Monastrol - Monastrol

Monastrol
Monastrol.svg
Monastrol. 3D.png
Jména
Název IUPAC
ethyl-4- (3-hydroxyfenyl) -6-methyl-2-sulfanyliden-3,4-dihydro-lH-pyrimidin-5-karboxylát
Ostatní jména
Monastrol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Vlastnosti
C14H16N2Ó3S
Molární hmotnost292.35344
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Monastrol je buněčně propustný inhibitor s malou molekulou objevený Thomasem U. Mayerem v laboratoři Tim Mitchison. Bylo prokázáno, že monastrol inhibuje kinesin -5 (také známý jako KIF11, Kinesin Eg5), a motorický protein důležité pro bipolaritu vřetena.[1]

Mechanismus účinku

Monastrol inhibuje Eg5

Monastrol se váže na dlouhou smyčku, která je specifická pro Eg5 (také známý jako KIF11 nebo kinesin-5) rodina kinesinů a alostericky inhibuje ATPázovou aktivitu kinesinu [2]

Monastrol je malá buněčně propustná molekula, která zastavuje buňky při mitóze specifickou inhibicí Eg5, člena rodiny Kinesin-5. K definici mechanického základu inhibice S-monastrol monomerního lidského Eg5 / KSP jsme použili kinetiku v ustáleném a předpřipraveném stavu, jakož i přístupy rovnovážné vazby. V nepřítomnosti mikrotubulů (Mts) je bazální aktivita ATPázy inhibována zpomaleným uvolňováním produktu. V přítomnosti mikrotubulů je aktivita ATPázy také snížena oslabenou vazbou Eg5 na mikrotubuly během obratu ATP v ustáleném stavu. Eg5 ošetřený monastrolem také vykazuje sníženou relativní afinitu k mikrotubulům za rovnovážných podmínek. Kinetika předtaveného stavu Mt.Eg5 vazby ATP a následná izomerizace závislá na ATP nejsou během prvního obratu ATP ovlivněny. Zdá se však, že monastrol stabilizuje konformaci, která umožňuje zvraty v kroku hydrolýzy ATP. Monastrol podporuje dramatický pokles pozorované rychlosti asociace Eg5 s mikrotubuly a uvolňování ADP je zpomaleno bez zachycení meziproduktu Mt.Eg5.ADP. Navrhujeme, aby vazba S-monastrolu na Eg5 vyvolala stabilní konformační změnu v motorické doméně, která upřednostňuje re-syntézu ATP po hydrolýze ATP. Aberantní interakce s mikrotubulem a zvraty v kroku hydrolýzy ATP mění schopnost Eg5 generovat sílu, čímž se získá neproduktivní komplex Mt.Eg5, který nemůže vytvořit nebo udržovat bipolární vřeteno.

Reference

  1. ^ Thomas U. Mayer; Tarun M. Kapoor; Stephen J. Haggarty; Randall W. King; Stuart L. Schreiber; Timothy J. Mitchison (1999). "Malý molekulární inhibitor bipolarity mitotického vřetena identifikovaný na obrazovce založené na fenotypu". Věda. 286 (5441): 971–974. doi:10.1126 / science.286.5441.971. PMID  10542155. S2CID  15348455.
  2. ^ Maliga Z, Kapoor TM, Mitchison TJ (září 2002). „Důkazy, že monastrol je alosterickým inhibitorem mitotického kinesinu Eg5“. Chem. Biol. 9 (9): 989–96. doi:10.1016 / S1074-5521 (02) 00212-0. PMID  12323373.