Kandocuronium jodid - Candocuronium iodide

Kandocuronium jodid
Candocuronium jodid.png
Klinické údaje
Ostatní jménaJodid chandium; HS-310
Těhotenství
kategorie
  • Nelze použít
Trasy z
správa		IV
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Přerušeno od klinického vývoje
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost100% (IV)[Citace je zapotřebí ]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC26H46Já2N2
Molární hmotnost640.477 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Kandocuronium jodid (HOSPODA, dříve chandonium, HS-310)[1] je aminosteroid neuromuskulárně blokující léčivo nebo relaxant kosterního svalstva v kategorii nedepolarizujících neuromuskulárně blokujících léků. Jeho potenciální doplňkové použití v anestézie usnadnit endotracheální intubace a poskytnout kosterní sval relaxace během chirurgická operace nebo mechanická ventilace byl krátce hodnocen v klinických studiích v Indii, ale další vývoj byl přerušen především kvůli doprovodným kardiovaskulárním účinkům tachykardie to nebylo o nic horší než, ale také ne zlepšení oproti klinicky prokázanému pankuroniumbromid.[2][3][4][5] Candocuronium vykazovalo krátké trvání a rychlý nástup účinku, s malou nebo žádnou aktivitou blokující ganglion, a bylo jen o něco méně účinné než pankuronium.[1]

Pozadí

Stejně jako u jiných neuromuskulárních blokátorů candocuronium přednostně kompetitivně antagonizuje nikotinový podtyp acetylcholinových receptorů.[6] Agent byl vyvinut laboratoří Harkishan Singha, Panjab University, Chandigarh, Indie, jako součást hledání nedepolarizující náhrady nejpopulárnějšího klinicky používaného depolarizačního činidla, suxamethonium (sukcinylcholin ).[Citace je zapotřebí ]

Návrh candocuronium

The mono- a bis- kvartérní azasteroidní série sloučenin, ke kterým patří kandocuronium, jsou založeny na stejném principu, který vedl k aminosteroidům, jako jsou pankuronium, vekuronium a rokuronium: použití steroidního skeletu k zajištění poněkud rigidní vzdálenosti mezi dvěma kvartérními amoniovými centry, s přídavky zahrnujícími fragmenty cholinu nebo acetylcholinu. Objevovací program inicioval Singh[7] původně vedlo k syntéze bis-kvartérní nedepolarizující látka HS-342 (4,17a-dimethyl-4,17a-diaza-D-homo-5α-androstan-dimethiodid), která byla ekvipotentní s tubokurarinem a s jednou třetinou doby jeho působení, ale není vhodná pro další klinické hodnocení.[8][9] Úpravy struktury HS-342[je zapotřebí objasnění ] vedl ke dvěma dalším významným agentům,[redakční ] HS-347 a HS-310 (později pojmenované chandonium, poté candocuronium).[1][7] HS-347 byl ekvipotentní s tubokurarinem, ale vykazoval značnou aktivitu blokování ganglií; kandocuronium se zdálo být vhodně umístěno pro klinické studie po podpoře preklinických hodnocení.[redakční ][10][11][12][13]

Úpravy designu candocuronium

Candocuronium však neposkytlo požadovaný profil,[je zapotřebí objasnění ] a bylo provedeno další rozšíření výzkumu s cílem překonat jeho omezení.[je zapotřebí objasnění ] To vedlo k dalším čtyřem slibným sloučeninám,[redakční ] HS-692, HS-693, HS-704 a HS-705,[je zapotřebí objasnění ][14] jejichž nástup a doba trvání byly nerozeznatelné od candocuronia, ale bohužel[redakční ] všechny prokázaly hluboké vagolytické účinky a mnohem slabší účinky než kandocuronium.[11] Aby se zlepšila účinnost, byly provedeny další úpravy jádra candocuronium,[je zapotřebí objasnění ] což vede k identifikaci ještě další slibné sloučeniny,[redakční ] HS-626.[15] Bohužel při dalším předklinickém hodnocení u kočky a izolovaných přípravcích[16] HS-626 prokázal o něco žádanější neuromuskulární blokující profil než kandocuronium, ale jeho celkové zlepšení nebylo dostatečné k tomu, aby vyžadovalo postup do klinického testování.

Úpravy na 3 a 16 pozicích jádra androstanu

Objev kandocuronia vedl k řadě souvisejících neuromuskulárních blokátorů s krátkou dobou působení, ale také s doprovodnými nežádoucími kardiovaskulárními účinky. Marshallova skupina poté prozkoumala další modifikace v pozicích 3 a 16 v jádru androstanu,[17][18] ale práce dosud nepřinesla látku hodnou rozšířeného hodnocení pro klinické testování v této azasteroidní třídě neuromuskulárních blokátorů.

Reference

  1. ^ A b C Gandiha A, Marshall IG, Paul D, Singh H (listopad 1974). "Neuromuskulární a další blokující účinky nové řady mono a bisquaternary aza steroidů". J Pharm Pharmacol. 26 (11): 871–877. doi:10.1111 / j.2042-7158.1974.tb09195.x. PMID  4156557.
  2. ^ Dasgupta D, Gupta KC, Vispute AV, Karandikar SM (duben 1990). "Srovnávací klinické hodnocení chandiumjodidu a pankuroniumbromidu jako svalové relaxancie". J Postgrad Med. 36 (2): 95–99. PMID  2151453.
  3. ^ Dasgupta D, D'Souza M, Shah SJ, Gupta KC, Satoskar RS (březen 1988). "Klinické hodnocení jodidu chandonia jako myorelaxancia". Indian J Med Res. 87: 298–302. PMID  3397166.
  4. ^ Kumar D, Bhatia VK, Yajnik S, Gaur SP, Nityanand S (říjen 1990). "Klinické hodnocení jodidu chandonia jako nedepolarizujícího svalového relaxancia". Indian J Med Res. 92: 367–370. PMID  2148735.
  5. ^ Suri YV (1984). Chandonium-jodid. Nový nedepolarizující svalový relaxant. In: „Anaesthesiology. Clinical Pharmacology“ Suri YV, Singh D (Eds.) New Delhi: Vani Educational Books; 28-35.
  6. ^ Harvey AL, Paul D, Rodger IW, Singh H (1976). „Působení svalové relaxancie jodidu chandium na přípravky pro morčata ileum a chámovody“. J Pharm Pharmacol. 28 (8): 617–619. doi:10.1111 / j.2042-7158.1976.tb02812.x. PMID  11309.
  7. ^ A b Singh H, Paul D (1974). "Steroidy a související studie. Část XXV. Chandiumjodid (17a-methyl-3β-pyrrolidino-17a-aza-D-homoandrost-5-en dimethiodid) a další kvartérní analogy steroidů amonné". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 12 (12): 1475–1479. doi:10.1039 / p19740001475. PMID  4472321.
  8. ^ Marshall IG, Paul D, Singh H (červen 1973). „Některé účinky 4,17a-dimethyl-4,17a-diaza-D-homo-5alfa-androstan-dimethiodidu (HS-342), nového neuromuskulárního blokujícího léčiva“. J Pharm Pharmacol. 25 (6): 441–446. doi:10.1111 / j.2042-7158.1973.tb09130.x. PMID  4146581.
  9. ^ Marshall IG, Paul D, Singh H (květen 1973). „Neuromuskulární a jiné blokující účinky 4,17a-dimethyl-4,17a-diaza-d-homo-5-androstan dimethiodidu (HS-342) u anestetizované kočky“. Eur J Pharmacol. 22 (2): 129–134. doi:10.1016/0014-2999(73)90002-2. PMID  4715215.
  10. ^ Gandiha A, Marshall IG, Paul D, Rodger IW, Scott W, Singh H (březen - duben 1975). „Některé akce chandiumjodidu, nového krátkodobě působícího svalového relaxancia, v anestetizovaných kočkách a na izolovaných svalových přípravcích“. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2 (2): 159–170. doi:10.1111 / j.1440-1681.1975.tb01830.x. PMID  237641.
  11. ^ A b Teerapong P, Marshall IG, Harvey AL, Singh H, Paul D, Bhardwaj TR, Ahuja NK (srpen 1979). "Účinky dihydrochandonia a dalších analogů chandonia na neuromuskulární a autonomní přenos". J Pharm Pharmacol. 31 (8): 521–528. doi:10.1111 / j.2042-7158.1979.tb13576.x. PMID  39992.
  12. ^ Singh H, Chaudhary AK (květen 1985). "Farmakokinetika a dispozice chandiumjodidu u potkanů". Indian J Exp Biol. 23 (5): 253–257. PMID  4077122.
  13. ^ Singh H, Chaudhary AK (květen 1985). "Farmakokinetika a dispozice chandiumjodidu u opic". Indian J Exp Biol. 23 (5): 258–261. PMID  4077123.
  14. ^ Singh H, Bhardwaj TR, Ahuja NK, Paul D (1979). "Steroidy a související studie. Část 44. 17a-Methyl-3β- (N-pyrrolidinyl) 17a-aza-D-homo-5α-androstan bis (methodid) (dihydrochandonium jodid) a některé další analogy jodidu chandonia." Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 305–307. doi:10.1039 / P19790000305.
  15. ^ Singh H, Bhardwaj TR, Paul D (1979). "Steroidy a související studie. Část 48. Analog chandiumjodidu s částí podobnou acetylcholinu". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 2451. doi:10.1039 / p19790002451.
  16. ^ Marshall IG, Harvey AL, Singh H, Bhardwaj TR, Paul D (červenec 1981). „Neuromuskulární a autonomní blokovací účinky azasteroidů obsahujících fragmenty cholinu nebo acetylcholinu“. J Pharm Pharmacol. 33 (7): 451–457. doi:10.1111 / j.2042-7158.1981.tb13831.x. PMID  6115032.
  17. ^ Jindal DP, Piplani P, Fajrak H, Prior C, Marshall IG (únor 2001). „Syntéza a neuromuskulární blokovací aktivita 16β-piperidinosteroidních derivátů“. Eur J Med Chem. 36 (2): 195–202. doi:10.1016 / s0223-5234 (00) 01205-8. PMID  11311750.
  18. ^ Jindal DP, Piplani P, Fajrak H, Prior C, Marshall IG (listopad 2002). "Syntéza a neuromuskulární blokovací aktivita 16β-N-methylpiperazino steroidních derivátů". Eur J Med Chem. 37 (11): 901–908. doi:10.1016 / s0223-5234 (02) 01413-7. PMID  12446049.

externí odkazy