Glukuronidace - Glucuronidation - Wikipedia

Glukuronidace je často zapojen do metabolismus léků látek jako např léky, znečišťující látky, bilirubin, androgeny, estrogeny, mineralokortikoidy, glukokortikoidy, mastné kyseliny deriváty, retinoidy, a žlučové kyseliny. Tyto vazby zahrnují glykosidové vazby.[1]

Mechanismus

Glukuronidace spočívá v přenosu složky kyseliny glukuronové z kyselina uridindifosfát glukuronová na substrát kterýmkoli z několika typů UDP-glukuronosyltransferáza.

GlukuronidaceBifenylAmin.svg

Kyselina UDP-glukuronová (kyselina glukuronová vázaná prostřednictvím a glykosidová vazba na uridin difosfát ) je meziprodukt v procesu a je tvořen v játra. Jedním příkladem je N-glukuronidace an aromatický amin, 4-aminobifenyl, pomocí UGT1A4 nebo UGT1A9 z lidské, krysí nebo myší játra.[2]

Látky vznikající při glukuronidaci jsou známé jako glukuronidy (nebo glukuronosidy) a obvykle jich je mnohem více voda -rozpustný než látky neobsahující kyselinu glukuronovou, ze kterých byly původně syntetizovány. Lidské tělo používá glukuronidaci k tomu, aby byla řada různých látek více rozpustných ve vodě, a tímto způsobem umožňuje jejich následnou eliminaci z těla močí nebo výkaly (žlučí z jater). Hormony jsou glukuronidovány, aby se usnadnil transport po těle. Farmakologové spojili léky s kyselinou glukuronovou, aby umožnili účinnější dodávku široké škály potenciálních terapeutik. Někdy jsou toxické látky po glukuronidaci také méně toxické.

Konjugace xenobiotických molekul s hydrofilní molekulární druhy, jako je kyselina glukuronová, jsou známé jako metabolismus fáze II.

Weby

Glukuronidace se vyskytuje hlavně v játra, ačkoli je za to odpovědný enzym katalýza, UDP-glukuronyltransferáza, byl nalezen ve všech hlavních tělesných orgánech (např. střevo, ledviny, mozek, nadledvina, slezina, a brzlík ).[3][4]

Obecné ovlivňující faktory

Rychlost glukuronidace ovlivňují různé faktory, které zase ovlivní tyto molekuly odbavení z těla. Obecně vede zvýšená rychlost glukuronidace ke ztrátě účinnosti pro cílové léky nebo sloučeniny.

FaktorÚčinek na glukuronidaci[5]Hlavní ovlivněné léky nebo sloučeniny[5]
StáříKojenec↑Chloramfenikol, morfium, paracetamol, bilirubin, steroidy
Starší↑ nebo beze změnyU paracetamolu nebyla nalezena žádná změna, oxazepam, temazepam nebo propranolol.
Zjištěna snížená vůle pro kodein -6-glukuronid a snížená nevázaná clearance oxazepamu u velmi starších pacientů.
RodŽeny↓Vyšší clearance u mužů je paracetamol, oxazepam, temazepam a propranolol. Možná aditivní role s CYP1A2 vedoucí k vyšším koncentracím klozapinu a olanzapinu u žen
Muži↑
Tělo habitusNadváha↑Clearance lorazepamu, oxazepamu, temazepamu a paracetamolu je pravděpodobně výsledkem zvýšení velikosti jater a množství enzymu
Podváha / podvyživený↓Chloramfenikol, paracetamol
Stavy nemociFulminantní hepatitida, cirhóza↓Zidovudin, oxazepam, lamotrigin
Hypotyreóza↓Oxazepam, paracetamol
HIV↓Paracetamol
Kouření tabáku↑Propranolol, oxazepam, lorazepam, paracetamol. Možná aditivní role s indukcí CYP1A2 způsobující sníženou koncentraci klozapinu a olanzapinu.

Dotčené léky

Mnoho léků, které jsou substráty pro glukuronidaci jako součást svého metabolismu, je významně ovlivněno inhibitory nebo induktory jejich specifických typů glukuronisyltransferázy:

PodkladInhibitory glukuronidace[5]Induktory glukuronidace[5][6]
Morfium
  • Amitriptylin
  • Klomipramin
  • Klonazepam
  • Diazepam
  • Flunitrazepam
  • Lorazepam
  • Nitrazepam
  • Oxazepam
  • Kodein
Oxazepam
  • Ethinylestradiol
  • Fenoprofen
  • Ibuprofen
  • Ketoprofen
  • Naproxen
  • Fenobarbiton
  • Fenytoin
Bilirubin
Paracetamol
  • Ethinylestradiol
  • Probenecid
  • Propranolol
Androsteron
  • Promethazin
  • Chlorpromazin
Karbamazepin -
10,1 1-transdiol
  • Kyselina valproová
Kodein
  • Amitriptylin
  • Diklofenak
Lamotrigin
  • Sertralin
  • Kyselina valproová
Lorazepam
  • Ethinylestradiol
  • Probenecid
  • Kyselina valproová
Temazepam
  • Probenecid
Testosteron
  • Amitriptylin
  • Chlorpromazin
  • Imipramin
  • Promethazin
Zidovudin
  • Probenecid
  • Kyselina valproová

Reference

  1. ^ King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glukuronosyltransferázy". Curr. Drug Metab. 1 (2): 143–61. doi:10.2174/1389200003339171. PMID  11465080.
  2. ^ Al-Zoughool M., Talaska, G. (2006). „4-Aminobifenyl-N-glukuronidace jaterními mikrosomy: optimalizace reakčních podmínek a charakterizace izoforem UDP-glukononosyltransferázy“. J. Appl. Toxikologie. 26 (6): 524–532. doi:10.1002 / jat.1172. PMID  17080401.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  3. ^ Ohno, Shuji; Nakajin, Shizuo (06.10.2008). "Stanovení exprese mRNA lidských UDP-glukuronosyltransferáz a aplikace pro lokalizaci v různých lidských tkáních pomocí řetězové reakce reverzní transkriptázy-polymerázy v reálném čase". Metabolismus a dispozice léků. Americká společnost pro farmakologii a experimentální terapeutiku. 37 (1): 32–40. doi:10.1124 / dmd.108.023598. PMID  18838504. S2CID  5150289. Citováno 2010-11-07.
  4. ^ Bock K, Köhle C (2005). „UDP-glukuronosyltransferáza 1A6: strukturální, funkční a regulační aspekty“. Metody Enzymol. Metody v enzymologii. 400: 57–75. doi:10.1016 / S0076-6879 (05) 00004-2. ISBN  9780121828059. PMID  16399343.
  5. ^ A b C d Pokud není v polích uvedeno jinak, pak je odkaz: Liston, H .; Markowitz, J .; Devane, C. (2001). "Drogová glukuronidace v klinické psychofarmakologii". Journal of Clinical Psychopharmacology. 21 (5): 500–515. doi:10.1097/00004714-200110000-00008. PMID  11593076.
  6. ^ Neil B. Sandson, Primer pro interakce mezi léky