TPA-023 - TPA-023

TPA-023
TPA-023.png
Kuličkový model molekuly TPA-023
Klinické údaje
Ostatní jménaMK-0777
Trasy z
správa		ústní
Farmakokinetické data
Metabolismusjaterní
Odstranění poločas rozpadu6,7 hodiny
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC20H22FN7Ó
Molární hmotnost395.442 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

TPA-023 (MK-0777) je anxiolytikum lék s novou chemickou strukturou, který se používá ve vědeckém výzkumu. Má podobné účinky jako benzodiazepin drog, ale je strukturálně odlišný, a proto je klasifikován jako a nonbenzodiazepin anxiolytikum. Je to subtyp-selektivní, smíšený agonista-antagonista at GABAA receptory, který funguje jako částečný agonista u podtypů α2 a α3, ale jako tichý antagonista u podtypů α1 a α5.[1] Má to především anxiolytikum a antikonvulzivum účinky při zkouškách na zvířatech, ale bez sedativní účinky i při 50násobku účinné anxiolytické dávky.[2][3]

V lidských studiích na zdravých dobrovolnících byl TPA-023 srovnatelný s lorazepam, ale měl mnohem menší vedlejší účinky na poznání, paměť, bdělost nebo koordinaci.[4] Ve studiích fáze II byla sloučenina významně lepší než placebo bez vyvolání sedace. Klinický vývoj byl v dlouhodobých studiích dávkování zastaven kvůli preklinické toxicitě (kataraktu).[5][6] TPA-023 se po perorálním podání dobře vstřebává a je značně metabolizován v játrech s poločasem 6,7 hodiny.[7] Hlavním enzymem podílejícím se na jeho metabolismu je CYP3A4, s určitým příspěvkem od CYP3A5.[8]

Reference

  1. ^ Kohut SJ, Ator NA (červenec 2008). „Nové diskriminační stimulační účinky TPA023B, subtyp-selektivní modulátor gama-aminomáselná kyselina (A) / benzodiazepiny: srovnání se zolpidemem, lorazepamem a TPA023“. Farmakologie, biochemie a chování. 90 (1): 65–73. doi:10.1016 / j.pbb.2008.02.019. PMC  3010402. PMID  18395780.
  2. ^ Carling RW, Madin A, Guiblin A, Russell MG, Moore KW, Mitchinson A, et al. (Listopad 2005). „7- (1,1-Dimethylethyl) -6- (2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy) -3- (2-fluorfenyl) -l, 2,4-triazolo [4 , 3-b] pyridazin: funkčně selektivní selektivní agonista gama-aminomáselné kyseliny (A) (GABA (A)) alfa2 / alfa3-subtyp, který vykazuje silnou anxiolytickou aktivitu, ale na zvířecích modelech neuspokojuje “. Journal of Medicinal Chemistry. 48 (23): 7089–92. doi:10.1021 / jm058034a. PMID  16279764.
  3. ^ Atack JR, Wafford KA, Tye SJ, Cook SM, Sohal B, Pike A a kol. (Leden 2006). „TPA023 [7- (1,1-dimethylethyl) -6- (2-ethyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy) -3- (2-fluorfenyl) -l, 2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin], agonista selektivní pro receptory GABAA obsahující alfa2 a alfa3, je u hlodavců a primátů nesedativním anxiolytikem “. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 316 (1): 410–22. doi:10.1124 / jpet.105.089920. PMID  16183706. S2CID  23047072.
  4. ^ de Haas SL, de Visser SJ, van der Post JP, de Smet M, Schoemaker RC, Rijnbeek B a kol. (Červen 2007). „Farmakodynamické a farmakokinetické účinky TPA023, agonisty selektivní pro subtyp GABA (A) alfa (2,3), ve srovnání s lorazepamem a placebem u zdravých dobrovolníků“. Journal of Psychopharmacology. 21 (4): 374–83. doi:10.1177/0269881106072343. PMID  17092968. S2CID  22626040.
  5. ^ Möhler H (červen 2011). „Vzestup nové farmakologie GABA“. Neurofarmakologie. 60 (7–8): 1042–9. doi:10.1016 / j.neuropharm.2010.10.020. PMID  21035473. S2CID  46645932.
  6. ^ Atack JR (2008). „Selektivní účinnost na podtyp receptoru GABA (A): TPA023, alfa2 / alfa3 selektivní nesedativní anxiolytikum a alfa5IA, alfa5 selektivní kognitivní zesilovač“. CNS Neuroscience & Therapeutics. 14 (1): 25–35. doi:10.1111 / j.1527-3458.2007.00034.x. PMC  6494020. PMID  18482097.
  7. ^ Polsky-Fisher SL, Vickers S, Cui D, Subramanian R, Arison BH, Agrawal NG a kol. (Červen 2006). "Metabolismus a dispozice silného a selektivního agonisty receptoru GABA-Aalpha2 / 3 u zdravých mužských dobrovolníků". Metabolismus a dispozice léků. 34 (6): 1004–11. doi:10.1124 / dmd.105.008193. PMID  16510541. S2CID  17373.
  8. ^ Ma B, Polsky-Fisher SL, Vickers S, Cui D, Rodrigues AD (srpen 2007). „Cytochrom P450 3A-dependentní metabolismus silného a selektivního agonisty receptoru alfa-aminomáselné kyseliny alfa2 / 3 in vitro: účast cytochromu P450 3A5 vykazující dvojfázovou kinetiku“. Metabolismus a dispozice léků. 35 (8): 1301–7. doi:10.1124 / dmd.107.014753. PMID  17460031. S2CID  86847445.