Biologický cíl - Biological target

A biologický cíl je cokoli v živém organismu, kterému nějaká jiná entita (jako endogenní) ligand nebo a lék ) je směrován a / nebo váže, což má za následek změnu jeho chování nebo funkce. Příklady běžných tříd biologických cílů jsou bílkoviny a nukleové kyseliny. Definice je závislá na kontextu a může odkazovat na biologický cíl a farmakologicky aktivní lék sloučenina, receptorový cíl a hormon (jako inzulín ), nebo nějaký jiný cíl vnějšího podnětu. Biologické cíle jsou nejčastěji proteiny, jako jsou enzymy, iontové kanály, a receptory.

Mechanismus

Vnější podnět (tj., léčivo nebo ligand) se fyzicky váže na („zasahuje“) biologický cíl.[1][2] Interakce mezi látkou a cílem může být:

  • nekovalentní - Relativně slabá interakce mezi stimulem a cílem, kde se mezi dvěma interagujícími partnery netvoří žádná chemická vazba, a proto je interakce zcela reverzibilní.
  • reverzibilní kovalentní - Mezi stimulem a cílem nastává chemická reakce, při které se stimul chemicky naváže na cíl, ale snadno také dojde k reverzní reakci, při které může dojít k přerušení vazby.
  • ireverzibilní kovalentní - stimul je trvale vázán na cíl prostřednictvím nevratné tvorby chemické vazby.

V závislosti na povaze stimulu může dojít k následujícímu:[3]

Drogové cíle

Termín „biologický cíl“ se často používá v farmaceutické výzkum popisující nativní protein v těle, jehož aktivita je modifikována léčivem vedoucím ke specifickému účinku, který může být žádoucí terapeutický účinek nebo nechtěné nepříznivý efekt. V této souvislosti se biologický cíl často označuje jako a drogový cíl. Mezi nejčastější drogové cíle aktuálně prodávaných léků patří:[4][5][6]

Identifikace drogového cíle

Identifikace biologického původu nemoci a možných cílů intervence je prvním krokem k objevení léčiva používajícího reverzní farmakologie přístup. Potenciální cíle v oblasti drog nemusí nutně způsobovat onemocnění, ale musí být ze své podstaty modifikovány.[8] Alternativním prostředkem k identifikaci nových drogových cílů je dopředná farmakologie na základě fenotypového screeningu k identifikaci "osiřelých" ligandů[9] jejichž cíle jsou následně identifikovány prostřednictvím dekonvoluce cílů.[10][11][12]

Databáze

Databáze obsahující informace o biologických cílech:

Ekologie ochrany

Tyto biologické cíle jsou konzervovány napříč druhy, takže farmaceutické znečištění životního prostředí představuje nebezpečí pro druhy, které mají stejné cíle.[13] Například syntetický estrogen v člověku antikoncepce, 17-R-ethinylestradiol Bylo prokázáno, že zvyšuje feminizace ryb po proudu od čistíren odpadních vod, čímž dojde k nevyváženosti reprodukce a vytvoření dalšího selektivní tlak o přežití ryb.[14] Farmaceutika se ve vodním prostředí obvykle nacházejí v koncentracích ng / l až nízké μg / l.[15] Nežádoucí účinky se mohou objevit u necílových druhů v důsledku specifických lékových cílových interakcí.[16] Proto, evolučně dobře konzervované cíle léků budou pravděpodobně spojeny se zvýšeným rizikem necílených farmakologických účinků.[13]

Viz také

Reference

  1. ^ Raffa RB, Porreca F (1989). "Termodynamická analýza interakce lék-receptor". Humanitní vědy. 44 (4): 245–58. doi:10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID  2536880.
  2. ^ Moy VT, Florin EL, Gaub HE (říjen 1994). "Mezimolekulární síly a energie mezi ligandy a receptory". Věda. 266 (5183): 257–9. doi:10.1126 / science.7939660. PMID  7939660.
  3. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). „Kapitola 3: Jak působí léky: molekulární aspekty“. Rang a Daleova farmakologie. Edinburgh; New York: Elsevier / Churchill Livingstone. 20–48. ISBN  978-0-7020-3471-8.
  4. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). „Kapitola 2: Jak působí drogy: obecné zásady“. Rang a Daleova farmakologie. Edinburgh; New York: Elsevier / Churchill Livingstone. s. 6–19. ISBN  978-0-7020-3471-8.
  5. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (prosinec 2006). „Kolik drogových cílů existuje?“. Recenze přírody. Objev drog. 5 (12): 993–6. doi:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284.
  6. ^ Landry Y, Gies JP (únor 2008). "Drogy a jejich molekulární cíle: aktualizovaný přehled". Základní a klinická farmakologie. 22 (1): 1–18. doi:10.1111 / j.1472-8206.2007.00548.x. PMID  18251718.
  7. ^ Lundstrom K (2009). Přehled o GPCR a objevu léků: strukturovaný design léčiv a strukturní biologie na GPCR. Metody v molekulární biologii. 552. str. 51–66. doi:10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN  978-1-60327-316-9. PMID  19513641.
  8. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (prosinec 2009). „Identifikace genových produktů ovlivňujících léčivé choroby“. Aktuální názor na chemickou biologii. 13 (5–6): 549–55. doi:10.1016 / j.cbpa.2009.08.003. PMC  2787993. PMID  19740696.
  9. ^ Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). „Příležitosti a výzvy při objevování fenotypových léků: průmyslová perspektiva“. Recenze přírody. Objev drog. 16 (8): 531–543. doi:10.1038 / nrd.2017.111. PMID  28685762. Novinka cíle a MoA [Mechanismus účinku] je druhou hlavní potenciální výhodou PDD [Phenotypic Drug Discovery]. Kromě identifikace nových cílů může PDD přispět ke zlepšení oproti stávajícím terapiím tím, že identifikuje novou fyziologii známého cíle, prozkoumá „nezrušené“ cíle, které patří do dobře známých tříd cílových skupin léčiv, nebo objevuje nové MoA, včetně nových způsobů zásahu cíle drog.
  10. ^ Lee H, Lee JW (2016). "Identifikace cíle pro biologicky aktivní malé molekuly pomocí přístupů chemické biologie". Archivy farmaceutického výzkumu. 39 (9): 1193–201. doi:10.1007 / s12272-016-0791-z. PMID  27387321.
  11. ^ Lomenick B, Olsen RW, Huang J (leden 2011). „Identifikace přímých proteinových cílů malých molekul“. ACS Chemická biologie. 6 (1): 34–46. doi:10.1021 / cb100294v. PMC  3031183. PMID  21077692.
  12. ^ Jung HJ, Kwon HJ (2015). „Cílová dekonvoluce bioaktivních malých molekul: srdce chemické biologie a objevování léků“. Archivy farmaceutického výzkumu. 38 (9): 1627–41. doi:10.1007 / s12272-015-0618-3. PMID  26040984.
  13. ^ A b Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (srpen 2008). „Evoluční ochrana cílů humánních léků v organismech používaných pro hodnocení rizik pro životní prostředí“. Věda o životním prostředí a technologie. 42 (15): 5807–5813. doi:10.1021 / es8005173. PMID  18754513.
  14. ^ Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (duben 1999). „Ethinylestradiol - nežádoucí antikoncepční prostředek pro ryby?“. Vodní toxikologie. 45 (2–3): 91–97. doi:10.1016 / S0166-445X (98) 00112-X.
  15. ^ Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). „Opakující se historie: farmaceutika v životním prostředí“. Věda o životním prostředí a technologie. 41 (24): 8211–7. doi:10.1021 / es072658j. PMID  18200843.
  16. ^ Kostich MS, Lazorchak JM (2008). "Rizika pro vodní organismy představovaná humánním farmaceutickým použitím". Věda o celkovém prostředí. 389 (2–3): 329–39. doi:10.1016 / j.scitotenv.2007.09.008. PMID  17936335.