Proléčivo - Prodrug

A proléčivo je léky nebo sloučenina, která poté správa, je metabolizován (tj. převedené v těle) na a farmakologicky aktivní lék.[1][2] Místo přímého podávání léčiva lze použít odpovídající proléčivo ke zlepšení způsobu, jakým je léčivo absorbováno, distribuováno, metabolizováno a vylučováno (PŘIDEJ MĚ ).[3][4]

Proléčiva jsou často navržena tak, aby se zlepšovala biologická dostupnost když je samotná droga špatně absorbována z gastrointestinální trakt.[2] Proléčivo lze použít ke zlepšení toho, jak selektivně lék interaguje s buňkami nebo procesy, které nejsou jeho zamýšleným cílem. To snižuje nepříznivé nebo nezamýšlené účinky léku, což je důležité zejména při léčbě chemoterapie, které mohou mít závažné nezamýšlené a nežádoucí vedlejší účinky.

IUPAC definice
Sloučenina, která před vystavením prochází biotransformací farmakologické účinky.

Poznámka 1: Upraveno z ref.[5]

Poznámka 2: Na proléčiva lze tedy pohlížet jako léky obsahující specializované netoxické ochranné skupiny používané přechodně ke změně nebo eliminaci nežádoucích vlastností v mateřské molekule.[6]

Dějiny

Mnoho bylinných extraktů historicky používaných v medicíně obsahuje glykosidy (deriváty cukru) účinné látky, které se hydrolyzují ve střevech, aby uvolnily aktivní a biologicky dostupnější aglykon. Například, salicin je β-D-glukopyranosid který je štěpen esterázami, aby se uvolnil kyselina salicylová. Aspirin, kyselina acetylsalicylová, nejprve vyrobena Felix Hoffmann na Bayer v roce 1897 je syntetickým proléčivem kyseliny salicylové.[7][8] V jiných případech, jako např kodein a morfium, podávaný lék je enzymaticky aktivován za vzniku derivátů cukru (morfinglukuronidy ), které jsou aktivnější než mateřská sloučenina.[2]

První syntetické antimikrobiální léčivo, arsphenamin, objeven v roce 1909 Sahachiro Hata v laboratoři Paul Ehrlich, není toxický pro bakterie, dokud není tělem přeměněn na aktivní formu. Rovněž, prontosil, první droga sulfa (objeveno Gerhard Domagk v roce 1932), musí být štěpeny v těle, aby se uvolnila aktivní molekula, sulfanilamid. Od té doby bylo identifikováno mnoho dalších příkladů.

Terfenadin první nesedativní antihistaminikum, muselo být z trhu staženo z důvodu malého rizika závažného vedlejšího účinku. Bylo však zjištěno, že terfenadin je proléčivem aktivní molekuly, fexofenadin, který nenese stejná rizika jako mateřská sloučenina. Fexofenadin by proto mohl být uveden na trh jako bezpečná náhrada původního léku.

Loratadin, další nesedativní antihistaminikum, je proléčivem desloratadin, který je do značné míry zodpovědný za antihistaminergní účinky mateřské sloučeniny. V tomto případě však mateřská sloučenina nemá vedlejší účinky spojené s terfenadinem, a tak loratadin a jeho aktivní metabolit desloratadin jsou v současné době na trhu.[9]

Nedávné proléčiva

Přibližně 10% všech celosvětově prodávaných léků lze považovat za proléčiva. Od roku 2008 bylo schváleno nejméně 30 proléčiv FDA.[1] Sedm proléčiv bylo schváleno v roce 2015 a šest v roce 2017. Příklady nedávno schválených proléčiv jsou například dabigatran etexilát (schváleno v roce 2010), gabapentin enacarbil (2011), sofosbuvir (2013), tedizolid fosfát (2014), isavuconazonium (2015), aripiprazol lauroxil (2015), selexipag (2015), latanoprosten bunod (2017) a benzhydrokodon (2018).

Klasifikace

Proléčiva lze rozdělit do dvou hlavních typů,[10] na základě toho, jak tělo přeměňuje proléčivo na konečnou aktivní formu léčiva:

  • Proléčiva typu I jsou bioaktivována uvnitř buněk (intracelulárně). Příkladem jsou antivirové nukleosidové analogy, které musí být fosforylovaný a statiny snižující lipidy.
  • Proléčiva typu II jsou bioaktivována mimo buňky (extracelulárně), zejména v zažívacích tekutinách nebo v těle oběhový systém, zejména v krev. Příklady proléčiv typu II jsou salicin (popsaný výše) a některá proléčiva enzymů zaměřená na protilátky, geny nebo viry používané v chemoterapie nebo imunoterapie.

Oba hlavní typy lze dále rozdělit do podtypů na základě faktorů, jako je (typ I), zda je místo intracelulární bioaktivace také místem terapeutického působení, nebo (typ 2), zda k bioaktivaci dochází či nedochází v gastrointestinálních tekutinách nebo v oběhu. Systém.

Klasifikace proléčiv[10][11]
TypBioaktivační místoPodtypUmístění tkáně bioaktivacePříklady
Typ I.IntracelulárníTyp IATerapeutické cílové tkáně / buňkyAciklovir, fluorouracil, cyklofosfamid, diethylstilbestrol difosfát, L-DOPA, merkaptopurin, mitomycin, zidovudin
Typ IBMetabolické tkáně (játra, GI slizniční buňky, plíce atd.)Karbamazepin, kaptopril, karisoprodol, heroin, molsidomin, leflunomid, paliperidon, fenacetin, primidon, psilocybin, sulindac, fursultiamin, kodein
Typ IIMimobuněčnýTyp IIAGI tekutinyOxid loperamid, oxyfenisatin, sulfasalazin
Typ IIBSystémová cirkulace a další oddíly extracelulární tekutinyAcetylsalicylát, bacampicilin, bambuterol, chloramfenikol sukcinát, dipivefrin, fosfenytoin, lisdexamfetamin, pralidoxim
Typ IICTerapeutické cílové tkáně / buňkyADEPTY, GDEPT, VDEPT


Podtypy

Proléčiva typu IA zahrnují mnoho antimikrobiálních a chemoterapeutických látek (např. 5-flurouracil). Činidla typu IB se spoléhají na metabolické enzymy, zejména v jaterních buňkách, aby intracelulárně bioaktivovaly proléčiva na aktivní léky. Proléčiva typu II jsou extraaktivně bioaktivována buď v prostředí GI tekutin (typ IIA), v systémovém oběhu a / nebo v jiných kompromisech extracelulárních tekutin (typ IIB) nebo v blízkosti terapeutických cílových tkání / buněk (typ IIC), přičemž se spoléhá na běžné enzymy, jako jsou esterázy a fosfatázy, nebo cílové enzymy. Důležité je, že proléčiva mohou patřit k více podtypům (tj. Smíšenému typu). Proléčivo smíšeného typu je takové, které je bioaktivováno na více místech, ať už v paralelních nebo postupných krocích. Například proléčivo, které je současně bioaktivováno jak v cílových buňkách, tak v metabolických tkáních, může být označeno jako proléčivo „typu IA / IB“ (např. Inhibitory HMG Co-A reduktázy a některá chemoterapeutická činidla; všimněte si symbolu „/“ zde použito). Když je proléčivo bioaktivováno postupně, například zpočátku v GI tekutinách, pak systémově v cílových buňkách, je označeno jako proléčivo „typu IIA-IA“ (např. tenofovir-disoproxil; Všimněte si zde použitého symbolu „-“). Mnoho terapií proléčivy enzymy zaměřenými na protilátky a viry a geny (ADEPTY, VDEPT, GDEPT ) a navrhovaná léčiva spojená s nanočásticemi nebo nanonosiči mohou být pochopitelně proléčiva sekvenčního smíšeného typu. K rozlišení těchto dvou podtypů se symbolická pomlčka „-“ používá k označení a označení postupných kroků bioaktivace a má se odlišit od lomítka symbolů „/“ používaného pro proléčiva paralelního smíšeného typu.[11][12]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (srpen 2018). „Rozšiřující se role proléčiv v současném designu a vývoji léků“. Recenze přírody. Objev drog. 17 (8): 559–587. doi:10.1038 / nrd.2018.46. PMID  29700501. S2CID  19489166.
  2. ^ A b C Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (19. června 2009). „Kapitola 10.5: Vylučování (metabolismus a vylučování)“. Farmakologie: Principy a praxe. Akademický tisk. 216–217. ISBN  978-0-08-091922-5.
  3. ^ Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). „Návrh a vývoj fesoterodinu jako proléčiva 5-hydroxymethyltolterodinu (5-HMT), aktivního metabolitu tolterodinu“. Současná léčivá chemie. 16 (33): 4481–9. doi:10.2174/092986709789712835. PMID  19835561.
  4. ^ Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (květen 1985). „Proléčiva. Mají výhody v klinické praxi?“. Drogy. 29 (5): 455–73. doi:10.2165/00003495-198529050-00002. PMID  3891303. S2CID  195692168.
  5. ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). „Glosář termínů používaných v medicinální chemii (doporučení IUPAC 1998)“. Čistá a aplikovaná chemie. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351 / pac199870051129.
  6. ^ Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). „Terminologie pro biologicky související polymery a aplikace (doporučení IUPAC 2012)“ (PDF). Čistá a aplikovaná chemie. 84 (2): 377–410. doi:10.1351 / PAC-REC-10-12-04. S2CID  98107080.
  7. ^ Sneader W (2000). „Objev aspirinu: přehodnocení“. BMJ. 321 (7276): 1591–4. doi:10.1136 / bmj.321.7276.1591. PMC  1119266. PMID  11124191.
  8. ^ Schrör K (2009). Kyselina acetylsalicylová. ISBN  978-3-527-32109-4.
  9. ^ Skupina léčivých přípravků ve Velké Británii. Nové léčivé přípravky na trhu: desloratidin. Archivováno 2007-10-11 na Wayback Machine Červen 2001.
  10. ^ A b Wu KM (říjen 2009). „Nová klasifikace proléčiv: regulační perspektivy“. Léčiva. 2 (3): 77–81. doi:10,3390 / ph2030077. PMC  3978533. PMID  27713225.
  11. ^ A b Wu KM, Farrelly JG (červenec 2007). „Regulační perspektivy vývoje proléčiv typu II a časově závislé řízení toxicity: neklinická analýza Pharm / Tox a role srovnávací toxikologie“. Toxikologie. 236 (1–2): 1–6. doi:10.1016 / j.tox.2007.04.005. PMID  17507137.; stůl 1
  12. ^ Wu KM (říjen 2009). „Nová klasifikace proléčiv: regulační perspektivy“. Léčiva. 2 (3): 77–81. doi:10,3390 / ph2030077. PMC  3978533. PMID  27713225.; stůl 1

externí odkazy