone for local application to the breasts to treat bolest prsou is marketed under the brand name Progestogel and is available in Belgie, Bulharsko, Kolumbie, Ekvádor, Francie, Gruzie, Německo, Hongkong, Libanon, Peru, Rumunsko, Rusko, Srbsko, Švýcarsko, Tunisko, Venezuela, a Vietnam.^[90][91] It was also formerly available in Itálie, Portugalsko, a Španělsko, but was discontinued in these countries.^[91]
• A progesterone nitroděložní tělísko was previously marketed under the brand name Progestasert and was available in Kanada, Francie, Spojené státy, and possibly other countries, but was discontinued.^[91][297]
• Progesteron vaginal rings are marketed under the brand names Fertiring and Progering and are available in Chile, Ekvádor, a Peru.^[90][91]
• A trvalé uvolňování tablet formulation of oral micronized progesterone (also known as "oral natural micronized progesterone sustained release" or "oral NMP SR") is marketed in Indie under the brand names Dubagest SR, Gestofit SR, and Susten SR, among many others.^{[274][298][299][300][301][302][303][275][90]}

In addition to single-drug formulations, the following progesterone combination formulations are or have been marketed, albeit with limited availability:^[90][91]

• A combination pack of progesterone capsules for oral use and estradiol gel for transdermal use is marketed under the brand name Estrogel Propak in Kanada.^[90][91]
• A combination pack of progesterone capsules and estradiol tablets for oral use is marketed in an under the brand name Duogestan in Belgie.^[90][91]
• Progesterone and estradiol v vodná suspenze for use by intramuscular injection is marketed under the brand name Cristerona FP in Argentina.^[90][91]
• Progesterone and estradiol v mikrosféry in an oil solution for use by intramuscular injection is marketed under the brand name Juvenum in Mexiko.^{[90][91][304]}
• Progesterone and estradiol benzoát in an oil solution for use by intramuscular injection is marketed under the brand names Duogynon, Duoton Fort T P, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol, Pro-Estramon-S, Proger F, Progestediol, and Vermagest and is available in Belize, Egypt, El Salvador, Etiopie, Guatemala, Honduras, Itálie, Libanon, Malajsie, Mexiko, Nikaragua, Tchaj-wan, Thajsko, a krocan.^[90][91]
• Progesterone and estradiol hemisuccinate in an oil solution for use by intramuscular injection is marketed under the brand name Hosterona in Argentina.^[90][91]
• Progesterone and estron for use by intramuscular injection is marketed under the brand name Synergon in Monako.^[90]

Spojené státy

V listopadu 2016^{[Aktualizace]}, progesterone is available in the Spojené státy in the following formulations:^[89]

• Oral: Capsules: Prometrium (100 mg, 200 mg, 300 mg)
• Vaginal: Tablets: Endometrin (100 mg); Gels: Crinone (4%, 8%)
• Intramuscular injection: Oil: Progesterone (50 mg/mL)

A 25 mg/mL concentration of progesterone oil for intramuscular injection and a 38 mg/device progesterone intrauterine device (Progestasert) have been discontinued.^[89]

An oral combination formulation of micronized progesterone and estradiol in oil-filled capsules (brand name Bijuva) is marketed in the United States for the treatment of menopausal symptoms and endometrial hyperplasia.^[305][8]

Progesterone is also available in unregulated custom preparations from lékárny ve Spojených státech.^[92][93] In addition, transdermal progesterone is available volně prodejné in the United States, although the clinical efficacy of transdermal progesterone is controversial.^[42][43][94]

Výzkum

Progesterone was studied as a injekční antikoncepce obsahující pouze progestogen, but was never marketed.^{[207][208][209]} Combinations of estradiol and progesterone as a macrocrystalline vodná suspenze and as an aqueous suspension of mikrosféry have been studied as once-a-month combined injectable contraceptives, but were likewise never marketed.^[208][210]

Progesterone has been assessed for the suppression of sexuální apetit a spermatogeneze u mužů.^[306][307] In one study, 100 mg rektální čípky progesteronu podávaného pětkrát denně po dobu 9 dnů vedlo k hladinám progesteronu 5,5 až 29 ng / ml a potlačilo oběh testosteron a růstový hormon levels by about 50% in men, but did not affect libido nebo erectile potency in this short treatment period.^[306][308] In other studies, 50 mg/day progesterone by intramuskulární injekce for 10 weeks in men produced azoospermie, decreased velikost varlat, markedly suppressed libido and erectile potency, and resulted in minimal sperma volume upon ejakulace.^{[306][307][309][310]}

An olej a voda nanoemulze of progesterone (particles of <1 mm in diameter) using micelární nanočástice technologie pro transdermal administration known as Progestsorb NE was under development by Novavax for use in menopauzální hormonální terapie in the 2000s.^{[311][312][313]} However, development was discontinued in 2007 and the formulation was never marketed.^[311]

Viz také

• Estradiol/progesterone
• Estradiol benzoate/progesterone
• Estradiol hemisuccinate/progesterone

Reference