Aminoglutethimid - Aminoglutethimide

Aminoglutethimid
Aminoglutethimid.svg
Aminoglutethimidová molekula ball.png
Klinické údaje
Obchodní názvyElipten, Cytadren, Orimeten a mnoho dalších
Ostatní jménaAG; AGI; Ba 16038; Ciba 16038; ND-1966; 2- (p-Aminofenyl) -2-ethylglutarimid
AHFS /Drugs.comInformace o drogách pro spotřebitele
MedlinePlusa604039
Těhotenství
kategorie
  • AU: D
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogInhibitor aromatázy; Antiestrogen; Inhibitor steroidogeneze; Antiglukokortikoid
ATC kód
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostRychlé, kompletní[1]
MetabolismusJátra (minimální; acetylace )[1]
Odstranění poločas rozpadu12,5 hodiny[1]
VylučováníMoč (34–54%, beze změny)[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.004.325 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC13H16N2Ó2
Molární hmotnost232.283 g · mol−1
3D model (JSmol )
ChiralityRacemická směs
  (ověřit)

Aminoglutethimid (AG), prodávané pod obchodními názvy Elipten, Cytadren, a Orimeten je mimo jiné lék, který se používá při léčbě záchvaty, Cushingův syndrom, rakovina prsu, a rakovina prostaty, mimo jiné indikace.[2][3][4][5][6][7] Používá ji také kulturisté, sportovci a další muži pro budování svalů a účely zvyšování výkonu a postavy.[7][1] AG je přijata pusou třikrát nebo čtyřikrát denně.[8][4]

Vedlejší efekty AG patří letargie, spavost, závrať, bolest hlavy, ztráta chuti k jídlu, vyrážka, hypertenze, poškození jater, a nedostatek adrenalinu, mezi ostatními.[4] AG je jak antikonvulzivum a a inhibitor steroidogeneze.[3][4] Pokud jde o druhou vlastnost, to inhibuje enzymy jako enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu (CYP11A1, P450scc) a aromatáza (CYP19A1), čímž inhibuje přeměnu cholesterol do steroidní hormony a blokování Výroba z androgeny, estrogeny, a glukokortikoidy, mimo jiné endogenní steroidy.[4] Jako takový je AG inhibitor aromatázy a inhibitor adrenální steroidogeneze, včetně obou inhibitor syntézy androgenů a a inhibitor syntézy kortikosteroidů.[9][10][11][6][7]

AG byl zaveden pro lékařské použití jako antikonvulzivum v roce 1960.[12][13] To bylo staženo v roce 1966 kvůli toxicita.[12][13] Jeho vlastnosti inhibující steroidogenezi byly objeveny náhodně a od roku 1969 a poté byly znovu použity pro léčbu Cushingova syndromu, rakoviny prsu a rakoviny prostaty.[9][13][6] Přestože se v minulosti používalo, bylo většinou nahrazeno novějšími agenty s lepšími účinnost a nižší toxicitu, jako je ketokonazol, abirateronacetát a další inhibitory aromatázy.[4][9] Zůstává prodáván pouze v několika zemích.[14][7]

Lékařské použití

AG se používá jako antikonvulzivum při léčbě malá epilepsie a jako inhibitor steroidogeneze při léčbě Cushingova syndromu, postmenopauzální rakovina prsu a rakovina prostaty.[15][6][12][7] Používá se také k léčbě sekundární hyperaldosteronismus, otok, adrenokortikální karcinom, a mimoděložní adrenokortikotropní hormon (ACTH) nádory.[3][1][16] Pokud se AG používá jako inhibitor steroidogeneze k léčbě rakoviny prsu a rakoviny prostaty, podává se v kombinaci s hydrokortison, prednison nebo ekvivalent kortikosteroidy aby se zabránilo nedostatek adrenalinu.[4][6] AG je volbou druhé nebo třetí linie v léčbě citlivé na hormony metastazující rakovina prsu. I když je účinný při léčbě rakoviny prsu u postmenopauzálních žen, není účinný v premenopauzální žen a není efektivní ovariální inhibitor steroidogeneze, pravděpodobně proto, že to není silný dost inhibitor aromatázy.[6][17] Léčba je účinná při léčbě rakoviny prostaty, ale její účinnost je nízká a nekonzistentní, pravděpodobně kvůli její relativně slabé inhibici steroidogeneze a špatné farmakokinetika.[6] Bylo nicméně zjištěno, že AG se významně neliší v účinnosti od chirurgická adrenalektomie pokud jde o rakovinu prostaty nádor regrese.[6] V každém případě se AG nedoporučuje jako léčba první linie u rakoviny prostaty, ale pouze jako léčba druhé linie.[6][17] Při léčbě rakoviny prostaty se používá jen zřídka.[4]

AG se používá k inhibici adrenální steroidogeneze pusou v dávce 250 mg třikrát denně (celkem 750 mg / den) po dobu prvních 3 týdnů léčby a poté se poté zvyšuje na 250 mg čtyřikrát denně (celkem 1 000 mg / den).[4] Může být použit v dávce až 500 mg čtyřikrát denně (2 000 mg / den).[1][8] Používá se jako inhibitor aromatázy inhibovat obvodový produkce estrogenu ústy v dávce 125 mg dvakrát denně (celkem 250 mg / den), bez významného potlačení adrenální steroidogeneze při této dávce.[17] Maximální inhibice aromatázy se říká mezi dávkami 250 až 500 mg denně.[7] Při této dávce jsou vedlejší účinky AG méně časté a závažné.[17] Stále je jich však méně, když se AG kombinuje s hydrokortisonem, a proto se AG obecně kombinuje s kortikosteroidem i při této nižší dávce.[17] AG by měl být používán pouze v těsné blízkosti lékařský dohled a s laboratorní testy počítaje v to funkce štítné žlázy, základní hematologické, sérová glutamino-oxalooctová transamináza, alkalická fosfatáza, a bilirubin.[1][8]

Ketokonazol může dosáhnout podobných poklesů hladin steroidních hormonů jako AG, ale je účinnější při propagaci nádor regrese a ve srovnání je mírně méně toxický.[4] AG může být stále užitečnou alternativou u těch, kteří selhali nebo nejsou schopni tolerovat ketokonazol a další terapie.[4]

Dostupné formuláře

AG se poskytuje nejčastěji ve formě 250 mg tablety.[7][8]

Nelékařské použití

AG používá kulturisté, sportovci a další muži ke snížení cirkulujících hladin kortizol v těle a tím zabránit ztráta svalové hmoty.[7][1] Kortizol je katabolický na protein v sval a účinné potlačení kortizolu pomocí AG ve vysokých dávkách může zabránit ztrátě svalové hmoty.[7] Obvykle se používá v kombinaci s anabolický steroid vyhnout se nedostatek androgenu.[7] Užitečnost společnosti AG pro tyto účely však byla zpochybněna, přičemž několik uživatelů o ní údajně mělo kladné komentáře a rizika společnosti AG jsou považována za vysoká.[7][1] V každém případě je AG také používán kulturisty a jinými muži pro své působení jako inhibitor aromatázy za účelem snížení hladiny estrogenu.[7] Říká se, že je užitečný pro inhibici estrogenních vedlejších účinků určitých anabolických steroidů, jako je gynekomastie, zvýšil zadržování vody, a přírůstek tuku.[7]

Kontraindikace

AG by se neměl používat u lidí se známými přecitlivělost AG.[1] Neměl by být používán u žen, které jsou těhotná nebo kojení.[1] Mezi další potenciální kontraindikace patří Plané neštovice, pásový opar (herpes zoster), infekce, nemoc ledvin, nemoc jater, a hypotyreóza.[1]

Vedlejší efekty

AG má mnoho vedlejší efekty a je relativně toxický léky, i když jeho vedlejší účinky jsou popsány jako obvykle relativně mírné.[4][6] Mezi vedlejší účinky AG patří letargie, únava, slabost, nevolnost, ospalost, spavost, Deprese, apatie, poruchy spánku, žaludeční nepohodlí, nevolnost, zvracení ataxie, bolesti kloubů, horečka, vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, vysoké hladiny cholesterolu, virilizace, hypotyreóza, abnormality štítné žlázy, zvýšené jaterní enzymy, žloutenka, hepatotoxicita, přibývání na váze, křeče v nohou, změny osobnosti, krevní dyskrazie, a nedostatek adrenalinu (např., hyponatrémie, hypoglykémie, další).[4][6][17][7][1][8] Letargie je nejčastějším vedlejším účinkem a bylo zjištěno, že se vyskytuje u 31 až 70% lidí léčených AG.[6] To je nejčastější důvod ukončení AG.[6] Kožní vyrážka a hypotenze byly pozorovány asi u 15% lidí.[6] Alespoň jeden vedlejší účinek se objeví u 45 až 85% lidí.[6] Těžká toxicita je pozorována u 10% lidí, včetně oběhový kolaps pravděpodobně kvůli adrenální nedostatečnosti.[6] Hematologické a toxicita pro kostní dřeň, včetně výrazné deprese počet bílých krvinek, krevní destičky, nebo obojí, se vyskytuje zřídka, s výskytem přibližně 0,9%.[6][18] Obvykle se projeví během prvních 7 týdnů léčby a vymizí do 3 týdnů po ukončení léčby.[6] AG je přerušena u 5 až 10% lidí kvůli nesnesitelným vedlejším účinkům.[6] The centrální nervový systém vedlejší účinky AG jsou způsobeny jeho povahou antikonvulziva a vztahem k glutethimid.[17]

Předávkovat

V případě předávkovat AG, ospalost, nevolnost, zvracení, hypotenze, a respirační deprese může nastat.[19][20] Je třeba naléhavě vyhledat lékařskou pomoc.[19] Léčba předávkování AG může zahrnovat výplach žaludku snížit vstřebávání a dialýza pro zvýšení odstranění.[21]

Interakce

AG má interakce se všemi kortikosteroidy.[1] Zvyšuje metabolismus dexamethason místo toho by měl být použit hydrokortison.[8] Pokud osoba bere warfarin může být nutné dávku warfarinu zvýšit.[8] Alkohol potencuje centrální nervový systém vedlejší účinky AG.[8] Dávky theofylin, digitoxin, a medroxyprogesteron-acetát možná bude třeba zvýšit.[8]

Farmakologie

Farmakodynamika

AG je a silný a neselektivní inhibitor steroidogeneze, jednající jako reverzibilní a kompetitivní inhibitor více steroidogenní enzymy, počítaje v to:[9][10][11][6][7]

Jako takový je AG inhibitor syntézy estrogenu a inhibitor adrenální steroidogeneze, včetně obou inhibitor syntézy androgenů a a inhibitor syntézy kortikosteroidů.[9][10][11][6][7] Z těchto důvodů má AG funkční antiestrogenní, antiandrogenní, antiglukokortikoid, a antimineralokortikoid akce.[9][10][11][6][7] Pokud jde o jeho působení jako inhibitoru adrenální steroidogeneze, je popsán jako forma reverzibilní „lékařské adrenalektomie“ nebo „chemické adrenalektomie“.[4][6][8] Zatímco AG inhibuje všechny výše uvedené enzymy, inhibice P450scc je primárně zodpovědná za jeho inhibici nadledvin steroidogeneze.[25] Ve smyslu adrenální androgeny Bylo prokázáno, že AG významně potlačuje dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion, testosteron a dihydrotestosteron hladiny u mužů.[6] Ačkoli je nejúčinnější při inhibici aromatázy mezi enzymy, na které cílí, je AG přesto popsána jako relativně slabá inhibitor aromatázy.[11][4] Kromě toho je popsán jako mnohem účinnější inhibitor aromatázy než inhibitor adrenální steroidogeneze.[17] AG může inhibovat aromatázu o 74 až 92% a snížit hladinu cirkulujícího estradiolu o 58 až 76% u mužů a postmenopauzálních žen.[1][7] AG není efektivní ovariální inhibitor steroidogeneze u premenopauzálních žen.[17] Interference s ovariální steroidogenezí AG však může v každém případě vést k hyperandrogenismus a virilizace u premenopauzálních žen.[8][7]

Farmakodynamika inhibitorů aromatázy
GeneraceLékyDávkování% inhibiceATřídabIC50C
za prvéTestolakton250 mg 4x / den p.o.?Typ I.?
100 mg 3x týdně já?
Rogletimid200 mg 2x denně p.o.
400 mg 2x denně p.o.
800 mg 2x denně p.o.		50.6%
63.5%
73.8%		Typ II?
Aminoglutethimid250 mg mg 4x / den p.o.90.6%Typ II4 500 nM
DruhýFormestan125 mg 1x denně p.o.
125 mg 2x denně p.o.
250 mg 1x denně p.o.		72.3%
70.0%
57.3%		Typ I.30 nM
250 mg 1x / 2 týdny já
500 mg 1x / 2 týdny já
500 mg 1x / 1 týden já		84.8%
91.9%
92.5%
Fadrozol1 mg 1x denně p.o.
2 mg 2x denně p.o.		82.4%
92.6%		Typ II?
TřetíExemestan25 mg 1x denně p.o.97.9%Typ I.15 nM
Anastrozol1 mg 1x denně p.o.
10 mg 1x denně p.o.		96.7–97.3%
98.1%		Typ II10 nM
Letrozol0,5 mg 1x denně p.o.
2,5 mg 1x denně p.o.		98.4%
98.9%–>99.1%		Typ II2,5 nM
Poznámky pod čarou: A = V postmenopauzální ženy. b = Typ I: Steroidní, nevratný (místo vázající substrát ). Typ II: Nesteroidní, reverzibilní (vazba a zásah do cytochrom P450 heme skupina ). C = V rakovina prsu homogenizuje. Zdroje: Viz šablona.

Farmakokinetika

S ústní podání, vstřebávání AG je rychlé a úplné.[1] to je dobře distribuované v celém těle.[1] Ve smyslu metabolismus, část AG je acetylovaný v játra.[1] The biologický poločas AG je 12,5 hodiny.[1] to je vylučován v moč 34 až 54% beze změny.[1]

Chemie

AG je a nesteroidní sloučenina, konkrétně a glutarimid, a je derivát z glutethimid.[3][12][7] Je také známý pod svými chemickými názvy 2- (4-aminofenyl) -2-ethylglutarimid a 2- (aminofenyl) -3-ethylpiperidin-2,6-dion.[26][7] Kromě glutethimidu je AG strukturálně příbuzný s rogletimid (pyridoglutethimid) a thalidomid, stejně jako amphenon B, metyrapon, a mitotan.[10][27][28][29][12]

Dějiny

AG byla zavedena pro lékařské použití jako antikonvulzivum v roce 1960.[12][13] V roce 1963 bylo oznámeno, že AG vyvolala příznaky Addisonova nemoc (nedostatek adrenalinu ) u mladé dívky.[12] Po dalších zprávách bylo zjištěno, že AG působí jako inhibitor steroidogeneze.[12] Objev AG jako inhibitoru steroidogeneze byl tedy náhodný.[9] Lék byl stažen z trhu v roce 1966 kvůli jeho nepříznivým účinkům.[12][13] První zpráva o AG při léčbě rakovina prsu byla zveřejněna v roce 1969 a první zprávou o léčbě AG u AG rakovina prostaty byla zveřejněna v roce 1974.[13][6] Léčba byla jedním z prvních inhibitorů adrenální steroidogeneze a také prvním inhibitorem aromatázy, který byl klinicky objeven a používán, a vedl k vývoji dalších inhibitorů aromatázy.[18][4][30][9] Spolu s testolakton je popsán jako inhibitor aromatázy „první generace“.[7] AG byl do značné míry nahrazen léky s lepší účinností a snášenlivost a snížená toxicita, jako je ketokonazol, abirateronacetát a další inhibitory aromatázy.[4][6][9]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Aminoglutethimid je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, a ZÁKAZ, zatímco aminoglutéthimid je jeho DCF a aminoglutetimid je jeho DCIT.[14][26][31][3] Je také známý svými vývojovými kódovými jmény Ba 16038, Ciba 16038, a ND-1966.[14][26][31][3]

Názvy značek

AG byla uvedena na trh pod značkami, jako jsou Elipten, Cytandren a Orimeten.[26][31][7][14][3] Rovněž byl uveden na trh pod jinými značkami, jako je Aminoblastin, Rodazol a Mamomit.[31][7]

Dostupnost

Zdá se, že AG zůstává na trhu pouze v několika zemích, mezi které patří Čína, Egypt, a Litva.[14] Dříve byla společnost AG k dispozici po celém světě velmi široce, mimo jiné ve více než dvou desítkách zemí a pod mnoha značkami.[7] Mimo jiné byla uvedena na trh v Spojené státy, Kanada, Spojené království, jiný evropský země, Austrálie, Nový Zéland, Jižní Afrika, Jižní Amerika, Izrael, Malajsie, a Hongkong.[31][7]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u William N Tindall; Mona Sedrak; John Boltri (6. srpna 2013). Farmakologie zaměřená na pacienta: Učební systém pro svědomitý předpis. F.A. Davis. 218–. ISBN  978-0-8036-4070-2.
  2. ^ George W.A Milne (8. května 2018). Drogy: Synonyma a vlastnosti: Synonyma a vlastnosti. Taylor & Francis. str. 1182–. ISBN  978-1-351-78989-9.
  3. ^ A b C d E F G I.K. Morton; Judith M. Hall (6. prosince 2012). Stručný slovník farmakologických látek: vlastnosti a synonyma. Springer Science & Business Media. str. 14–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  4. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s William D. Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14. září 2010). Léčba rakoviny prostaty. Springer Science & Business Media. str. 91–96. ISBN  978-1-60327-829-4.
  5. ^ Gross BA, Mindea SA, Pick AJ, Chandler JP, Batjer HH (2007). „Lékařská léčba Cushingovy choroby“. Neurochirurgické zaostření. 23 (3): 1–6. doi:10.3171 / foc.2007.23.3.12. PMID  17961023.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac C. Kent Osborne (6. prosince 2012). Endokrinní terapie u rakoviny prsu a prostaty. Springer Science & Business Media. 39, 73, 87–93. ISBN  978-1-4613-1731-9.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac William Llewellyn (2011). Anabolika. Molecular Nutrition LLC. str. 770–. ISBN  978-0-9828280-1-4.
  8. ^ A b C d E F G h i j k Gail M. Wilkes; Margaret Barton-Burke (27. listopadu 2013). Příručka pro onkologické ošetřovatelské léky z roku 2014. Vydavatelé Jones & Bartlett. str. 50–52. ISBN  978-1-284-05374-6.
  9. ^ A b C d E F G h i Graham L. Patrick (10. ledna 2013). Úvod do léčivé chemie. OUP Oxford. 208–, 539. ISBN  978-0-19-969739-7.
  10. ^ A b C d E H. John Smith; Hywel Williams (10. října 2005). Smith and Williams 'Introduction to the Principles of Drug Design and Action, čtvrté vydání. CRC Press. str. 281–. ISBN  978-0-203-30415-0.
  11. ^ A b C d E Manuchair Ebadi (31. října 2007). Desk Reference of Clinical Pharmacology, druhé vydání. CRC Press. str. 63–. ISBN  978-1-4200-4744-8.
  12. ^ A b C d E F G h i Walter Sneader (23. června 2005). Objev drog: Historie. John Wiley & Sons. str. 367–. ISBN  978-0-471-89979-2.
  13. ^ A b C d E F K.R. Harrap; W. Davis; A.H.Calvert (6. prosince 2012). Chemoterapie proti rakovině a selektivní vývoj léčiv: Sborník z 10. výročí zasedání Koordinačního výboru pro vyšetřování lidských nádorů, Brighton, Anglie, 24. – 28. Října 1983. Springer Science & Business Media. str. 481–. ISBN  978-1-4613-3837-6.
  14. ^ A b C d E https://www.drugs.com/international/aminoglutethimide.html
  15. ^ J.E. Castro (9. března 2013). Léčba prostatické hypertrofie a neoplázie. Springer Science & Business Media. 179–. ISBN  978-94-015-7190-6.
  16. ^ D. T. Krieger (6. prosince 2012). Cushingův syndrom. Springer Science & Business Media. 200–201. ISBN  978-3-642-81659-8.
  17. ^ A b C d E F G h i Terry J. Priestman (6. prosince 2012). Rakovinová chemoterapie: úvod. Springer Science & Business Media. str. 178–. ISBN  978-1-4471-1686-8.
  18. ^ A b B.A. Přemítat; M. J. Waring (6. prosince 2012). Věda o léčbě rakoviny. Springer Science & Business Media. str. 48–. ISBN  978-94-009-0709-6.
  19. ^ A b Jonathan Upfal (2006). Australský průvodce po drogách: Průvodce každého člověka k předpisům a volně prodejným lékům, pouličním drogám, vakcínám, vitamínům a minerálům ... Black Inc. str. 45–. ISBN  978-1-86395-174-6.
  20. ^ Příručka pro lékaře o drogových praktikách. Springhouse Corp. 2000. str. 40–41.
  21. ^ United States Pharmacopeial Convention (2006). USP DI: United States Pharmacopeia Dispensing Information. United States Pharmacopeial Convention. 75–76. ISBN  978-1-56363-429-1.
  22. ^ Siraki AG, Bonini MG, Jiang J, Ehrenshaft M, Mason RP (červenec 2007). „Tvorba volných radikálů proteinu indukovaná aminoglutethimidem na myeloperoxidáze: potenciální mechanismus agranulocytózy“. Chemický výzkum v toxikologii. 20 (7): 1038–45. doi:10.1021 / tx6003562. PMC  2073000. PMID  17602675.
  23. ^ Wanda M. Haschek; Brad Bolon; Colin G. Rousseaux; Matthew A. Wallig (25. října 2017). Základy toxikologické patologie. Elsevierova věda. str. 580–. ISBN  978-0-12-809842-4.
  24. ^ John A. Thomas; Edward J. Keenan (6. prosince 2012). Principy endokrinní farmakologie. Springer Science & Business Media. str. 278–. ISBN  978-1-4684-5036-1.
  25. ^ T.C. Jones; U. Mohr; R.D. Hunt (6. prosince 2012). Endokrinní systém. Springer Science & Business Media. 83–. ISBN  978-3-642-96720-7.
  26. ^ A b C d J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. str. 70–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  27. ^ Wiley-VCH (28. října 2005). Ullmann's Industrial Toxicology. Wiley. str. 876. ISBN  978-3-527-31247-4.
  28. ^ P. J. Bentley (1980). Endokrinní farmakologie: fyziologické základy a terapeutické aplikace. Archiv CUP. 143, 162–163. ISBN  978-0-521-22673-8.
  29. ^ Hans Selye (22. října 2013). Stres ve zdraví a nemoci. Elsevierova věda. str. 57–. ISBN  978-1-4831-9221-5.
  30. ^ B.J.A. Furr (28. března 2008). Inhibitory aromatázy. Springer Science & Business Media. 4, 101, 127. ISBN  978-3-7643-8693-1.
  31. ^ A b C d E Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. s. 43–. ISBN  978-3-88763-075-1.