Dihydroergokryptin - Dihydroergocryptine - Wikipedia

Dihydroergokryptin
Dihydroergokryptin.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyAlmirid, Cripar
Ostatní jména12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) - 5'a- (2-methylpropyl) - 9,10a-dihydroergotaman-3', 6 ', 18-trion;
NEBO
(5'α, 10α) -9,10-dihydro- 12'-hydroxy-2'- (1-methylethyl) - 5 '- (2-methylpropyl) - ergotaman- 3', 6 ', 18-trion
Těhotenství
kategorie
  • Kontraindikováno
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu12–16 hodin
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.042.706 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC32H43N5Ó5
Molární hmotnost577.726 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Dihydroergokryptin (DHEC, obchodní jména Almirid, Cripar) je agonista dopaminu z ergoline chemická třída který se používá jako antiparkinsonikum.[1] Ukázalo se, že dihydroergokryptin je zvláště účinný jako monoterapie v raných stádiích Parkinsonova choroba. Počáteční monoterapie agonistou dopaminu (další příklady zahrnují pergolid, pramipexol, a ropinirol ) je spojena se sníženým rizikem motorických komplikací u pacientů s Parkinsonovou chorobou ve srovnání s levodopa.[2] DHEC, stejně jako další agonisté dopaminu, si klade za cíl napodobit endogenní neurotransmiter a vyvolat antiparkinsonický účinek.[3] Nedávné důkazy také podporují, že agonisté dopaminových receptorů místo L-DOPA může zpomalit nebo zabránit progresi Parkinsonovy choroby.[4]

Dihydroergokryptin lze také použít v migréna profylaxe,[5] stejně jako pro léčbu nízký krevní tlak u starších pacientů a periferních vaskulární porucha.[6] Běžněji se používá v kombinaci se dvěma podobnými sloučeninami, dihydroergocornin a dihydroergokristin. Tato směs se nazývá ergoloid nebo codergokrin.[7]

Chemie

Dihydroergokryptin je směs dvou velmi podobných sloučenin, alfa- a beta-dihydroergokryptin (epikriptin) v poměru 2: 1.[6] The beta se liší od alfa tvoří pouze v pozici jednotlivce methyl skupiny, což je důsledkem biosyntéza mateřské sloučeniny ergokryptin, ve kterém proteinogenní aminokyselina leucin je nahrazen isoleucin.[8]

Dihydroergokryptin je hydrogenovaný námel derivát, který je také strukturálně velmi podobný bromokriptin, další lék, který má antiparkinsonické účinky. DHEC se liší v tom, že je hydrogenován v C9 – C10 a chybí mu brom v C2. Ve skutečnosti jsou všechny námelové deriváty jedinečně nebo hlavně D2 -jako agonisty receptoru.[9]

Farmakodynamika

Několik in vitro a in vivo studie prokázaly, že dihydroergokriptin je účinné antiparkinsonikum, které s největší pravděpodobností působí jako silný agonista z D.2 receptory. The K.d Bylo zjištěno, že DHEC je na D2 receptorech kolem 5-8 nM. Méně jistý je příspěvek jeho částečného D1 receptor a D3 receptor agonistická aktivita. DHEC má nižší afinitu k D.1 a D.3 receptory (K.d je pro oba přibližně 30 nM) než pro D.2 receptory.[3] Obecně se věří, že agonisté dopaminových receptorů prokazují své antiparkinsonické účinky primární stimulací receptorů D2, ale mohou být zapojeny i další receptory dopaminu, jako jsou D1 a D3.[3]

Je pozoruhodné, že DHEC významně neinteraguje serotonergní a adrenergní receptory.[9]

Farmakokinetika

Dihydroergokriptin má oproti levodopě dvě hlavní farmakokinetické výhody.

První farmakokinetickou výhodou je jeho poločas 12 až 16 hodin. Má se za to, že tento relativně dlouhý poločas přispívá k účinnosti sloučeniny při Parkinsonově nemoci, zejména proto, že umožňuje kontinuálnější stimulaci dopaminergních receptorů v mozku než krátkodobě působící léky, jako je levodopa. Ačkoli přesný důvod není znám, uvažuje se o kontinuální stimulaci ke snížení rizika motorických komplikací.[2]

Druhou farmakokinetickou výhodou je nedostatek dietního vlivu na absorpci léčiva. Tato charakteristika také umožňuje trvalejší stimulaci dopaminových receptorů.[9]

DHEC lze užívat v jedné perorální dávce a rychle se vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace se vyskytují mezi 30 a 120 minutami po podání. Silný metabolismus v prvním průchodu játry vede ke špatné biologické dostupnosti. Do oběhu se dostane méně než 5% původní dávky.[9]

Léčba

Relativně dlouhý poločas a nedostatek dietního vlivu dihydroergokriptinu se považuje za příspěvek k účinnosti sloučeniny při Parkinsonově nemoci, zejména proto, že umožňuje kontinuálnější stimulaci dopaminergních receptorů v mozku než krátkodobě působící léky, jako je levodopa.[9] DHEC se také prokázal jako bezpečný a účinný při zlepšování příznaků u pacientů s Parkinsonovou chorobou.[10]

Vylepšení motoru

Motorické zlepšení u pacientů s Parkinsonovou chorobou je obvykle pozorováno u pacientů, kteří užívají alespoň průměrnou denní dávku přibližně 40 mg.[11] Pacienti na DHEC vykazují lepší skóre, než kdyby byli na L-Dopa na stupnici Webster, standardizovaná stupnice hodnocení příznaků Parkinsonovy nemoci, jako jsou parametry chůze a dyskineze.[9][12] Další klinická studie prokázala, že DHEC měl vyšší účinnost při snižování klinických a motorických komplikací spojených s dlouhodobým účinkem L-Dopa použití, jakož i při snižování výskytu a závažnosti nepříznivých účinků.[1]

Neuroprotektivní účinky

Aktivace presynaptických dopaminových autoreceptorů dihydroergokriptinem vede ke snížení obratu dopaminových receptorů a nepřímým antioxidačním účinkům. Zejména se předpokládá, že další aktivace intracelulárních kinázových systémů způsobená agonisty dopaminu povede k antiapoptotickým účinkům, které také pomáhají zastavit a zpomalit progresi onemocnění.[2] To může také přispět k prevenci rozvoje motorických výkyvů, i když je zapotřebí dalšího výzkumu.[13]

Moderní agonisté jako dihydroergokryptin obvykle stojí dvakrát až třikrát více než léčba levadopou. Může být zapotřebí více hodnocení ekonomie zdraví, aby se zjistilo, zda jsou počáteční zvýšené náklady agonistů kompenzovány méně pacienty, kteří potřebují operaci v pozdějších stadiích onemocnění.[14]

Vedlejší efekty

Bylo navrženo, že dihydroergokryptin produkuje méně vedlejších účinků a má podobnou účinnost jako klasický agonista dopaminu díky svému biochemickému profilu.[9] Rovněž neexistuje žádná interference s metabolizmem levodopy.[14] Ačkoli DHEC může přijít s některými akutními vedlejšími účinky popsanými dále níže, DHEC má celkově dobrou snášenlivost s malým až žádným vysazením nebo změnami ve svém rozvržení.[11]

Akutní vedlejší účinky obvykle doprovázejí začátek léčby, ale mají tendenci se snižovat, jak se u pacienta vyvine zvýšená tolerance k léku.[15] V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích se jednotlivci s různými agonisty dopaminu, včetně dihydroergokryptinu, nelišili v míře přerušení léčby spojené s nežádoucími účinky.[16][17] Zdá se však, že je vyšší výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dopaminergními látkami, jako jsou halucinace a gastrointestinální potíže.[10]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Battistin L, Bardin PG, Ferro-Milone F, Ravenna C, Toso V, Reboldi G (leden 1999). „Alfa-dihydroergokryptin u Parkinsonovy choroby: multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie paralelních skupin“. Acta Neurologica Scandinavica. 99 (1): 36–42. doi:10.1111 / j.1600-0404.1999.tb00655.x. PMID  9925236. S2CID  45192184.
  2. ^ A b C Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y, Yamamoto M, Poewe WH (říjen 2009). „Přehodnocení rizik a přínosů agonistů dopaminu při Parkinsonově chorobě“. Lancet. Neurologie. 8 (10): 929–37. doi:10.1016 / S1474-4422 (09) 70225-X. PMID  19709931. S2CID  33649811.
  3. ^ A b C Gerlach M, Double K, Arzberger T, Leblhuber F, Tatschner T, Riederer P (říjen 2003). „Agonisté dopaminových receptorů v současném klinickém použití: srovnávací profily vazeb dopaminových receptorů definované v lidském striatu“. Journal of Neural Transmission. 110 (10): 1119–27. doi:10.1007 / s00702-003-0027-5. PMID  14523624. S2CID  10073899.
  4. ^ Parkinson Study Group (duben 2002). „Zobrazování mozku transportéru dopaminu k hodnocení účinků pramipexolu vs. levodopy na progresi Parkinsonovy choroby“. JAMA. 287 (13): 1653–61. doi:10.1001 / jama.287.13.1653. PMID  11926889.
  5. ^ Micieli G, Cavallini A, Marcheselli S, Mailland F, Ambrosoli L, Nappi G (duben 2001). „Alfa-dihydroergokryptin a prediktivní faktory v profylaxi migrény“. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 39 (4): 144–51. doi:10,5414 / cpp39144. PMID  11332869.
  6. ^ A b Haberfeld, H, ed. (2007). Kodex Rakousko (v němčině) (vydání 2007/2008). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN  978-3-85200-183-8.
  7. ^ Drugs.com: Ergoloidní mesyláty
  8. ^ Steinhilber D, Schubert-Zsilavecz M, Roth HJ (2005). Medizinische Chemie (v němčině). Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag. p. 142. ISBN  978-3-7692-3483-1.
  9. ^ A b C d E F G Albánec A, Colosimo C (květen 2003). „Dihydroergokriptin u Parkinsonovy choroby: klinická účinnost a srovnání s jinými agonisty dopaminu“. Acta Neurologica Scandinavica. 107 (5): 349–55. doi:10.1034 / j.1600-0404.2003.02049.x. PMID  12713527. S2CID  18094044.
  10. ^ A b Bergamasco B, Frattola L, Muratorio A, Piccoli F, Mailland F, Parnetti L (červen 2000). „Alfa-dihydroergokryptin v léčbě de novo parkinsonských pacientů: výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie“. Acta Neurologica Scandinavica. 101 (6): 372–80. doi:10.1034 / j.1600-0404.2000.90295a.x. PMID  10877152. S2CID  9859381.
  11. ^ A b Martignoni E, Pacchetti C, Sibilla L, Bruggi P, Pedevilla M, Nappi G (únor 1991). „Dihydroergokryptin v léčbě Parkinsonovy choroby: šestiměsíční dvojitě zaslepená klinická studie“. Klinická neurofarmakologie. 14 (1): 78–83. doi:10.1097/00002826-199102000-00006. PMID  1903079.
  12. ^ Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout AM, Van Hilten BJ (září 2002). "Systematické hodnocení stupnic hodnocení poškození a postižení u Parkinsonovy nemoci". Poruchy pohybu. 17 (5): 867–76. doi:10,1002 / mds.10248. PMID  12360535. S2CID  2562332.
  13. ^ Olanow CW (únor 1992). „Odůvodnění pro agonisty dopaminu jako primární léčba Parkinsonovy choroby“. Kanadský žurnál neurologických věd. 19 (1 příplatek): 108–12. doi:10.1017 / S0317167100041469. PMID  1349262.
  14. ^ A b Clarke CE, Guttman M (listopad 2002). „Monoterapie agonisty dopaminu u Parkinsonovy choroby“. Lanceta. 360 (9347): 1767–9. doi:10.1016 / S0140-6736 (02) 11668-0. PMID  12480442. S2CID  25118777.
  15. ^ Yamamoto M, Schapira AH (duben 2008). „Agonisté dopaminu při Parkinsonově nemoci“. Odborná recenze Neurotherapeutics. 8 (4): 671–7. doi:10.1586/14737175.8.4.671. PMID  18416667. S2CID  207194957.
  16. ^ Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C (květen 2002). „Intervence léčby Parkinsonovy choroby: hodnocení založené na důkazech“. Lanceta. 359 (9317): 1589–98. doi:10.1016 / S0140-6736 (02) 08520-3. PMID  12047983. S2CID  24426198.
  17. ^ Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C (květen 2005). „Aktualizace lékařského přehledu založená na důkazech: farmakologická a chirurgická léčba Parkinsonovy choroby: 2001 až 2004“. Poruchy pohybu. 20 (5): 523–39. doi:10,1002 / mds.20464. PMID  15818599. S2CID  16260982.