Estrogen (léky) - Estrogen (medication) - Wikipedia

Estrogen (léky)
Třída drog
Estradiol, hlavní estrogenový pohlavní hormon u lidí a široce používaný lék.
Identifikátory třídy
Použití	Antikoncepce, menopauza, hypogonadismus, transgender ženy, rakovina prostaty, rakovina prsu, ostatní
ATC kód	G03C
Biologický cíl	Estrogenové receptory (ERα, ERβ, MER (např., GPER, další))
externí odkazy
Pletivo	D004967
Na Wikidata

An estrogen (E) je typ léky který se nejčastěji používá v hormonální antikoncepce a menopauzální hormonální terapie, a jako součást transgender hormonální terapie pro transgender ženy.^[1] Mohou být také použity při léčbě rakoviny citlivé na hormony jako rakovina prsu a rakovina prostaty a pro různé další indikace. Estrogeny se používají samotné nebo v kombinaci s progestogeny.^[1] Jsou k dispozici v široké škále formulace a pro použití mnoha různými způsoby podání.^[1] Mezi příklady estrogenů patří bioidentický estradiol, přírodní konjugované estrogeny, syntetický steroidní estrogeny jako ethinylestradiol a syntetické nesteroidní estrogeny jako diethylstilbestrol.^[1] Estrogeny jsou jedním ze tří typů agonisté pohlavních hormonů ostatní jsou androgeny /anabolické steroidy jako testosteron a progestogeny jako progesteron.

Vedlejší efekty estrogenů zahrnují citlivost prsou, zvětšení prsou, bolest hlavy, nevolnost, zadržování tekutin, a otok mezi ostatními.^[1] Mezi další vedlejší účinky estrogenů patří zvýšené riziko krevní sraženiny, kardiovaskulární onemocnění, a v kombinaci s většinou progestogenů rakovina prsu.^[1] U mužů mohou způsobit estrogeny vývoj prsou, feminizace, neplodnost, nízké hladiny testosteronu, a sexuální dysfunkce mezi ostatními.

Estrogeny jsou agonisté z estrogenové receptory, biologické cíle z endogenní estrogeny jako estradiol. V mnoha mají důležité účinky papírové kapesníky v těle, včetně ženský reprodukční systém (děloha, pochva, a vaječníky ), prsa, kost, Tlustý, játra a mozek mezi ostatními.^[1] Na rozdíl od jiných léků jako progestiny a anabolické steroidy, estrogeny nemají jiné hormonální aktivity.^[1] Estrogeny také mají antigonadotropní účinky a při dostatečně vysokých dávkách mohou silně potlačit pohlavní hormon Výroba.^[1] Estrogeny inhibují své antikoncepční účinky v kombinaci s progestiny ovulace.

Estrogeny byly poprvé zavedeny pro lékařské použití na počátku 30. let. Začaly se používat v antikoncepci v kombinaci s progestiny v 50. letech.^[2] Pro klinické použití u lidí nebo pro použití na trhu byla uvedena na trh celá řada různých estrogenů veterinární medicína, ačkoli jen hrstka z nich je široce používána.^{[3][4][5][6][7]} Tyto léky lze rozdělit do různých typů podle původu a chemická struktura.^[1] Estrogeny jsou široce dostupné po celém světě a používají se ve většině forem hormonální antikoncepce a ve všech režimech hormonální léčby v menopauze.^{[3][4][6][5][1]}

Lékařské použití

Antikoncepce

Estrogeny mají antikoncepční účinky a používají se v kombinaci s progestiny (syntetický progestogeny ) v antikoncepce aby se zabránilo těhotenství u žen. Toto se označuje jako kombinovaná hormonální antikoncepce. Antikoncepční účinky estrogenů jsou zprostředkovány jejich antigonadotropní účinky, a tedy inhibicí ovulace. Většina kombinované orální antikoncepce obsahují ethinylestradiol nebo jeho proléčivo mestranol jako estrogenová složka, ale některé obsahují estradiol nebo estradiolvalerát. Ethinylestradiol se obecně používá v perorálních kontraceptivách místo estradiolu, protože má lepší účinek ústní farmakokinetika (vyšší biologická dostupnost a méně interindividuální variabilita ) a ovládací prvky vaginální krvácení efektivněji. To je způsobeno jeho syntetickou povahou a odolností vůči metabolismus v některých papírové kapesníky tak jako střeva, játra, a děloha vzhledem k estradiolu. Kromě perorálních kontraceptiv patří i jiné formy kombinované hormonální antikoncepce antikoncepční náplasti, antikoncepční vaginální kroužky, a kombinované injekční antikoncepce. Antikoncepční náplasti a vaginální kroužky obsahují jako estrogenovou složku ethinylestradiol, zatímco kombinovaná injekční antikoncepce obsahuje estradiol nebo typičtěji estradiolester.

Hormonální terapie

Menopauza

Průměrný počet středně těžkých až těžkých návaly horka za týden s placebo a různé dávky perorální estradiol v randomizovaná kontrolovaná studie 333 žen v menopauze.^[8][9]

Estrogen a další hormony se podávají ženám po menopauze, aby se zabránilo osteoporóza stejně jako k léčbě příznaků menopauzy, jako jsou návaly horka, vaginální suchost, inkontinence stresu z moči, chladné pocity, závratě, únava, podrážděnost a pocení. Zlomeniny páteře, zápěstí a boků se snižují o 50 až 70% a hustota kostí páteře se zvyšuje přibližně o 5% u žen léčených estrogenem do 3 let od nástupu menopauzy a dalších 5 až 10 let.

Než byla dobře pochopena specifická nebezpečí konjugovaných estrogenů, byla standardní terapie 0,625 mg / den konjugovaných estrogenů (jako je Premarin). S terapií konjugovaným estrogenem však existují rizika. Mezi staršími postmenopauzálními ženami studovanými v rámci Iniciativa pro zdraví žen (WHI), bylo zjištěno, že perorálně podávaný doplněk konjugovaného estrogenu je spojen se zvýšeným rizikem nebezpečnosti srážení krve. Studie WHI používaly jeden typ estrogenového doplňku, vysokou perorální dávku konjugovaných estrogenů (samotný Premarin a medroxyprogesteron-acetát jako Prempro).^[10]

Ve studii provedené NIH nebylo prokázáno, že by esterifikované estrogeny představovaly stejné riziko pro zdraví jako konjugované estrogeny. Menopauzální hormonální terapie má příznivé účinky na hladinu cholesterolu v séru a pokud je zahájena bezprostředně po menopauze, může snížit výskyt kardiovaskulárních onemocnění, i když tato hypotéza musí být ještě testována v randomizovaných studiích. Zdá se, že estrogen má ochranný účinek na aterosklerózu: snižuje LDL a triglyceridy, zvyšuje hladinu HDL, má endoteliální vazodilatační vlastnosti a protizánětlivou složku.

Probíhá výzkum s cílem zjistit, zda jsou rizika užívání estrogenových doplňků stejná pro všechny způsoby podávání. Aplikoval se zejména estrogen místně může mít jiné spektrum nežádoucích účinků než při perorálním podání,^[11] a transdermální estrogeny neovlivňují srážlivost, protože se vstřebávají přímo do systémového oběhu a vyhýbají se metabolismu prvního průchodu játry. Tento způsob podání je tedy preferován u žen s anamnézou tromboembolická nemoc.

Estrogen se také používá při léčbě vaginální atrofie, hypoestrogenismu (v důsledku hypogonadismu, ooforektomie nebo primární selhání vaječníků), amenorea, dysmenorea a oligomenorea. Estrogeny lze také použít k potlačení laktace po narození dítěte.

Syntetický estrogeny, jako například 17a-substituované estrogeny ethinylestradiol a jeho C3 estery a ethery mestranol, quinestrol, a ethinylestradiol sulfonát, a nesteroidní estrogeny jako stilbestroly diethylstilbestrol, hexestrol, a dienestrol, se již nepoužívají v menopauzální hormonální terapii kvůli jejich nepřiměřeným účinkům na syntéza jaterních proteinů a související zdravotní rizika.^[12]

Hypogonadismus

Estrogeny se používají k léčbě spolu s progestogeny hypogonadismus a opožděná puberta u žen.

Transgender ženy

Estrogeny se používají spolu s antiandrogeny a progestogeny jako součást feminizující hormonální terapie pro transgender ženy a další transemininové jedince.^[13][14][15]

Hormonální rakovina

Rakovina prostaty

Vysoká dávka estrogenu terapie různými estrogeny, jako je diethylstilbestrol, ethinylestradiol, polyestradiol fosfát, estradiol undecylát, estradiol valerát, a estradiol byl použit k léčbě rakovina prostaty u mužů.^[16] Je to efektivní, protože estrogeny jsou funkční antiandrogeny, schopné potlačit hladinu testosteronu na kastrovat koncentrace a snižování hladin volného testosteronu zvyšováním globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) produkce. Léčba vysokými dávkami estrogenu je spojena se špatnou snášenlivost a bezpečnost, jmenovitě gynekomastie a kardiovaskulární komplikace jako např trombóza.^{[jsou zapotřebí další citace ]} Z tohoto důvodu byl do značné míry nahrazen novějšími antiandrogeny, jako je analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin a nesteroidní antiandrogeny. Stále se někdy používá při léčbě rakoviny prostaty, nicméně^[16] a novější estrogeny s atypickými profily, jako je GTx-758 které zlepšily profily snášenlivosti, jsou studovány pro možné použití u rakoviny prostaty.

Rakovina prsu

Vysoká dávka estrogenu terapie s silný syntetický estrogeny, jako je diethylstilbestrol a ethinylestradiol byl používán v minulosti v paliativní léčba z rakovina prsu.^[17] Jeho účinnost je přibližně ekvivalentní účinnosti antiestrogen terapie s selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) jako tamoxifen a inhibitory aromatázy jako anastrozol.^[17] Použití léčby vysokými dávkami estrogenu u rakoviny prsu bylo většinou nahrazeno antiestrogenovou terapií kvůli zlepšenému stavu bezpečnost jeho profil.^[17] Vysokodávková estrogenová terapie byla standardem péče o paliativní léčbu rakoviny prsu u žen až do konce 70. a začátku 80. let.^[18]

Asi 80% rakoviny prsu, jakmile se objeví, závisí na růstu dodávek hormonu estrogenu: jsou známé jako rakoviny citlivé na hormony nebo pozitivní na hormonální receptory.^{[19][Citace je zapotřebí ]} Léčba těchto druhů rakoviny je prevence účinků nebo produkce estrogenu v těle.^{[Citace je zapotřebí ]}

Rakoviny prsu pozitivní na hormonální receptory jsou léčeny léky, které potlačují produkci nebo interferují s účinkem estrogenu v těle.^[20] Tato technika je v kontextu léčby rakoviny prsu známá pod různým názvem hormonální terapie, hormonální terapie, nebo antiestrogenní terapie (nezaměňovat s hormonální substituční terapií). Některé potraviny, jako je sója, mohou také potlačovat proliferační účinky estrogenu a používají se jako alternativa k hormonální terapii.^[21]

Jiná použití

Neplodnost

Estrogeny mohou být použity při léčbě neplodnost u žen, když je potřeba se rozvíjet spermie -přátelský krční sliznice nebo vhodný děložní výstelka.^[38][39]

Podpora těhotenství

Estrogeny jako diethylstilbestrol byly dříve používány ve vysokých dávkách jako podpora těhotenství.^[40] Následný výzkum však ukázal, že diethylstilbestrol je neúčinný a také škodlivý.^[40]

Potlačení laktace

K potlačení lze použít estrogeny laktace, například při léčbě překrvení prsou nebo galaktorea.^[41] Jsou však nutné vysoké dávky, účinnost je nejistá a vysoké dávky estrogenů v po porodu období může zvýšit riziko krevní sraženiny.^[42]

Vysoký vzrůst

Estrogen byl použit k indukci útlum růstu u vysokých dívek.^[43]

Estrogenem indukovaný útlum růstu byl použit jako součást kontroverzního Ashley léčba ponechat vývojově postižený dívka od dospělosti do velikosti pro dospělé.^[44]

Akromegalie

Estrogeny byly použity k léčbě akromegalie.^[45][46][47] Je to proto, že potlačují růstový hormon -indukovaný růstový faktor podobný inzulínu 1 (IGF-1) výroba v játra.^[45][46][47]

Sexuální deviace

Vysoká dávka estrogenu terapie byla úspěšně použita při léčbě sexuální deviace jako parafilií u mužů, ale bylo zjištěno, že produkují mnoho vedlejší efekty (např., gynekomastie, feminizace, kardiovaskulární onemocnění, krevní sraženiny ), a proto se již pro tyto účely nedoporučuje.^[48] Funguje tím, že potlačuje hladinu testosteronu, podobně jako vysoké dávky progestogen terapie a analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (Analog GnRH).^[48] Nižší dávky estrogenů byly také použity v kombinaci s terapií vysokými dávkami progestogenu při léčbě sexuální deviace u mužů.^[48] Vysoký výskyt sexuální dysfunkce je podobně spojována s terapií vysokými dávkami estrogenu u mužů, kterým byla léčba podávána rakovina prostaty.^[49]

Vylepšení prsou

Estrogeny jsou zapojeny do vývoj prsou a může být použita jako forma hormonálního zvětšení prsou ke zvýšení velikost prsou.^{[50][51][52][53][54]} Nicméně akutní nebo dočasné zvětšení prsou je dobře známým vedlejším účinkem estrogenů a po ukončení léčby má zvětšení prsou tendenci ustupovat.^[50][52][53] Kromě pacientů bez předchozího vývoje prsu chybí důkazy o trvalém zvyšování velikosti prsou s estrogeny.^[50][52][53]

Deprese

Publikované pokyny pro roky 2019 a 2020 z North American Menopause Society (NAMS) a Evropská společnost pro menopauzu a andropauzu (EMAS) přezkoumali téma estrogenové terapie pro depresivní příznaky v peri- a postmenopauza.^[55][56] Existují určité důkazy o tom, že estrogeny jsou účinné při léčbě deprese u perimenopauzálních žen.^{[55][56][57][58][59][60][61][62][63][64][65]} Velikost výhody se zdá být podobná jako u klasické antidepresiva.^[55][56] Existují také určité důkazy, že estrogeny se mohou zlepšit nálada a pohoda u nedepresivních perimenopauzálních žen.^{[55][56][60][58]} Estrogeny se nejeví jako účinné při léčbě deprese v postmenopauzální ženy.^[55][56] To naznačuje, že existuje příležitost pro účinnou léčbu depresivních příznaků estrogeny.^[55] Výzkum kombinovaného estrogenu a progestogen terapie depresivních symptomů v peri- a postmenopauze je vzácná a neprůkazná.^[55][56] Estrogeny mohou zvýšit náladu antidepresiv u žen ve středním a vyšším věku.^[55][56] Menopauzální hormonální terapie není v současné době schválena pro léčbu depresivních symptomů v peri- nebo postmenopauze ani v Spojené státy nebo Spojené království kvůli nedostatečným důkazům o účinnosti.^[55][56][60] Je zapotřebí dalšího výzkumu v otázce estrogenové terapie depresivních příznaků spojených s menopauza.^[63][61]

Schizofrenie

Estrogeny se jeví jako užitečné při léčbě schizofrenie u žen i mužů.^{[66][67][68][69]}

Akné

Systémová estrogenová terapie v adekvátních dávkách je účinná pro a byla používána při léčbě akné u žen i mužů, ale způsobuje závažné vedlejší účinky, jako je feminizace a gynekomastie u mužů.^{[70][71][72][73][74][75][76][77]}

Dostupné formuláře

Estrogeny, které byly uvedeny na trh, se dodávají ve dvou hlavních typech, steroidní estrogeny a nesteroidní estrogeny.^[1][78]

Steroidní estrogeny

Estradiol, estron, a estriol všechny byly schváleny jako farmaceutické léky a používají se lékařsky.^[1] Estetrol je v současné době ve vývoji pro lékařské indikace, ale dosud nebyl schválen v žádné zemi.^[79] Různé syntetické estrogeny estery, jako estradiol valerát, estradiol cypionát, estradiol-acetát, estradiol benzoát, estradiol undecylát, a polyestradiol fosfát, se používají klinicky.^[1] Výše uvedené sloučeniny se chovají jako proléčiva estradiolu a jsou mnohem déle trvající ve srovnání s intramuskulární nebo subkutánní injekcí.^[1] Estery estronu a estriolu také existují a jsou nebo byly použity například v klinické medicíně estron sulfát (např. jako estropipát ), estriol sukcinát, a estriol glukuronid (tak jako Emmenin a Progynon ).^[1]

Ethinylestradiol je účinnější syntetika analog estradiolu, který se široce používá v hormonální antikoncepce.^[1] Mezi další klinicky používané syntetické deriváty estradiolu související s ethinylestradiolem patří mestranol, quinestrol, ethinylestradiol sulfonát, moxestrol, a methylestradiol. Konjugované estrogeny (značka Premarin), estrogenový produkt vyrobený z moči těhotných klisny a běžně používaná v menopauzální hormonální terapii, je směs přírodních estrogenů včetně estronsulfátu a koňské estrogeny jako ekvilin sulfát a 17p-dihydroekvilin sulfát.^[1] Příbuzný a velmi podobný produkt s konjugovanými estrogeny, který se od něj liší pouze složením, je esterifikované estrogeny.^[1]

Testosteron, prasteron (dehydroepiandrosteron; DHEA), boldenon (8¹-testosteron) a nandrolon (19-nortestosteron) se přirozeně vyskytují androgeny /anabolické steroidy (AAS), které tvoří estradiol jako aktivní metabolit v malém množství a může mít zejména estrogenní účinky gynekomastie u mužů v dostatečně vysokých dávkách.^[80] Podobně řada syntetických AAS, včetně methyltestosteron, metandienon, normethandron, a norethandrolon, produkují methylestradiol nebo ethylestradiol jako aktivní metabolit v malém množství a může mít také estrogenní účinky.^[80] Několik progestinů, konkrétně 19-nortestosteron deriváty norethisteron, noretynodrel, a tibolon metabolizují na estrogeny (např. ethinylestradiol) a mohou mít také estrogenní účinky.^[1][81]

Nesteroidní estrogeny

Diethylstilbestrol je nesteroidní estrogen který se již nepoužívá lékařsky. Je členem stilbestrol skupina. Mezi další klinicky používané estrogeny stilbestrol patří benzestrol, dienestrol, dienestrol-acetát, diethylstilbestrol dipropionát, fosfestrol, hexestrol, a methestrol dipropionát. Chlorotrianisen, methallenestril, a doisynoestrol jsou nesteroidní estrogeny strukturně odlišné od stilbestrolu, které byly také klinicky použity. Zatímco se v minulosti široce používaly, nesteroidní estrogeny byly většinou vysazeny a nyní se používají jen zřídka, pokud se někdy používají lékařsky.

Kontraindikace

Estrogeny mají různé kontraindikace.^{[82][83][84][85]} Příkladem je historie tromboembolismus (krevní sraženiny).^{[82][83][84][85]}

Vedlejší efekty

Nejčastější vedlejší efekty estrogenů obecně zahrnují citlivost prsou, zvětšení prsou, bolest hlavy, nevolnost, zadržování tekutin, a otok. U žen mohou navíc způsobit estrogeny vaginální krvácení, vaginální výtok, a anovulace zatímco u mužů mohou estrogeny také způsobit gynekomastie (mužský vývoj prsou ), feminizace, demasculinizace, sexuální dysfunkce (snížené libido a erektilní dysfunkce ), hypogonadismus, atrofie varlat, a neplodnost.

Estrogeny mohou nebo mohou zvýšit riziko neobvyklých nebo vzácných, ale potenciálně závažných problémů včetně hyperplazie endometria, rakovina endometria, kardiovaskulární komplikace (např. krevní sraženiny, mrtvice, infarkt ), cholestatická hepatotoxicita, onemocnění žlučníku (např., žlučové kameny ), hyperprolaktinémie, prolaktinom, a demence. Tyto nežádoucí účinky jsou zmírněny současným užíváním a progestogen, typ použitého progestogenu a použité dávkování a způsob podávání estrogenu.

Přibližně polovina žen s epilepsie SZO menstruovat mít snížený prahová hodnota záchvatu kolem ovulace, pravděpodobně ze zvýšené hladiny estrogenu v té době. To má za následek zvýšené riziko záchvaty u těchto žen.

Dlouhodobé účinky

Hyperplazie endometria a rakovina

Terapie bez použití estrogenů stimuluje růst endometrium a je spojena s dramaticky zvýšeným rizikem hyperplazie endometria a rakovina endometria u postmenopauzálních žen.^[86] Riziko hyperplazie endometria se výrazně zvyšuje o 6 měsíců léčby (NEBO = 5,4) a dále se zvýšila po 36 měsících léčby (NEBO = 16.0).^[86] To může nakonec vést k rakovině endometria a riziko rakoviny endometria se podobně zvyšuje s délkou léčby (méně než jeden rok, RR = 1,4; mnoho let (např. více než 10 let), RR = 15.0).^[86] Riziko rakoviny endometria také zůstává významně zvýšené mnoho let po ukončení léčby neoponovaným estrogenem, a to i po 15 a více letech (RR = 5.8).^[86]

Progestogeny zabraňují účinkům estrogenů na endometrium.^[86] Výsledkem je, že jsou schopni zcela blokovat zvýšení rizika hyperplazie endometria způsobené estrogenovou terapií u postmenopauzálních žen a dokonce jsou schopni jej snížit pod výchozí hodnotu (NEBO = 0,3 při kontinuální terapii estrogenem a gestagenem).^[86] Kontinuální léčba estrogenem a gestagenem je ochrannější než sekvenční léčba a delší doba léčby kontinuální terapií je také ochrannější.^[86] Zvýšení rizika rakoviny endometria se podobně snižuje při kontinuální léčbě estrogenem a progestogenem (RR = 0.2–0.7).^[86] Z těchto důvodů se progestogeny vždy používají spolu s estrogeny u žen, které mají neporušené dělohy.^[86]

Kardiovaskulární příhody

Estrogeny ovlivňují syntéza jaterních proteinů a tím ovlivňovat kardiovaskulární systém.^[1] Bylo zjištěno, že ovlivňují produkci různých druhů koagulace a fibrinolytické faktory, včetně zvýšené faktor IX, von Willebrandův faktor, komplex trombin – antitrombin (TAT), fragment 1 + 2, a D-dimer a snížil se fibrinogen, faktor VII, antitrombin, protein S., protein C., aktivátor tkáňového plazminogenu (t-PA) a inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1).^[1] I když to platí pro orální estrogen, bylo zjištěno, že transdermální estradiol pouze redukuje PAI-1 a protein S a v menší míře než orální estrogen.^[1] Díky svým účinkům na syntézu jaterních bílkovin je orální estrogen prokoagulant Bylo zjištěno, že zvyšuje riziko žilní tromboembolismus (VTE), včetně obou hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie (PE).^[1] Naopak, moderní perorální antikoncepce není spojena se zvýšeným rizikem mrtvice a infarkt myokardu (infarkt) u zdravých,kouření ženy před menopauzou v jakémkoli věku, s výjimkou žen s hypertenze (vysoký krevní tlak).^[87][88] U žen v menopauze užívajících hormonální substituční terapii však bylo zjištěno malé, ale významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody, i když ne u infarktu myokardu.^[89] Zvýšení rizika cévní mozkové příhody bylo také spojeno se staršími vysokými dávkami perorálních kontraceptiv, které se již nepoužívají.^[90]

Menopauzální hormonální terapie s náhradními dávkami estrogenů a progestogenů byla spojena s významně zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, jako je VTE.^[91][92] Bylo však zjištěno, že taková rizika se liší v závislosti na typu estrogenu a způsobu podání.^[91][92] Riziko VTE se zvyšuje přibližně dvojnásobně u žen užívajících perorální estrogen pro hormonální léčbu v menopauze.^[91][92] Dosavadní klinický výzkum však obecně nerozlišuje mezi konjugovanými estrogeny a estradiolem.^[92] To je důležité, protože bylo zjištěno, že konjugované estrogeny jsou odolnější vůči jaternímu metabolismu než estradiol a že ve větší míře zvyšují srážlivost.^[1] Pouze několik klinických studií srovnávalo orální konjugované estrogeny a orální estradiol.^[92] Bylo zjištěno, že orální konjugované estrogeny mají významně větší riziko tromboembolických a kardiovaskulárních komplikací než perorální estradiol (NEBO = 2,08) a orální esterifikované estrogeny (NEBO = 1.78).^[92][93][94] V jiné studii však došlo ke zvýšení rizika VTE při perorálním konjugovaném estrogenu 0,625 mg / den plus medroxyprogesteron-acetátu a 1 nebo 2 mg / den perorálním estradiolu plus norethisteron-acetát bylo shledáno rovnocenným (RR = 4,0 a 3,9).^[95][96] Jiné studie zjistily, že perorální estradiol je spojen se zvýšením rizika VTE podobně (RR = 3,5 v jednom, NEBO = 3,54 v prvním roce používání v jiném).^[92][97] V současnosti neexistují žádné randomizované kontrolované studie srovnání orálních konjugovaných estrogenů a orálního estradiolu z hlediska tromboembolických a kardiovaskulárních rizik, která by umožňovala jednoznačné závěry, a k objasnění tohoto problému je zapotřebí dalšího výzkumu.^[92][91] Na rozdíl od perorálních estrogenů jako skupiny nebylo shledáno, že by transdermální estradiol v typických menopauzálních substitučních dávkách zvyšoval riziko VTE nebo jiných kardiovaskulárních příhod.^[91][89][92]

Jak kombinované antikoncepční pilulky (které obsahují ethinylestradiol a progestin), tak těhotenství jsou spojeny s přibližně čtyřnásobným zvýšením rizika VTE, přičemž riziko je mírně vyšší u druhé (NEBO = 4,03 a 4,24).^[98] Riziko VTE v období po porodu je 5krát vyšší než v těhotenství.^[98] Jiný výzkum zjistil, že míra VTE je 1 až 5 z 10 000 ženských let u žen, které nejsou těhotné nebo užívají antikoncepční pilulky, 3 až 9 z 10 000 ženských let u žen, které užívají antikoncepční pilulky, 5 na 20 z 10 000 ženských let u těhotných žen a 40 až 65 z 10 000 ženských let u žen po porodu.^[99] U antikoncepčních pilulek se uvádí, že riziko VTE u vysokých dávek ethinylestradiolu (> 50 μg, např. 100 až 150 μg) je přibližně dvojnásobné oproti nízkým dávkám ethinylestradiolu (např. 20 až 50 μg).^[87] Proto se vysoké dávky ethinylestradiolu již nepoužívají v kombinovaných perorálních kontraceptivách a všechny moderní kombinované perorální kontraceptiva obsahují 50 μg ethinylestradiolu nebo méně.^[100][101] Absolutní riziko VTE v těhotenství je asi 0,5 až 2 z 1 000 (0,125%).^[102]

Kromě typu estrogenu a způsobu podání je riziko VTE s perorálním estrogenem také zmírněno dalšími faktory, včetně současného užívání progestogenu, dávkování, věku a kouření.^[103][96] Bylo zjištěno, že kombinace perorálního estrogenu a progestogenu zdvojnásobuje riziko VTE ve srovnání se samotným estrogenem samotným (RR = 2,05 pro monoterapii estrogenem a RR = 2,02 ve srovnání s kombinovanou terapií estrogenem a gestagenem).^[103] I když to platí pro většinu progestogenů, zdá se, že nedochází ke zvýšení rizika VTE ve srovnání s perorálním estrogenem samotným s přídavkem perorálního progesteronu nebo atypického progestinu dydrogesteron.^{[103][104][105]} Dávka perorálního estrogenu se jeví jako důležitá pro riziko VTE, protože 1 mg / den perorálně podávaný estradiol zvýšil výskyt VTE 2,2krát, zatímco 2 mg / den perorálně podávaný estradiol zvýšil výskyt VTE 4,5krát (obě v kombinaci s norethisteron-acetátem).^[96] Riziko VTE a dalších kardiovaskulárních komplikací při perorální léčbě estrogenem a progestogenem dramaticky stoupá s věkem.^[103] V rameni s perorálními konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron-acetátem WHI byla rizika VTE stratifikovaná podle věku následující: věk 50 až 59, RR = 2,27; věk 60 až 69 let, RR = 4,28; a věk 70 až 79 let, RR = 7.46.^[103] Naopak v rameni WHI s monoterapií orálními konjugovanými estrogeny se riziko VTE zvyšovalo s věkem podobně, ale bylo mnohem nižší: věk 50 až 59, RR = 1,22; věk 60 až 69 let, RR = 1,3; a věk 70 až 79 let, RR = 1.44.^[103] Kromě menopauzální hormonální terapie, kardiovaskulární úmrtnost Bylo zjištěno, že s věkem se významně zvyšuje u žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci obsahující ethinylestradiol a u těhotných žen.^[106][107] Kromě toho bylo zjištěno, že kouření exponenciálně zvyšuje kardiovaskulární úmrtnost ve spojení s kombinovaným užíváním antikoncepce a vyšším věkem.^[106][107] Zatímco riziko kardiovaskulárních úmrtí je 0,06 na 100 000 u žen ve věku 15 až 34 let, které užívají kombinovanou perorální antikoncepci a nekouří, u žen ve věku 35 až 44 let se toto riziko zvyšuje 50krát na 3,0 na 100 000 roky užíváte kombinovanou perorální antikoncepci a nekouříte.^[106][107] U žen, které kouří, se navíc riziko kardiovaskulární smrti v těchto dvou skupinách zvyšuje na 1,73 na 100 000 (29krát vyšší v porovnání s nekuřáky) a 19,4 na 100 000 (6,5krát vyšší v porovnání s nekuřáky) .^[106][107]

Ačkoli estrogeny ovlivňují produkci koagulantů a fibrinolytických faktorů v játrech a zvyšují riziko VTE a někdy iktu, ovlivňují také syntézu jater krevní lipidy a může mít příznivé účinky na kardiovaskulární systém.^[1] U perorálního estradiolu dochází ke zvýšení oběhu triglyceridy, HDL cholesterol, apolipoprotein A1, a apolipoprotein A2 a celkem klesá cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, a lipoprotein (a).^[1] Transdermální estradiol má méně výrazné účinky na tyto proteiny a na rozdíl od perorálního estradiolu snižuje triglyceridy.^[1] Prostřednictvím těchto účinků mohou chránit jak perorální, tak transdermální estrogeny ateroskleróza a ischemická choroba srdeční u žen v menopauze s intaktní arteriální endotel to není těžké léze.^[1]

Přibližně 95% perorálně požitého estradiolu je inaktivováno během metabolismu prvního průchodu.^[88] Hladiny estradiolu v játrech při orálním podání jsou nicméně suprafyziologické a přibližně 4 až 5krát vyšší než v oběhu v důsledku prvního průchodu.^[1][108] K tomu nedochází u parenterálních cest estradiolu, jako je transdermální, vaginální nebo injekce.^[1] Na rozdíl od estradiolu je ethinylestradiol mnohem odolnější vůči jaternímu metabolismu, přičemž je průměrný orální biologická dostupnost přibližně 45%,^[109] a transdermální cesta má podobný dopad na syntézu jaterních proteinů jako orální cesta.^[110] Konjugované estrogeny jsou také odolnější vůči jaternímu metabolismu než estradiol a vykazují také nepřiměřené účinky na produkci jaterních proteinů, i když ne ve stejné míře jako ethinylestradiol.^[1] Tyto rozdíly se považují za odpovědné za větší riziko kardiovaskulárních příhod u ethinylestradiolu a konjugovaných estrogenů ve srovnání s estradiolem.^[1]

Vysoké dávky perorálních syntetických estrogenů, jako je diethylstilbestrol a ethinylestradiol, jsou spojeny s poměrně vysokou mírou závažných kardiovaskulárních komplikací.^[111][112] Diethylstilbestrol je spojován s až 35% rizikem kardiovaskulární toxicity a úmrtí a 15% výskytem VTE u mužů léčených na rakovinu prostaty.^[111][112] Na rozdíl od perorálních syntetických estrogenů nebylo zjištěno, že vysoké dávky polyestradiolfosfátu a transdermálního estradiolu zvyšují riziko kardiovaskulární mortality nebo tromboembolismu u mužů s rakovinou prostaty, i když významně zvyšují kardiovaskulární morbiditu (hlavně kvůli zvýšení nefatálních ischemické srdeční příhody a srdeční dekompenzace ) byl pozorován u polyestradiolfosfátu.^{[112][113][114]}

Globulin vázající pohlavní hormony Hladiny (SHBG) naznačují expozici estrogenům v játrech a mohou být a náhradní značka pro koagulace a riziko VTE s estrogenovou terapií, ačkoli toto téma bylo diskutováno.^{[115][116][117]} Hladiny SHBG u antikoncepčních pilulek obsahujících různé progestiny se zvyšují 1,5 až 2krát levonorgestrel, 2,5- až 4krát s desogestrel a gestoden 3,5- až 4krát s drospirenon a dienogest a 4- až 5krát s cyproteronacetát.^[115] Antikoncepční vaginální kroužky a antikoncepční náplasti rovněž bylo zjištěno, že zvyšují hladiny SHBG 2,5krát a 3,5krát.^[115] Antikoncepční pilulky obsahující vysoké dávky ethinylestradiolu (> 50 μg) mohou zvýšit hladinu SHBG 5- až 10krát, což je podobné zvýšení jako během těhotenství.^[118] Naopak zvýšení hladin SHBG je u estradiolu mnohem nižší, zejména při parenterálním podání.^{[119][120][121][122][123]} Vysoká dávka parenterální polyestradiol fosfát Bylo zjištěno, že terapie zvyšuje hladiny SHBG asi 1,5krát.^[122]

Rakovina prsu

Estrogeny jsou zodpovědné za vývoj prsou a v souvislosti s tím jsou silně zapojeni do vývoje rakovina prsu.^[125][126] Estrogeny navíc stimulují růst a urychlují progresi ER-pozitivní karcinom prsu.^[127][128] V souladu, antiestrogeny jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SÉRIE) tamoxifen, antagonista ER fulvestrant a inhibitory aromatázy (AI) anastrozol a exemestan všechny jsou účinné při léčbě ER-pozitivního karcinomu prsu.^{[129][130][131]} Antiestrogeny jsou také účinné při prevenci rakoviny prsu.^{[132][133][134]} Paradoxně vysoká dávka estrogenu terapie je také účinná při léčbě rakoviny prsu a má přibližně stejný stupeň účinnosti jako antiestrogenní terapie, i když je kvůli nežádoucím účinkům používána mnohem méně často.^[22][135] Užitečnost léčby vysokými dávkami estrogenu při léčbě ER-pozitivního karcinomu prsu se připisuje bimodálnímu účinku, při kterém vysoké koncentrace estrogenu signalizují, aby buňky karcinomu prsu podstoupily apoptóza, na rozdíl od nižších koncentrací estrogenů, které stimulují jejich růst.^[22][135]

2017 systematický přehled a metaanalýza ze 14 studií hodnotilo riziko rakovina prsu u perimenopauzálních a postmenopauzálních žen léčených estrogeny pro příznaky menopauzy.^[136] Zjistili, že léčba pouze estradiolem není spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prsu (NEBO = 0,90 palce RCT a NEBO = 1,11 palce observační studie ).^[136] To bylo v souladu s předchozí analýzou léčby pouze estrogenem estradiolem nebo konjugovanými estrogeny, u nichž se obdobně nezjistilo žádné zvýšené riziko (RR = 0.99).^[136] Další studie navíc zjistila, že riziko rakoviny prsu s estradiolem a konjugovanými estrogeny se významně nelišilo (RR = 1,15 pro konjugované estrogeny versus estradiol).^[136] Tato zjištění jsou paradoxní, protože ooforektomie u žen před menopauzou a antiestrogenová léčba u žen po menopauze jsou dobře zavedeny, protože výrazně snižují riziko rakoviny prsu (RR = 0,208 až 0,708 pro chemoprevenci s antiestrogeny u postmenopauzálních žen).^{[132][133][134]} Existují však náznaky, že může existovat stropní účinek, takže po dosažení určité prahové hodnoty nízké koncentrace (např. Přibližně 10,2 pg / ml pro estradiol) samotné další estrogeny nemusí u žen po menopauze dále zvyšovat riziko rakoviny prsu.^[137] Existují také náznaky, že kolísání hladiny estrogenu v normálu menstruační cyklus u premenopauzálních žen může být důležité pro riziko rakoviny prsu.^[138]

Na rozdíl od léčby obsahující pouze estrogen je kombinovaná léčba estrogenem a progestogenem, i když závisí na použitém progestogenu, spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.^[136][139] Zvýšení rizika závisí na délce léčby, která trvá více než pět let (NEBO = 2,43) s významně větším rizikem než méně než pět let (NEBO = 1.49).^[136] Navíc, postupná léčba estrogenem a gestagenem (NEBO = 1,76) je spojena s nižším zvýšením rizika než kontinuální léčba (NEBO = 2,90), což má srovnatelně mnohem vyšší riziko.^[136] Zvýšení rizika se také liší podle konkrétního použitého progestogenu.^[136] Léčba estradiolem plus medroxyprogesteron-acetát (NEBO = 1.19), norethisteron-acetát (NEBO = 1.44), levonorgestrel (NEBO = 1,47) nebo smíšená podskupina progestogenu (NEBO = 1,99) byly spojeny se zvýšeným rizikem.^[136] V předchozím přehledu bylo zjištěno, že zvýšení rizika rakoviny prsu se mezi těmito třemi progestogeny významně neliší.^[136] Naopak u bioidentical neexistuje žádné významné zvýšení rizika rakoviny prsu progesteron (NEBO = 1,00) nebo s atypickým progestinem dydrogesteron (NEBO = 1.10).^[136] V souladu s tím jiná studie obdobně zjistila, že riziko rakoviny prsu nebylo významně zvýšeno u estrogenu-progesteronu (RR = 1,00) nebo estrogen – dydrogesteron (RR = 1,16), ale byla zvýšena pro estrogen v kombinaci s jinými progestiny (RR = 1.69).^[86] Tyto progestiny zahrnuty chlormadinonacetát, cyproteronacetát, medrogeston, medroxyprogesteron-acetát, nomegestrol-acetát, norethisteron-acetát, a promegeston, přičemž asociace pro riziko rakoviny prsu se mezi různými progestiny v této skupině významně neliší.^[86]

Na rozdíl od cisgender žen je rakovina prsu u mužů a transgender žen léčených estrogeny a / nebo progestogeny extrémně vzácná a nezdá se, že by gynekomastie nebo vývoj prsu u těchto jedinců byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.^{[140][141][142][143]} Podobně rakovina prsu nebyla nikdy hlášena u žen s syndrom úplné necitlivosti na androgen, kteří mají podobně muže genotyp (46, XY), a to navzdory skutečnosti, že tyto ženy mají dobře vyvinutá prsa.^[144][145] Důvody těchto rozdílů nejsou známy. Dramaticky zvýšené riziko rakoviny prsu (20 až 58krát) však u mužů s Klinefelterův syndrom, kteří mají poněkud hybrid mužského a ženského genotypu (47, XXY), naznačují, že to může souviset s pohlavní chromozomy.^{[143][146][147]}

Cholestatická hepatotoxicita

Estrogeny spolu s progesteronem mohou způsobit jen zřídka cholestatický hepatotoxicita, zejména při velmi vysokých koncentracích.^{[148][149][150]} To je vidět na intrahepatální cholestáza těhotenství, který se vyskytuje v 0,4 až 15% těhotenství (vysoce variabilní v závislosti na zemi).^{[151][152][153][154]}

Onemocnění žlučníku

Estrogenová terapie je spojována s onemocnění žlučníku, včetně rizika žlučový kámen formace.^{[155][156][157][158]} Systematický přehled a metaanalýza z roku 2017 zjistily, že menopauzální hormonální léčba významně zvýšila riziko žlučových kamenů (RR = 1,79), zatímco perorální antikoncepce významně nezvýšila riziko (RR = 1.19).^[158] Žlučový kal se objevuje u 5 až 30% žen během těhotenství a definitivní žlučové kameny přetrvávající po porodu se usadí přibližně u 5%.^[159]

Předávkovat

Estrogeny jsou relativně bezpečné předávkovat a příznaky se projevují hlavně jako reverzibilní feminizace.

Interakce

Induktory z cytochrom P450 enzymy jako karbamazepin a fenytoin může zrychlit metabolismus estrogenů a tím snižovat jejich biologická dostupnost a cirkulující hladiny. Inhibitory může mít opačný účinek a může zvýšit hladinu estrogenu a biologickou dostupnost.

Farmakologie

Farmakodynamika

Estrogeny působí jako selektivní agonisté z estrogenové receptory (ER), ERα a ERβ. Mohou se také vázat a aktivovat membránové estrogenové receptory (MER), jako je GPER. Estrogeny nemají činnost mimo cíl u jiných receptory steroidních hormonů tak jako androgen, progesteron, glukokortikoid nebo mineralokortikoidové receptory, ani nemají neurosteroid činnost interakcí s receptory neurotransmiterů, na rozdíl od různých progestogeny a některé další steroidy. Dána subkutánní injekce u myší je estradiol asi 10krát účinnější než estron a asi 100krát účinnější než estriol.^[160]

Estrogeny mají antigonadotropní účinky při dostatečně vysokých koncentracích aktivací ER, a proto mohou potlačit osa hypotalamus – hypofýza – gonadální. To je způsobeno negativní zpětná vazba, což má za následek potlačení v vylučování a snížené hladiny v oběhu folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH). Antigonadotropní účinky estrogenů interferují s plodnost a gonadal pohlavní hormon Výroba. They are responsible for the hormonal contraceptive effects of estrogens. In addition, they allow estrogens to act as functional antiandrogeny by suppressing gonadal testosterone production. At sufficiently high doses, estrogens are able to suppress testosterone levels into the castrate range in men.^[161]

Estrogens differ significantly in their pharmacological properties.^{[1][162][163]} For instance, due to structural differences and accompanying differences in metabolismus, estrogens differ from one another in their tissue selectivity; synthetic estrogens like ethinylestradiol a diethylstilbestrol are not inactivated as efficiently as estradiol in tissues like the játra a děloha and as a result have disproportionate effects in these tissues.^[1] This can result in issues such as a relatively higher risk of tromboembolismus.^[1]

In vitro farmakodynamika

In-vivo farmakodynamika

Farmakokinetika

Estrogeny lze podávat různými způsoby trasy, počítaje v to pusou, sublingvální, transdermální /aktuální (gel, náplast ), vaginální (gel, tableta, prsten ), rektální, intramuskulární, podkožní, intravenózní, a subkutánní implantát. Přírodní estrogeny mají obecně nízký orální obsah biologická dostupnost zatímco syntetické estrogeny mají vyšší biologickou dostupnost. Parenterální cesty mají vyšší biologickou dostupnost. Estrogeny jsou obvykle vázány albumin a / nebo globulin vázající pohlavní hormony v oběhu. Oni jsou metabolizován v játra podle hydroxylace (přes cytochrom P450 enzymy ), dehydrogenace (přes 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza ), a časování (přes sulfatace a glukuronidace ). The eliminační poločasy estrogenů se liší podle estrogenu a způsobu podání. Estrogeny jsou vyloučeno hlavně prostřednictvím ledviny přes moč jako konjugáty.

Estrogenový metabolismus u lidí Estradiol Estrone sulfát Estron glukuronid 2-hydroxyestron Estrone 4-hydroxyestron 2-methoxyestron 16α-hydroxyestron 4-methoxyestron 17-Epiestriol Estriol 16-Epiestriol 17p-HSD EST STS UGT1A3 UGT1A9 CYP450 CYP450 COMT CYP450 COMT neidentifikovaný 17p-HSD neidentifikovaný Popis: The metabolické cesty podílí se na metabolismus z estradiol a další přírodní estrogeny (např., estron, estriol ) u lidí. Navíc k metabolické transformace zobrazené na schématu, časování (např., sulfatace a glukuronidace ) se vyskytuje v případě estradiolu a metabolity estradiolu, které mají k dispozici jeden nebo více hydroxyl (-ACH) skupiny. Zdroje: Viz stránka šablony.

Chemie

Struktury hlavních endogenních estrogenů Estrone (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) Estetrol (E4) Všimněte si hydroxyl (-ACH) skupiny: estron (E1) má jeden, estradiol (E2) má dva, estriol (E3) má tři a estetrol (E4) má čtyři.

Estrogeny lze rozdělit na steroidní nebo nesteroidní. Steroidní estrogeny jsou estrane a zahrnout estradiol a jeho analogy, jako ethinylestradiol a konjugované estrogeny jako ekvilin sulfát. Nesteroidní estrogeny patří převážně k stilbestrol skupinu sloučenin a zahrnují diethylstilbestrol a hexestrol, mezi ostatními.

Estrogen estery jsou estery a proléčiva odpovídajících rodič estrogeny. Mezi příklady patří estradiol valerát a diethylstilbestrol dipropionát, což jsou proléčiva estradiolu a diethylstilbestrolu. Estery estrogenu s estery mastných kyselin se zvýšily lipofilita a prodloužené trvání účinku při podání intramuskulární nebo subkutánní injekcí. Některé estrogeny estery, jako je polyestradiol fosfát, polyestriol fosfát, a polydiethylstilbestrol fosfát, jsou ve formě polymery.

Strukturní vlastnosti vybraných estradiolesterů

Estrogen	Struktura	Ester (y)				Relativní mol. hmotnost	Relativní E2 obsahb	logPC
		Pozice	Moiet	Typ	DélkaA
Estradiol		–	–	–	–	1.00	1.00	4.0
Estradiol-acetát		C3	Kyselina etanová	Mastná kyselina s přímým řetězcem	2	1.15	0.87	4.2
Estradiol benzoát		C3	Kyselina benzenkarboxylová	Aromatická mastná kyselina	– (~4–5)	1.38	0.72	4.7
Estradiol dipropionát		C3, C17p	Kyselina propanová (×2)	Mastná kyselina s přímým řetězcem	3 (×2)	1.41	0.71	4.9
Estradiol valerát		C17β	Kyselina pentanová	Mastná kyselina s přímým řetězcem	5	1.31	0.76	5.6–6.3
Estradiol benzoát butyrát		C3, C17p	Kyselina benzoová, kyselina máselná	Smíšená mastná kyselina	– (~6, 2)	1.64	0.61	6.3
Estradiol cypionát		C17β	Kyselina cyklopentylpropanová	Aromatická mastná kyselina	– (~6)	1.46	0.69	6.9
Estradiol enanthate		C17β	Kyselina heptanová	Mastná kyselina s přímým řetězcem	7	1.41	0.71	6.7–7.3
Estradiol dienanthát		C3, C17p	Kyselina heptanová (×2)	Mastná kyselina s přímým řetězcem	7 (×2)	1.82	0.55	8.1–10.4
Estradiol undecylát		C17β	Kyselina undekanová	Mastná kyselina s přímým řetězcem	11	1.62	0.62	9.2–9.8
Estradiolstearát		C17β	Kyselina oktadekanová	Mastná kyselina s přímým řetězcem	18	1.98	0.51	12.2–12.4
Estradiol distearát		C3, C17p	Kyselina oktadekanová (×2)	Mastná kyselina s přímým řetězcem	18 (×2)	2.96	0.34	20.2
Estradiol sulfát		C3	Kyselina sírová	Ve vodě rozpustný konjugát	–	1.29	0.77	0.3–3.8
Estradiol glukuronid		C17β	Kyselina glukuronová	Ve vodě rozpustný konjugát	–	1.65	0.61	2.1–2.7
Estramustin fosfátd		C3, C17p	Normustine, kyselina fosforečná	Ve vodě rozpustný konjugát	–	1.91	0.52	2.9–5.0
Polyestradiol fosfátE		C3 – C17β	Kyselina fosforečná	Ve vodě rozpustný konjugát	–	1.23F	0.81F	2.9G
Poznámky pod čarou: A = Délka ester v uhlík atomy pro mastné kyseliny s přímým řetězcem nebo přibližná délka esteru v atomech uhlíku pro aromatické mastné kyseliny. b = Relativní obsah estradiolu podle hmotnosti (tj. Relativní estrogenní vystavení). C = Experimentální nebo předpokládané rozdělovací koeficient oktanol / voda (tj., lipofilita /hydrofobicita ). Citováno z PubChem, ChemSpider, a DrugBank. d = Také známý jako estradiol normustin fosfát. E = Polymer z estradiol fosfát (~13 opakovat jednotky ). F = Relativní molekulová hmotnost nebo obsah estradiolu na jednotku opakování. G = logP opakující se jednotky (tj. estradiol fosfát). Zdroje: Podívejte se na jednotlivé články.

Dějiny

Ovariální extrakty byly k dispozici na konci 19. a na počátku 20. století, ale byly inertní nebo měly extrémně nízkou estrogenní aktivitu a byly považovány za neúčinné.^{[190][191][192]} V roce 1927 Selmar a Aschheim zjistili, že v USA je přítomno velké množství estrogenů moč z těhotná ženy.^{[191][193][194]} Tento bohatý zdroj estrogenů produkovaný placenta, umožnil vývoj silných estrogenních formulací pro vědecký a klinický použití.^{[191][194][195]} První farmaceutický estrogenový produkt byl Progynon, placentární výpis, a byl zaveden pro lékařské použití Němec farmaceutická společnost Schering v roce 1928.^{[196][197][198][199][200][201][202][203]} V roce 1929 Adolf Butenandt a Edward Adelbert Doisy nezávisle izolovány a čištěny estron, první objevený estrogen.^[204] Estrogenové přípravky Amniotin (Squibb), Progynon (Schering) a Theelin (Parke-Davis) byli všichni na trhu do roku 1929,^[190] a různé další přípravky jako Emmenin, Folikulin, Menformon, Estroform, a Progynon B, obsahující čištěné estrogeny nebo směsi estrogenů, byly na trhu do roku 1934.^{[191][205][206]} Estrogeny byly původně známy pod různými názvy, včetně estrogeny, estriny, folikulární hormony, folikuliny, gynekogeny, folikuloidy, a ženské pohlavní hormony, mezi ostatními.^[207][205]

An estrogenová náplast byl údajně uveden na trh společností Searle v roce 1928,^[208][209] a estrogen nosní sprej byl studován v roce 1929.^[210]

V roce 1938 získali britští vědci patent na nově formulovaný nesteroidní estrogen, diethylstilbestrol (DES), který byl levnější a silnější než dříve vyráběné estrogeny. Brzy poté byly ve vědeckých časopisech vzneseny obavy z vedlejších účinků DES, zatímco výrobci léčiv se sešli a lobovali za vládní souhlas s DES. Bylo to jen do roku 1941, kdy byla estrogenová terapie konečně schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu menopauzálních symptomů.^[211] Konjugované estrogeny (značka Premarin) byla představena v roce 1941 a nahradila společnost Emmenin, jejíž prodej začal po roce 1940 klesat kvůli konkurenci společnosti DES.^[212] Ethinylestradiol byl syntetizován v roce 1938 Hansem Herloffem Inhoffenem a Walterem Hohlwegem v Schering AG v Berlín^{[213][214][215][216][217]} a byl schválen FDA v NÁS. dne 25. června 1943 a na trh Schering jako Estinyl.^[218]

Mikronizovaný estradiol orální cestou byl poprvé hodnocen v roce 1972,^[219] a poté následovalo vyhodnocení vaginálního a intranazálního mikronizovaného estradiolu v roce 1977.^[220] Orální mikronizovaný estradiol byl poprvé schválen v Spojené státy pod značkou Estrace v roce 1975.^[221]

Společnost a kultura

Dostupnost

Estrogeny jsou široce dostupné po celém světě.^[4]

Výzkum

Mužská antikoncepce

Vysoká dávka estrogenu terapie je účinná při potlačování spermatogeneze a plodnost u mužů, a tedy jako mužská antikoncepce.^[222][223] Funguje to jak silným potlačením gonadotropin sekrece a gonadal testosteron a prostřednictvím přímých účinků na EU testy.^[223][224] Po dostatečném průběhu terapie pouze Sertoliho buňky a spermatogonie zůstat v semenonosné tubuly varlat s řadou dalších pozorovatelných abnormalit varlat.^[222][223] Užívání estrogenů pro antikoncepci u mužů je vyloučeno hlavními vedlejšími účinky, jako je sexuální dysfunkce, feminizace, gynekomastie, a metabolické Změny.^[222] Kromě toho existují důkazy, že při dlouhodobé terapii, plodnosti a gonadalu pohlavní hormon po přerušení léčby vysokými dávkami estrogenu se produkce mužů nemusí vrátit.^[224]

Poruchy příjmu potravy

Estrogen má jako léčbu pro ženy trpící mentální bulimie, navíc kognitivně behaviorální terapie, což je zavedený standard pro léčbu bulimie. Výzkum estrogenu předpokládá, že onemocnění může souviset s hormonální nerovnováhou v mozku.^[225]

Smíšený

Estrogeny byly použity ve studiích, které naznačují, že mohou být účinné při léčbě traumatické poškození jater.^[226]

U lidí a myší se estrogeny podporují hojení ran.^[227]

Estrogenová terapie byla navržena jako potenciální léčba autismus ale jsou zapotřebí klinické studie.^[228]

Reference