Receptor sigma-2 - Sigma-2 receptor - Wikipedia

TMEM97
Identifikátory
AliasyTMEM97MAC30, transmembránový protein 97, receptor Sigma-2
Externí IDOMIM: 612912 MGI: 1916321 HomoloGene: 6443 Genové karty: TMEM97
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro TMEM97
Genomické umístění pro TMEM97
Kapela17q11.2Start28,319,200 bp[1]
Konec28,328,685 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

27346

69071

Ensembl

ENSG00000109084

ENSMUSG00000037278

UniProt

Q5BJF2

Q8VD00

RefSeq (mRNA)

NM_014573

NM_133706

RefSeq (protein)

NP_055388

NP_598467

Místo (UCSC)Chr 17: 28,32 - 28,33 MbChr 11: 78,54 - 78,55 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The sigma-2 receptor (σ2R) je sigma receptor podtyp, který přitahoval pozornost díky svému zapojení do nemocí, jako je rakovina a neurologická onemocnění. V současné době je vyšetřován pro své potenciální diagnostické a terapeutické využití.[5]

Ačkoli byl sigma-2 receptor identifikován jako samostatná farmakologická entita od sigma-1 receptor v roce 1990 byl identifikován gen, který kóduje receptor TMEM97 pouze v roce 2016.[6] TMEM97 bylo prokázáno, že reguluje cholesterol přepravce NPC1 a podílet se na cholesterolu homeostáza. Receptor sigma-2 je čtyřprůchodový transmembránový protein nacházející se v endoplazmatické retikulum. Bylo zjištěno, že hraje roli jak v hormonální signalizaci, tak v vápníkové signalizaci, v neuronové signalizaci, v buněčné proliferaci a smrti a ve vazbě antipsychotik.[7]

Klasifikace

Receptor sigma-2 se nachází v lipidový vor.[8] Receptor sigma-2 se nachází v několika oblastech mozku, včetně vysokých hustot v mozku mozeček, motorická kůra, hipokampus, a substantia nigra.[9] To je také vysoce vyjádřeno v plíce, játra, a ledviny.[7]

Funkce

Receptor sigma-2 se účastní řady rolí s normální funkcí, včetně buňky proliferace, neuronální a neuronální signalizace. Velká část funkce receptoru sigma-2 závisí na signálních kaskádách. Interakce receptoru s proteiny EGFR a PGRMC1 umožňují receptorům sigma-2 hrát v buňce různé role prostřednictvím Ras, PLC, a PI3K singaling.

Neuronální signalizace

Vazba řady hormony a steroidy, počítaje v to testosteron, progesteron, a cholesterol Bylo zjištěno, že se vyskytuje u sigma-2 receptorů,[7] i když v některých případech s nižší afinita než do sigma-1 receptor.[9] Předpokládá se, že k signalizaci způsobené touto vazbou dochází prostřednictvím vápníkového sekundárního posla[10] a fosforylace závislá na vápníku,[9] a ve spojení s sfingolipidy[10] Následující endoplazmatické retikulum vydání vápník.[11] Známé účinky zahrnují snížení exprese efektorů v dráze mTOR a potlačení cyklinu D1 a PARP-1.[11]

Neuronální signalizace

Signální akce v neurony receptory sigma-2 a jejich přidruženými ligandy má za následek modulaci akční potenciál pálení regulací vápníkových a draselných kanálů.[10] Podílejí se také na synaptickém vezikulárním uvolňování a modulaci dopamin, serotonin, a glutamát,[10] s aktivací a zvýšením dopaminergní, serotonergní, a noradrenergní aktivita neuronů.[9][12]

Proliferace buněk

Bylo zjištěno, že receptory sigma-2 jsou vysoce exprimovány v proliferujících buňkách, včetně nádorové buňky,[13] a hrát roli v diferenciaci, morfologii a přežití těchto buněk.[11] Interakcí s membránovými proteiny EGFR hrají sigma-2 receptory roli v regulaci signálů dále po proudu, jako jsou PKC a RAF. Oba PKC a Raf kináza regulují transkripci a buněčnou proliferaci.[11]

Ligandy

Ligandy receptoru sigma-2 jsou exogenní a internalizováno endocytóza a může fungovat jako jeden z nich agonisté nebo antagonisté. Mohou být obvykle rozděleny do čtyř skupin, které jsou strukturálně příbuzné. Není zcela pochopeno, jak dochází k vazbě na sigma-2 receptor.[11] Navrhované modely obvykle obsahují jeden malý a jeden objemný hydrofobní kapsa, elektrostatický interakce vodíku a méně často třetí hydrofobní kapsa.

Jméno třídy[10]Běžné sloučeniny[10]
Analogy 6,7-dimethoxytetrahydroisochinolinuRHM-4, [18F] ISO-1, [125I] ISO-2
Tropane a analogy granatanuBIMU-1, SW107, SW116, SW120
Indole analogySiramesine, Ibogain
Analogy cyklohexylpiperazinuPB28, F281

Studie těchto čtyř skupin odhalila, že k vazbě na sigma-2 receptor je zapotřebí zásaditý dusík a alespoň jedna hydrofobní skupina. Kromě toho existují molekulární charakteristiky, které zvyšují selektivitu pro receptory sigma-2, mezi které patří objemné hydrofobní oblasti, interakce dusík-karboxylová skupina a další bazické dusíky.[11]

Diagnostické použití

Toto je obrázek, který ukazuje několik různých mozkových skenů pomocí [18F] ligandy receptoru ISO-1 sigma-2. Skeny umožňují sledování nádor růst a progrese rakoviny po dobu 10 týdnů. Obrázek také obsahuje MRI skeny pro srovnání s PET skeny.

Receptory Sigma-2 jsou vysoce exprimované rakoviny prsu, vaječníků, plic, mozku, močového měchýře, rakoviny tlustého střeva a melanom.[7][13] Tato novinka je činí cennými biomarker pro identifikaci rakovinných tkání. Studie dále ukázaly, že jsou více exprimovány v maligní nádory než spící nádory.[10]

Exogenní sigma-2 receptor ligandy byly změněny na neuronové indikátory, které se používají k mapování buněk a jejich spojení. Tyto stopovací látky jsou vysoké selektivita a afinita pro receptory sigma-2 a vysoké lipofilita, což je činí ideálními pro použití v mozku.[5] Protože receptory sigma-2 jsou vysoce exprimovány v nádorových buňkách a jsou součástí mechanismu buněčné proliferace, PET skenování použití sigma-2 cílených stopovacích látek může odhalit, zda se nádor množí a jaká je jeho rychlost růstu.[5]

Terapeutické použití

Neuropsychiatrické

Kvůli vazebným schopnostem antipsychotikum léky[7][12] a různé neurotransmitery spojené s náladou,[10] receptor sigma-2 je životaschopným cílem pro související terapie neuropsychiatrické poruchy a modulace emoční reakce.[9] Předpokládá se, že je zapojen do patofyziologie z schizofrenie,[14] a receptory sigma-2 se ukázaly být méně hojné u schizofrenních pacientů.[12] Kromě toho může PCP, který je antagonistou NMDA, indukovat schizofrenie,[14] zatímco se ukázalo, že aktivace sigma-2 receptoru antagonizuje účinky PCP, což znamená antipsychotikum schopnosti.[12] Receptory sigma jsou potenciálním cílem léčby dystonie, vzhledem k vysoké hustotě v postižených oblastech mozku.[14] Antischemické látky ifenprodil a eliprodil, jejichž vazba zvyšuje průtok krve, také prokázaly afinitu k sigma receptorům.[14]V experimentálních studiích na myších a potkanech byl ligand receptoru sigma-2 siramesine způsobil sníženou úzkost a projevil antidepresivní schopnosti,[12] zatímco jiné studie prokázaly inhibici selektivního sigma receptoru radioligandy antidepresivy v mozku myší a potkanů.[9]

Rakovina

Byly spojovány receptory sigma-2 rakovina slinivky, rakovina plic, rakovina prsu, melanom, rakovina prostaty, a rakovina vaječníků. Nádor Je prokázáno, že buňky nadměrně exprimují receptory sigma-2, což umožňuje potenciální terapii rakoviny, protože k mnoha reakcím zprostředkovaným receptory sigma-2 dochází pouze v nádorových buňkách.[5] Odpovědi nádorových buněk jsou modulovány pomocí vazba ligandu. Ligandy receptoru sigma mohou působit jako agonisté nebo antagonisté, generování různých buněčných odpovědí. Agonisté inhibovat nádor proliferace buněk a vyvolat apoptóza, o kterém se předpokládá, že je spuštěno kaspáza-3 aktivita. Antagonisté podporují proliferaci nádorových buněk, ale tento mechanismus je méně znám.[11] Byly konjugovány ligandy receptoru sigma nanočástice a peptidy dodávající léčbu rakoviny do nádorových buněk bez cílení na jiné tkáně.[5] Úspěch těchto metod byl omezen na in vitro pokusy. Kromě toho použití sigma-2 receptorů k cílení na nádorové buňky umožňuje synergické protinádorové lékové terapie. Některé studie ukázaly, že některé inhibitory sigma receptoru zvyšují náchylnost rakovinných buněk k chemoterapie.[7] Zvyšují se další typy vazby na receptory sigma-2 cytotoxicita doxorubicinu, antinomyocinu a dalších léků na zabíjení rakovinných buněk.[11]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000109084 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037278 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E van Waarde A, Rybczynska AA, Ramakrishnan NK, Ishiwata K, Elsinga PH, Dierckx RA (srpen 2014). „Potenciální aplikace ligandů sigma receptoru v diagnostice a terapii rakoviny“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1848 (10): 2703–14. doi:10.1016 / j.bbamem.2014.08.022. PMID  25173780.
  6. ^ Assaf Alon, Hayden R. Schmidt, Michael D. Wood, James J. Sahn, Stephen F. Martin a Andrew C. Kruse (2017-05-26). "Identifikace genu, který kóduje receptor σ2". Sborník Národní akademie věd. PNAS (rané vydání). 114 (27): 7160–7165. doi:10.1073 / pnas.1705154114. PMC  5502638. PMID  28559337.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  7. ^ A b C d E F Ahmed IS, Chamberlain C, Craven RJ (březen 2012). „S2RPgrmc1: receptor sigma-2 související s cytochromem, který reguluje metabolismus lipidů a léčiv a hormonální signalizaci “. Názor odborníka na metabolismus a toxikologii drog. 8 (3): 361–370. doi:10.1517/17425255.2012.658367. PMID  22292588. S2CID  207491179.
  8. ^ Gebreselassie, Daniel; Bowen, Wayne D. (2004). "Sigma-2 receptory jsou specificky lokalizovány na lipidové rafty v membránách jater krysy". European Journal of Pharmacology. 493 (1–3): 19–28. doi:10.1016 / j.ejphar.2004.04.005. PMID  15189760.
  9. ^ A b C d E F Skuza G (listopad 2003). „Potenciální antidepresivní aktivita sigma ligandů“ (PDF). Polský žurnál farmakologie. 55 (6): 923–934. PMID  14730086.
  10. ^ A b C d E F G h Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (leden 2011). "Časný vývoj ligandů sigma-receptoru". Budoucí léčivá chemie. 3 (1): 79–94. doi:10,4155 / fmc. 10,279. PMID  21428827.
  11. ^ A b C d E F G h Huang YS, Lu HL, Zhang LJ, Wu Z (květen 2014). "Sigma-2 receptorové ligandy a jejich perspektivy v diagnostice a terapii rakoviny". Recenze lékařského výzkumu. 34 (3): 532–566. doi:10,1002 / med.21297. PMID  23922215. S2CID  25398345.
  12. ^ A b C d E Skuza G (2012). "Farmakologie ligandů sigma (σ) receptoru z hlediska chování". Současný farmaceutický design. 18 (7): 863–874. doi:10.2174/138161212799436458. PMID  22288408.
  13. ^ A b Damaskos C, Karatzas T, Kostakis ID, Nikolidakis L, Kostakis A, Kouraklis G (prosinec 2014). "Jaderné receptory v pankreatických nádorových buňkách". Protinádorový výzkum. 34 (12): 6897–6912. PMID  25503115.
  14. ^ A b C d Hashimoto K, Ishiwata K (2006). „Ligandy receptoru Sigma: možná aplikace jako terapeutická léčiva a jako radiofarmaka“. Současný farmaceutický design. 12 (30): 3857–3876. doi:10.2174/138161206778559614. PMID  17073684.

externí odkazy