Benzodiazepin - Benzodiazepine - Wikipedia

„Benzo“ přeadresuje tady. Pro derivát léku benzofuran viz Benzofury.

Benzodiazepiny
Třída drog
Na Wikidata

Benzodiazepiny (BZD, BDZ, BZ), někdy nazývaný „benzos", jsou třídou psychoaktivní drogy jehož základní chemická struktura je fúzí a benzen prsten a diazepin prsten. První taková droga, chlordiazepoxid (Librium), byl objeven náhodně podle Leo Sternbach v roce 1955 a zpřístupněna v roce 1960 Hoffmann – La Roche, která od roku 1963 také uvádí na trh benzodiazepiny diazepam (Válium).[1] V roce 1977 byly benzodiazepiny celosvětově nejčastěji předepisovanými léky.[2] Patří do rodiny drog běžně známých jako menší uklidňující prostředky.[3]

Benzodiazepiny zvyšují účinek neurotransmiter kyselina gama-aminomáselná (GABA) na GABAA receptor, což má za následek sedativní, hypnotický (spánek vyvolávající ), anxiolytikum (proti úzkosti), antikonvulzivum, a svalová relaxancie vlastnosti. Mohou také způsobit vysoké dávky mnoha krátkodobě působících benzodiazepinů anterográdní amnézie a disociace.[4] Díky těmto vlastnostem jsou benzodiazepiny užitečné při léčbě úzkost, nespavost, míchání, záchvaty, svalové křeče, odběr alkoholu a jako premedikace pro lékařské nebo zubní zákroky.[5] Benzodiazepiny jsou kategorizovány jako krátkodobé, střednědobé nebo dlouhodobě působící. Pro léčbu nespavosti jsou výhodné benzodiazepiny s krátkým a středním účinkem; k léčbě úzkosti se doporučují dlouhodobě působící benzodiazepiny.[6]

Benzodiazepiny jsou obecně považovány za bezpečné a účinné pro krátkodobé užívání, které se považuje za dva až čtyři týdny,[7] i když kognitivní porucha a paradoxní účinky jako je agresivita nebo chování dezinhibice občas se vyskytnou. Menšina lidí může mít paradoxní reakce, jako je zhoršená neklid nebo panika.[8] Benzodiazepiny jsou také spojeny se zvýšeným rizikem sebevražda.[9] Dlouhodobé užívání je kontroverzní kvůli obavám z snižující účinnost, fyzická závislost, syndrom z vysazení benzodiazepinů a zvýšené riziko demence a rakovina.[10][11][12][13] Z dlouhodobého hlediska vede zastavení benzodiazepinů často ke zlepšení fyzického a duševního zdraví.[14][15] Starší lidé jsou vystaveni zvýšenému riziku krátkodobých i krátkodobých dlouhodobé nepříznivé účinky,[14][16] a ve výsledku jsou všechny benzodiazepiny uvedeny v seznamu Seznam piv nevhodných léků pro starší dospělé.[17] O bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství se vedou spory. I když nejsou hlavní teratogeny, zůstává nejistota, zda jsou příčinou rozštěp patra u malého počtu kojenců a zda se neurobehaviorální účinky vyskytují v důsledku prenatální expozice;[18] je známo, že způsobují abstinenční příznaky u novorozence.

Benzodiazepiny lze užívat při předávkování a mohou být nebezpečné hluboké bezvědomí. Jsou však méně toxické než jejich předchůdci barbituráty a smrt je zřídka výsledkem, když je benzodiazepin jediným užívaným lékem. V kombinaci s jinými centrální nervový systém (CNS) depresory jako alkoholické nápoje a opioidy, zvyšuje se potenciál toxicity a smrtelného předávkování.[19][20] Benzodiazepiny jsou obvykle zneužívány a užívány v kombinaci s ostatními zneužívání drog.[21][22][23]

Lékařské použití

Dvě lahvičky o objemu 10 ml označené Midazolam. Láhev vlevo má štítek v červené barvě s nápisem 1 mg / ml; ten vpravo je zelený a říká 5 mg / ml. Obě lahve mají velmi jemný tisk.
Midazolam 1 a 5 mg / ml injekce (Kanada)
Viz také: Seznam benzodiazepinů

Benzodiazepiny mají psycholeptický, sedativní, hypnotický, anxiolytikum, antikonvulzivum, svalové relaxanci a amnesický akce,[4][5] které jsou užitečné v různých indikacích, jako je závislost na alkoholu, záchvaty, úzkostné poruchy, panika, míchání a nespavost. Většina se podává orálně; mohou však být také uvedeny intravenózně, intramuskulárně nebo rektálně.[24]:189 Obecně jsou benzodiazepiny dobře tolerovány a jsou krátkodobě bezpečnými a účinnými léky pro širokou škálu podmínek.[25][26] Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a existuje také riziko závislost, a po ukončení léčby může dojít k abstinenčnímu syndromu. Tyto faktory v kombinaci s dalšími možnými sekundárními efekty po dlouhodobém užívání, jako jsou psychomotorické, kognitivní nebo paměťové poruchy, omezují jejich dlouhodobou použitelnost.[27][28] Účinky dlouhodobého užívání nebo nesprávné použití zahrnuje tendenci způsobovat nebo se zhoršovat kognitivní deficity deprese a úzkost.[14][16] The Vysoká škola lékařů a chirurgů v Britské Kolumbii doporučuje ukončit užívání benzodiazepinů u pacientů užívajících opioidy au těch, kteří je užívali dlouhodobě.[29] Benzodiazepiny mohou mít vážné nepříznivé zdravotní důsledky a tato zjištění podporují klinické a regulační snahy o snížení používání, zejména v kombinaci s agonisty nebenzodiazepinových receptorů.[30]

Panická porucha

Vzhledem k jejich účinnosti, snášenlivosti a rychlému nástupu anxiolytikum benzodiazepiny se často používají k léčbě úzkosti spojené s panickou poruchou.[31] Mezi odbornými orgány však panuje neshoda ohledně dlouhodobého užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu. Názory se pohybují od těch, kteří drží benzodiazepiny, nejsou dlouhodobě účinné [32] a měly by být vyhrazeny pro případy rezistentní na léčbu[33] těm, kteří drží, jsou dlouhodobě stejně efektivní jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.[34]

The Americká psychiatrická asociace Pokyny (APA)[34] Všimněte si, že benzodiazepiny jsou obecně dobře snášeny a jejich použití pro počáteční léčbu panické poruchy je silně podporováno řadou kontrolovaných studií. APA uvádí, že neexistují dostatečné důkazy, které by doporučovaly některou ze zavedených terapií panické poruchy nad jinou. Volba léčby mezi benzodiazepiny, SSRI, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, tricyklická antidepresiva a psychoterapie by měla být založena na anamnéze pacienta, jeho preferencích a dalších individuálních charakteristikách. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu budou pravděpodobně nejlepší volbou farmakoterapie pro mnoho pacientů s panickou poruchou, ale často se také používají benzodiazepiny a některé studie naznačují, že tyto léky se stále používají s vyšší frekvencí než SSRI. Jednou výhodou benzodiazepinů je, že zmírňují příznaky úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva, a proto mohou být upřednostňovány u pacientů, u nichž je rychlá kontrola symptomů kritická. Tato výhoda je však vyvážena možností vývoje závislost na benzodiazepinech. APA nedoporučuje benzodiazepiny pro osoby s depresivními příznaky nebo s nedávnou anamnézou zneužívání návykových látek. Pokyny APA uvádějí, že obecně by měla farmakoterapie panické poruchy pokračovat po dobu nejméně jednoho roku a že klinické zkušenosti podporují pokračování léčby benzodiazepiny, aby se zabránilo opakování. Ačkoli byly vzneseny hlavní obavy ohledně tolerance k benzodiazepinům a abstinenčních příznaků, neexistují důkazy o významném zvyšování dávky u pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů zachovávají svoji účinnost po několik let.[34]

Pokyny vydané ve Velké Británii Národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost (NICE), provedl systematický přezkum s použitím jiné metodiky a dospěl k jinému závěru. Zpochybňovali přesnost studií, které nebyly kontrolovány placebem. A na základě zjištění placebem kontrolované studie, nedoporučují používat benzodiazepiny déle než dva až čtyři týdny, jako tolerance a fyzická závislost rychle se rozvíjejí, včetně abstinenčních příznaků odskočit úzkost vyskytující se po šesti nebo více týdnech užívání.[32][35] Přesto jsou benzodiazepiny stále předepisovány pro dlouhodobou léčbu úzkostné poruchy, i když konkrétní antidepresiva a psychologické terapie se doporučují jako léčba první linie možnosti s antikonvulzivum lék pregabalin indikováno jako léčba druhé nebo třetí linie a vhodné pro dlouhodobé užívání.[36] NICE uvedl, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu s nebo bez agorafobie je nelicencovanou indikací, nemá dlouhodobou účinnost, a proto jej klinické pokyny nedoporučují. Psychologické terapie, jako je kognitivně behaviorální terapie jsou doporučovány jako léčba první linie pro panickou poruchu; Bylo zjištěno, že použití benzodiazepinů interferuje s terapeutickými zisky z těchto terapií.[32]

Benzodiazepiny se obvykle podávají orálně; avšak velmi často může být k léčbě intravenózně podán lorazepam nebo diazepam panický záchvat.[24]

Generalizovaná úzkostná porucha

Benzodiazepiny mají při krátkodobém zvládání silné účinnosti generalizovaná úzkostná porucha (GAD), ale neukázaly se jako účinné při celkovém dlouhodobém zlepšení.[37] Podle Národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost (NICE) mohou být benzodiazepiny použity v případě okamžité léčby GAD. Obvykle by se však neměly podávat déle než 2–4 týdny. Jediné léky, které NICE doporučuje pro dlouhodobější léčbu GAD, jsou antidepresiva.[38]

Stejně tak Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje benzodiazepiny alprazolam, bromazepam, lorazepam, a diazepam pouze jako volba druhé linie, pokud léčba dvěma různými antidepresivy nebyla úspěšná. I když jsou to látky druhé linie, benzodiazepiny mohou být po omezenou dobu použity k úlevě od silné úzkosti a agitovanosti. Pokyny CPA poznamenávají, že po 4–6 týdnech může účinek benzodiazepinů klesnout na hladinu placeba a že benzodiazepiny jsou při zmírňování méně účinné než antidepresiva. ruminativní starosti, základní příznak GAD. V některých případech však může být oprávněná dlouhodobá léčba benzodiazepiny jako přídavkem k antidepresivu.[39]

Recenze z roku 2015 zjistila větší účinek u léků než u terapie terapií.[40] Léky s výhodou zahrnují inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, benzodiazepiny a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.[40]

Nespavost

Temazepam (Normison) 10 mg tablety

Benzodiazepiny mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu nespavosti. Jejich užívání po 2 až 4 týdnech se nedoporučuje kvůli riziku závislosti. Zpráva Výboru pro bezpečnost léčivých přípravků doporučila, aby v případech, kdy je indikováno dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro nespavost, měla být léčba přerušována, kdykoli je to možné.[41] Je výhodné, aby benzodiazepiny byly užívány přerušovaně a v nejnižší účinné dávce. Zlepšují problémy spojené se spánkem zkrácením času stráveného v posteli před usnutím, prodloužením doby spánku a obecně snížením bdělosti.[42][43] Zhoršují však kvalitu spánku zvýšením lehkého spánku a snížením hlubokého spánku. Dalšími nevýhodami hypnotik, včetně benzodiazepinů, je možná tolerance k jejich účinkům, odskočit nespavost a snížený spánek s pomalými vlnami a abstinenční doba typická rebound nespavostí a prodlouženým obdobím úzkosti a agitovanosti.[44][45]

Seznam benzodiazepinů schválených pro léčbu nespavosti je ve většině zemí docela podobný, ale benzodiazepiny, které jsou oficiálně označovány jako hypnotika první linie předepsaná pro léčbu nespavosti, se v jednotlivých zemích liší.[43] Dlouhodobě působící benzodiazepiny, jako je nitrazepam a diazepam mají zbytkové účinky, které mohou přetrvávat do dalšího dne a obecně se nedoporučují.[42]

Od vydání nebenzodiazepinů v roce 1992 v reakci na obavy o bezpečnost byly osobám s nespavostí a jinými poruchami spánku stále častěji předepisovány nonbenzodiazepiny (2,3% v roce 1993 na 13,7% Američanů v roce 2010), méně často předepsané benzodiazepiny (23,5% v roce 1993 na 10,8% v roce 2010).[46][47] Není jasné, zda nový nebenzodiazepin hypnotika (Z-léky) jsou lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léků je podobná.[42][45] Podle USA Agentura pro výzkum a kvalitu ve zdravotnictví, nepřímé srovnání naznačuje, že vedlejší účinky benzodiazepinů mohou být přibližně dvakrát častější než u nonbenzodiazepinů.[45] Někteří odborníci navrhují přednostně používat nonbenzodiazepiny jako dlouhodobou léčbu nespavosti první linie.[43] Avšak ve Velké Británii Národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost nenašel žádný přesvědčivý důkaz ve prospěch Z-drog. Hodnocení NICE poukázalo na to, že krátkodobě působící Z-léky byly v klinických studiích s dlouhodobě působícími benzodiazepiny nevhodně srovnávány. Nebyly provedeny žádné studie srovnávající krátkodobě působící Z-léky s příslušnými dávkami krátkodobě působících benzodiazepinů. Na základě toho NICE doporučila zvolit hypnotikum na základě nákladů a preferencí pacienta.[42]

Starší dospělí by neměli používat benzodiazepiny k léčbě nespavosti, pokud selhala jiná léčba.[48] Pokud se používají benzodiazepiny, měli by pacienti, jejich ošetřovatelé a jejich lékař projednat zvýšené riziko poškození, včetně důkazů, které ukazují dvojnásobný výskyt dopravní kolize mezi řidiči a pády a zlomeniny kyčle u starších pacientů.[48][49][50]

Záchvaty

Prodloužený křečovitý epileptické záchvaty plocha zdravotnická pohotovost které lze obvykle účinně řešit podáváním rychle působících benzodiazepinů, které jsou účinné antikonvulziva. V nemocničním prostředí intravenózní klonazepam, lorazepam, a diazepam jsou volby první linie. V komunitě není intravenózní podání praktické a tak rektální diazepam nebo bukální midazolam používají se s preferencí midazolam, protože jeho podávání je snazší a společensky přijatelnější.[51][52]

Když byly poprvé zavedeny benzodiazepiny, byly nadšeně přijaty k léčbě všech forem epilepsie. Nicméně, ospalost a tolerance problémy s dalším používáním a nyní se o žádném neuvažuje první řada možnosti dlouhodobé léčby epilepsie.[53] Clobazam je široce používán specializovanými klinikami pro epilepsii po celém světě a klonazepam je populární v Nizozemsku, Belgii a Francii.[53] Clobazam byl schválen pro použití ve Spojených státech v roce 2011. Ve Velké Británii jsou klobazam i klonazepam volbou druhé volby pro léčbu mnoha forem epilepsie.[54] Clobazam má také užitečnou roli při velmi krátkodobém záchvatu profylaxe a v katameniální epilepsie.[53] Přerušení léčby po dlouhodobém užívání u epilepsie vyžaduje zvýšenou opatrnost kvůli riziku rebound záchvatů. Proto se dávka pomalu zužuje po dobu až šesti měsíců nebo déle.[52]

Výběr alkoholu

Chlordiazepoxid je nejčastěji používaným benzodiazepinem pro detoxikace alkoholu,[55] ale diazepam lze použít jako alternativu. Oba se používají k detoxikaci jedinců, kteří mají motivaci přestat pít, a jsou předepisováni na krátkou dobu, aby se snížilo riziko vzniku tolerance a závislosti na samotné léčbě benzodiazepiny.[24]:275 Benzodiazepiny s delším poločasem rozpadu činí detoxikaci snášenlivější a je méně pravděpodobné, že dojde k nebezpečným (a potenciálně smrtelným) účinkům odvykání od alkoholu. Na druhé straně mohou krátkodobě působící benzodiazepiny vést k průlomové záchvaty, a proto se nedoporučují pro detoxikaci v ambulantním prostředí. Oxazepam a lorazepam se často používají u pacientů s rizikem akumulace léků, zejména u starších osob a pacientů s cirhóza, protože jsou metabolizovány odlišně od ostatních benzodiazepinů časování.[56][57]

Benzodiazepiny jsou preferovanou volbou při léčbě syndrom z odnětí alkoholu, zejména k prevenci a léčbě nebezpečných komplikací záchvatů a při potlačování závažných delirium.[58] Lorazepam je jediný benzodiazepin s předvídatelnou intramuskulární absorpcí a je nejúčinnější při prevenci a kontrole akutních záchvatů.[59]

Úzkost

Benzodiazepiny se někdy používají při léčbě akutní úzkosti, protože u většiny jedinců způsobují rychlé a výrazné nebo mírné zmírnění příznaků;[32] nedoporučují se však po 2–4 týdnech užívání kvůli rizikům tolerance a závislosti a nedostatečné dlouhodobé účinnosti. Pokud jde o nespavost, mohou být také použity nepravidelně / „podle potřeby“, například v případech, kdy je úzkost nejhorší. Ve srovnání s jinými farmakologickými léčbami je u benzodiazepinů dvakrát větší pravděpodobnost, že po ukončení léčby dojde k relapsu základního stavu. Pro dlouhodobou léčbu generalizované úzkostné poruchy se doporučují psychologické terapie a další farmakologické terapie. Antidepresiva mají vyšší míru remise a jsou obecně bezpečná a účinná z krátkodobého i dlouhodobého hlediska.[32]

Další indikace

Benzodiazepiny jsou často předepisovány pro širokou škálu podmínek:

  • Mohou uklidnit přijímané pacienty mechanická ventilace nebo v extrémní nouzi. V této situaci je nutná opatrnost kvůli riziku respirační deprese a doporučuje se to předávkování benzodiazepiny měla by být k dispozici ošetřovací zařízení.[60] Bylo také zjištěno, že zvyšují pravděpodobnost pozdější PTSD poté, co byli lidé odstraněni z ventilátorů.[61]
  • Benzodiazepiny jsou indikovány při léčbě dušnosti (dušnosti) u pokročilých onemocnění, zejména tam, kde jiná léčba nedokázala adekvátně zvládnout příznaky.[62]
  • Benzodiazepiny jsou účinné jako léky podávané několik hodin před operací k úlevě od úzkosti. Také vyrábějí amnézie, což může být užitečné, protože si pacienti nemusí pamatovat nepříjemnosti z postupu.[63] Používají se také u pacientů s zubní fóbie stejně jako některé oční postupy, jako je refrakční chirurgie; i když je toto použití kontroverzní a doporučuje se pouze těm, kteří mají velkou úzkost.[64] Midazolam je nejčastěji předepsaný pro toto použití kvůli jeho silným sedativním účinkům a rychlé době zotavení, stejně jako jeho rozpustnosti ve vodě, která snižuje bolest při injekci. Někdy se používají diazepam a lorazepam. Lorazepam má zvláště výrazné amnézické vlastnosti, díky nimž může být účinnější, když je požadovaným účinkem amnézie.[24]:693
  • Benzodiazepiny jsou dobře známé pro své silné svalové relaxační vlastnosti a mohou být užitečné při léčbě svalových křečí,[24]:577–578 na jejich svalové relaxační účinky se často vyvíjí tolerance.[14] Baclofen[65] nebo tizanidin se někdy používají jako alternativa k benzodiazepinům. Bylo zjištěno, že tizanidin má lepší snášenlivost ve srovnání s diazepamem a baklofenem.[66]
  • Benzodiazepiny se také používají k léčbě akutní paniky způsobené halucinogen opojení.[67] Benzodiazepiny se také používají k uklidnění akutně rozrušeného jedince a lze je v případě potřeby podat intramuskulární injekcí.[68] Někdy mohou být účinné při krátkodobé léčbě psychiatrických situací, jako je akutní psychóza jako v schizofrenie nebo mánie, přinášející rychlé uklidnění a sedaci až do účinků lithium nebo neuroleptika (antipsychotika) se projeví. Lorazepam se nejčastěji používá, ale klonazepam je někdy předepsán pro akutní psychózu nebo mánii;[69] jejich dlouhodobé užívání se nedoporučuje kvůli rizikům závislosti.[24]:204 Je nutný další výzkum zkoumající použití benzodiazepinů samotných a v kombinaci s antipsychotiky k léčbě akutní psychózy.[70]
  • Klonazepam, benzodiazepin se používá k léčbě mnoha forem parasomnie.[71] Porucha chování při rychlém pohybu očí dobře reaguje na nízké dávky klonazepamu.[72][73] Syndrom neklidných nohou lze léčit pomocí klonazepamu jako možnosti léčby třetí linie, protože použití klonazepamu je stále zkoumáno.[74][75]
  • Benzodiazepiny se někdy používají pro obsedantně kompulzivní porucha (OCD), i když jsou obecně považovány za neúčinné pro tuto indikaci. Účinnost však byla nalezena v jedné malé studii.[76] V případech rezistentních na léčbu lze benzodiazepiny považovat za možnost léčby.[77]
  • Antipsychotika jsou obecně léčbou první linie pro delirium; kdy delirium je způsoben alkoholem nebo sedativními hypnotiky vybrání, benzodiazepiny jsou léčbou první linie.[78]
  • Existují určité důkazy, že nízké dávky benzodiazepinů snižují nežádoucí účinky elektrokonvulzivní terapie.[79]

Kontraindikace

Benzodiazepiny mohou působit na uvolnění svalů respirační deprese u vnímavých jedinců. Z tohoto důvodu jsou u lidí kontraindikovány myasthenia gravis, spánková apnoe, bronchitida, a CHOPN.[80][81] Při užívání benzodiazepinů u lidí s opatrností je nutná opatrnost poruchy osobnosti nebo mentální postižení kvůli častým paradoxní reakce.[80][81] v velká deprese se mohou srážet sebevražedné sklony[82] a někdy se používají k předávkování sebevraždami.[81] Jednotlivci s anamnézou alkoholu, opioid a barbiturát zneužívání by se mělo vyhnout benzodiazepinům, protože existuje riziko život ohrožujících interakcí s těmito léky.[83]

Těhotenství

Viz také: Účinky benzodiazepinů na novorozence

Ve Spojených státech Úřad pro kontrolu potravin a léčiv kategorizoval benzodiazepiny do obou kategorie D nebo X byl prokázán význam potenciálního poškození nenarozených.[84]

Expozice benzodiazepinům během těhotenství byla spojena s mírně zvýšeným (z 0,06 na 0,07%) rizikem rozštěp patra u novorozenců kontroverzní závěr, protože některé studie nenacházejí žádnou souvislost mezi benzodiazepiny a rozštěpem patra. Jejich použití nastávajícími matkami krátce před porodem může mít za následek a syndrom disketové kojence, s novorozenci trpí hypotonie, podchlazení, letargie a potíže s dýcháním a krmením.[18][85] Případy novorozenecký abstinenční syndrom byly popsány u kojenců chronicky vystavených benzodiazepinům in utero. Tento syndrom může být těžko rozpoznatelný, protože začíná několik dní po porodu, například až 21 dní u chlordiazepoxidu. Mezi příznaky patří třes, hypertonie, hyperreflexie, hyperaktivita a zvracení a může trvat až tři až šest měsíců.[18][86] Postupné snižování dávky během těhotenství může snížit její závažnost. Pokud se používají v těhotenství, ty benzodiazepiny s lepšími a delšími bezpečnostními záznamy, jako jsou diazepam nebo chlordiazepoxid, jsou doporučovány nad potenciálně škodlivějšími benzodiazepiny, jako jsou temazepam[87] nebo triazolam. Používání nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu minimalizuje rizika pro nenarozené dítě.[88]

Starší

Výhody benzodiazepinů jsou minimální a rizika jsou největší u starších osob.[89][90] Jsou uvedeny jako potenciálně nevhodný lék pro starší dospělé Americkou geriatrickou společností.[91] Starší lidé jsou vystaveni zvýšenému riziku závislost a jsou citlivější na nepříznivé účinky, jako jsou problémy s pamětí, sedace během dne, zhoršená koordinace motoriky a zvýšené riziko nehod a pádů motorových vozidel,[49] a zvýšené riziko zlomeniny kyčle.[92] The dlouhodobé účinky benzodiazepinů a závislost na benzodiazepinech u starších lidí se může podobat demence deprese nebo úzkostné syndromy a postupně se časem zhoršuje. Nežádoucí účinky na poznání lze zaměnit za účinky stáří. Mezi výhody stažení patří lepší poznání, bdělost, mobilita, snížená riziková inkontinence a snížené riziko pádů a zlomenin. Úspěch postupně se zužujících benzodiazepinů je stejně velký u starších lidí iu mladších lidí. Benzodiazepiny by měly být předepisovány starším lidem pouze s opatrností a pouze na krátkou dobu v nízkých dávkách.[93][94] U starších osob jsou výhodné benzodiazepiny s krátkým až středně dlouhým účinkem, jako je např oxazepam a temazepam. Vysoce účinné benzodiazepiny alprazolam a triazolam a dlouhodobě působící benzodiazepiny se u starších pacientů nedoporučují kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům. Nonbenzodiazepiny jako zaleplon a zolpidem a nízké dávky sedativních antidepresiv se někdy používají jako alternativa k benzodiazepinům.[94][95]

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů je spojeno se zvýšeným rizikem kognitivních poruch a demence a snížení úrovní předepisování pravděpodobně sníží riziko demence.[12] Souvislost minulé historie užívání benzodiazepinů a kognitivního poklesu je nejasná, některé studie uvádějí nižší riziko kognitivního poklesu u bývalých uživatelů, některé nenacházejí žádnou souvislost a některé naznačují zvýšené riziko kognitivního poklesu.[96]

Benzodiazepiny jsou někdy předepsány k léčbě behaviorálních příznaků demence. Nicméně, jako antidepresiva, ale mají jen málo důkazů o účinnosti antipsychotika prokázaly určitou výhodu.[97][98] Účinky benzodiazepinů na kognitivní poruchy, které se často vyskytují u starších osob, mohou také zhoršit demenci.[99]

Nepříznivé účinky

Odborníci na psychiatrii, chemii, farmakologii, forenzní vědy, epidemiologii a policii a právní služby zabývající se závislostí delfická analýza týkající se 20 populárních rekreačních drog. Benzodiazepiny byly v tomto grafu zařazeny na 7. místě v závislosti, fyzické újmě a sociální újmě.[100]
Viz také: Dlouhodobé účinky benzodiazepinů, Paradoxní reakce § benzodiazepiny, a syndrom z vysazení benzodiazepinů

Nejběžnější vedlejší účinky benzodiazepinů souvisejí s jejich sedativním a uvolňujícím účinkem na svaly. Obsahují ospalost závratě a snížená bdělost a koncentrace. Nedostatek koordinace může vést k pádům a zraněním, zejména u starších osob.[80][101][102] Dalším výsledkem je zhoršení řidičských schopností a vyšší pravděpodobnost dopravních nehod.[103][104] Častým vedlejším účinkem je snížení libida a problémy s erekcí. Deprese a dezinhibice se může objevit. Hypotenze a potlačené dýchání (hypoventilace ) se může vyskytnout při intravenózním podání.[80][101] Méně časté nežádoucí účinky zahrnují nevolnost a změny chuti k jídlu, rozmazané vidění, zmatenost, euforie, depersonalizace a noční můry. Případy jaterní toxicita byly popsány, ale jsou velmi vzácné.[24]:183–189[105]

The dlouhodobé účinky benzodiazepinu použití může zahrnovat kognitivní porucha stejně jako afektivní a behaviorální problémy. Pocity zmatku, potíže s konstruktivním myšlením, ztráta sexuální touhy, agorafobie a sociální fóbie, rostoucí úzkost a deprese, ztráta zájmu o volnočasové aktivity a zájmy a neschopnost zažít nebo vyjádřit pocity. Ne každý však má problémy s dlouhodobým užíváním.[15][106] Dále může dojít ke změně vnímání sebe sama, prostředí a vztahů.[107]

Ve srovnání s jinými sedativy-hypnotiky měla návštěva nemocnice zahrnující benzodiazepiny o 66% větší šanci na závažný nepříznivý zdravotní výsledek. To zahrnovalo hospitalizaci, přepravu pacienta nebo úmrtí a návštěvy zahrnující kombinaci benzodiazepinů a agonistů non-benzodiapinových receptorů měly téměř čtyřnásobně vyšší pravděpodobnost vážného zdravotního výsledku.[30]

V září 2020 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadoval krabicové varování být aktualizován pro všechny benzodiazepinové léky tak, aby důsledně popisoval rizika zneužívání, nesprávného použití, závislosti, fyzické závislosti a abstinenčních reakcí u všech léků ve třídě.[108]

Kognitivní účinky

Krátkodobé užívání benzodiazepinů nepříznivě ovlivňuje více oblastí poznání, z nichž nejpozoruhodnější je to, že narušuje tvorbu a konsolidaci vzpomínek na nový materiál a může vyvolat úplné anterográdní amnézie.[80] Vědci však zastávají opačné názory na účinky dlouhodobého podávání. Jedním z názorů je, že mnoho krátkodobých účinků přetrvává dlouhodobě a může se dokonce zhoršit a po ukončení užívání benzodiazepinů nejsou vyřešeny. Jiný názor tvrdí, že kognitivní deficity u chronických uživatelů benzodiazepinů se vyskytují pouze krátkou dobu po podání dávky, nebo že úzkostná porucha je příčinou těchto deficitů.

Zatímco definitivní studie chybí, první pohled získal podporu z metaanalýzy 13 malých studií z roku 2004.[107][109] Tato metaanalýza zjistila, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů bylo spojeno se středními až velkými nepříznivými účinky na všechny oblasti poznání, s visuospatial paměť je nejčastěji detekovaným poškozením. Mezi další hlášené poruchy patřilo snížení IQ, koordinace visiomotorů, zpracování informací, verbální učení a koncentrace. Autoři metaanalýzy[109] a pozdější recenzent[107] poznamenal, že použitelnost této metaanalýzy je omezená, protože subjekty byly převzaty většinou z abstinenčních klinik; koexistující užívání drog, alkoholu a psychiatrické poruchy nebyly definovány; a několik zahrnutých studií provedlo kognitivní měření během ochranné lhůty.

Paradoxní účinky

Paradoxní reakce, jako jsou zvýšené záchvaty u epileptiků,[110] agrese násilí, impulzivita, podrážděnost někdy dochází k sebevražednému chování.[9] Tyto reakce byly vysvětleny jako důsledky dezinhibice a následné ztráty kontroly nad sociálně nepřijatelným chováním. Paradoxní reakce jsou v běžné populaci vzácné, s incidencí pod 1% a podobné jako u placeba.[8][111] Vyskytují se však častěji u rekreačních zneužívajících, jedinců s hraniční porucha osobnosti, děti a pacienti v režimech vysokých dávek.[112][113] V těchto skupinách Impulsní řízení problémy jsou možná nejdůležitějším rizikovým faktorem dezinhibice; významným rizikem jsou také poruchy učení a neurologické poruchy. Většina zpráv o dezinhibici zahrnuje vysoké dávky vysoce účinných benzodiazepinů.[111] Paradoxní účinky se mohou objevit i po chronickém užívání benzodiazepinů.[114]

Dlouhodobé zhoršení psychiatrických příznaků

Zatímco u některých pacientů mohou mít benzodiazepiny krátkodobý přínos pro úzkost, spánek a neklid, dlouhodobé (tj. Delší než 2–4 týdny) užívání může mít za následek zhoršení samotných příznaků, které mají léky léčit. Potenciální vysvětlení zahrnují zhoršení kognitivních problémů, které jsou již běžné u úzkostných poruch, které způsobují nebo zhoršují Deprese a sebevražednost,[115][116] narušení architektury spánku inhibicí hlubokého fázového spánku,[117] abstinenční příznaky nebo příznaky rebound mezi dávkami, které napodobují nebo zhoršují základní úzkost nebo poruchy spánku,[115][116] potlačení výhod psychoterapie inhibicí konsolidace paměti a snížením vyhynutí strachu,[118][119][120] a snížení zvládání traumatu / stresu a zvýšení zranitelnosti vůči budoucímu stresu.[121] Během vysazení se může dočasně zhoršit úzkost, nespavost a podrážděnost, ale psychiatrické příznaky po ukončení léčby jsou obvykle menší než při užívání benzodiazepinů.[115][122] Fungování se výrazně zlepší do 1 roku od ukončení.[115][123]

Fyzická závislost, abstinenční a post-abstinenční syndromy

Bílá láhev s červenými a černými štítky na modré podložce na stole. Na podložce je také sedm malých pilulek.
Diazepam 2 mg a 5 mg tablety diazepamu, které se běžně používají při léčbě stažení benzodiazepinů.
Hlavní články: Závislost na benzodiazepinech, Syndrom vysazení benzodiazepinů, a postakutní abstinenční syndrom

Tolerance

Hlavním problémem chronického užívání benzodiazepinů je vývoj tolerance a závislost. Tolerance se projevuje jako snížený farmakologický účinek a vyvíjí se relativně rychle k sedativním, hypnotickým, antikonvulzivním a svalově relaxačním účinkům benzodiazepinů. Tolerance účinků proti úzkosti se vyvíjí pomaleji s malými důkazy o pokračující účinnosti po čtyřech až šesti měsících dalšího užívání.[14] Obecně se tolerance k amnézickým účinkům nevyskytuje.[99] Existuje však kontroverze ohledně tolerance k anxiolytickým účinkům s některými důkazy, že benzodiazepiny si zachovávají účinnost[124] a protichůdné důkazy ze systematického přehledu literatury, že tolerance se často vyskytuje[25][32] a některé důkazy, že úzkost se může při dlouhodobém užívání zhoršovat.[14] Otázka tolerance vůči amnézickým účinkům benzodiazepinů je rovněž nejasná.[125] Některé důkazy naznačují, že se vyvíjí částečná tolerance a že „porucha paměti je omezena na úzké okénko do 90 minut po každé dávce“.[126]

Hlavní nevýhodou benzodiazepinů je, že tolerance k terapeutickým účinkům se vyvíjí relativně rychle, zatímco mnoho nežádoucích účinků přetrvává. Tolerance se vyvíjí na hypnotické a myorelexivní účinky během několika dnů až týdnů a na antikonvulzivní a anxiolytické účinky během několika týdnů až měsíců.[115] Proto je nepravděpodobné, že by benzodiazepiny byly účinnou dlouhodobou léčbou spánku a úzkosti. Zatímco terapeutické účinky BZD mizí s tolerancí, deprese a impulzivita s vysokým sebevražedným rizikem obvykle přetrvávají.[115] Několik studií potvrdilo, že dlouhodobé benzodiazepiny se ve spánku významně neliší od placeba[127][128][129] nebo úzkost.[115][130][131][132] To může vysvětlovat, proč pacienti obvykle zvyšují dávky v průběhu času a mnozí nakonec užívají více než jeden typ benzodiazepinu poté, co první ztrácí účinnost.[117][133][134] Navíc, protože tolerance k sedativním účinkům benzodiazepinů se vyvíjí rychleji než tolerance k depresivním účinkům na mozkový kmen, mohou ti, kteří užívají více benzodiazepinů k dosažení požadovaných účinků, trpět náhlou respirační depresí, hypotenzí nebo smrtí.[135] Většina pacientů s úzkostnými poruchami a PTSD má příznaky, které přetrvávají nejméně několik měsíců,[135] učinit z tolerance vůči terapeutickým účinkům pro ně zřetelný problém a vynutit si potřebu účinnější dlouhodobé léčby (např. psychoterapie, serotonergní antidepresiva).

Abstinenční příznaky a léčba

Bílá láhev na modré podložce na stole. Uzávěr lahve je vypnutý a je obrácen na podložce před lahví. V čepici je tucet černo-žlutých tobolek.
Chlordiazepoxid 5 mg tobolky, které se někdy používají jako alternativa k tobolkám diazepam pro stažení benzodiazepinů. Stejně jako diazepam má dlouhou eliminační poločas a dlouhodobě působící aktivní metabolity.

Přerušení léčby benzodiazepiny nebo náhlé snížení dávky, i po relativně krátké léčbě (dva až čtyři týdny), mohou vést ke dvěma skupinám příznaků -odskočit a vybrání. Rebound příznaky jsou návratem symptomů, u nichž byl pacient léčen, ale horší než dříve. Abstinenční příznaky jsou nové příznaky, které se vyskytnou po ukončení léčby benzodiazepiny. Jsou hlavním znakem fyzická závislost.[126]

Nejčastějšími příznaky z vysazení benzodiazepinů jsou nespavost, žaludeční potíže, třes agitovanost, strach a svalové křeče.[126] Méně časté účinky jsou podrážděnost, pocení, depersonalizace, derealizace přecitlivělost na podněty, deprese, sebevražedný chování, psychóza, záchvaty, a delirium tremens.[136] Závažné příznaky se obvykle vyskytují v důsledku náhlého nebo příliš rychlého vysazení. Náhlé vysazení může být nebezpečné, proto se doporučuje postupný redukční režim.[11]

Příznaky se mohou objevit také během postupného snižování dávky, ale jsou obvykle méně závažné a mohou přetrvávat jako součást zdlouhavého abstinenční syndrom měsíce po ukončení léčby benzodiazepiny.[137] Přibližně 10% pacientů má výrazný vleklý abstinenční syndrom, který může přetrvávat mnoho měsíců nebo v některých případech i rok či déle. Vleklé příznaky mají tendenci se podobat těm, které byly pozorovány během prvních pár měsíců po vysazení, ale obvykle mají subakutní úroveň závažnosti. Tyto příznaky se postupem času postupně zmenšují a nakonec úplně vymizí.[138]

Benzodiazepiny mají u pacientů a lékařů pověst způsobující závažné a traumatické stažení; je to však z velké části způsobeno špatným řízením procesu výběru. Příliš rychlé vysazení benzodiazepinů zvyšuje závažnost abstinenčního syndromu a zvyšuje míru selhání. Pomalu a pozvolna vybrání přizpůsobená jednotlivci a je-li uvedeno, nejefektivnějším způsobem řízení stažení je psychologická podpora. Názor na čas potřebný k dokončení stažení se pohybuje od čtyř týdnů do několika let. Byl navržen cíl na méně než šest měsíců,[11] ale kvůli faktorům, jako je dávkování a typ benzodiazepinu, důvody pro předpis, životní styl, osobnost, environmentální stresy a výše dostupné podpory, k výběru může být zapotřebí rok nebo více.[14][24]:183–184

Odstoupení lze nejlépe zvládnout převedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentní dávku diazepamu, protože má nejdelší poločas ze všech benzodiazepinů, je metabolizován na dlouhodobě působící aktivní metabolity a je dostupný v tabletách s nízkou účinností, které lze na čtvrtiny pro menší dávky.[139] Další výhodou je, že je k dispozici v kapalné formě, což umožňuje ještě menší redukce.[11] Chlordiazepoxid, which also has a long half-life and long-acting aktivní metabolity, can be used as an alternative.[139][140]

Nonbenzodiazepiny are contraindicated during benzodiazepine withdrawal as they are cross tolerant with benzodiazepines and can induce dependence.[14] Alcohol is also cross tolerant with benzodiazepines and more toxic and thus caution is needed to avoid replacing one dependence with another.[139] During withdrawal, fluorochinolon -based antibiotics are best avoided if possible; they displace benzodiazepines from their binding site and reduce GABA function and, thus, may aggravate withdrawal symptoms.[141] Antipsychotics are not recommended for benzodiazepine withdrawal (or other CNS depressant withdrawal states) especially klozapin, olanzapin or low potency fenothiaziny např. chlorpromazin as they lower the seizure threshold and can worsen withdrawal effects; if used extreme caution is required.[142]

Withdrawal from long term benzodiazepines is beneficial for most individuals.[114] Withdrawal of benzodiazepines from long-term users, in general, leads to improved physical and duševní zdraví particularly in the elderly; although some long term users report continued benefit from taking benzodiazepines, this may be the result of suppression of withdrawal effects.[14][15]

Controversial associations

Beyond the well established link between benzodiazepines and psychomotor impairment resulting in motor vehicle accidents and falls leading to fracture; research in the 2000s and 2010s has raised the association between benzodiazepines (and Z-léky ) and other, as of yet unproven, adverse effects including dementia, cancer, infections, pancreatitis and respiratory disease exacerbations.[143]

Demence

A number of studies have drawn an association between long-term benzodiazepine use and neuro-degenerative disease, particularly Alzheimer's disease.[144] It has been determined that long-term use of benzodiazepines is associated with increased dementia risk, even after controlling for protopathic bias.[12]

Infekce

Some observational studies have detected significant associations between benzodiazepines and respiratory infections such as pneumonia[145][146] where others have not.[147] A large meta-analysis of pre-marketing randomized controlled trials on the pharmacologically related Z-Drugs suggest a small increase in infection risk as well.[148] An immunodeficiency effect from the action of benzodiazepines on GABA-A receptors has been postulated from animal studies.[149][150]

Rakovina

A Meta-analysis of observational studies has determined an association between benzodiazepine use and cancer, though the risk across different agents and different cancers varied significantly.[151] In terms of experimental basic science evidence, an analysis of carcinogenetic and genotoxicity data for various benzodiazepines has suggested a small possibility of carcinogenesis for a small number of benzodiazepines.[152]

Pankreatitida

The evidence suggesting a link between benzodiazepines (and Z-Drugs) and pancreatic inflammation is very sparse and limited to a few observational studies from Taiwan.[153][154] A criticism of confounding can be applied to these findings as with the other controversial associations above. Further well-designed research from other populations as well as a biologically plausible mechanism is required to confirm this association.

Předávkovat

Hlavní článek: Předávkování benzodiazepiny

Although benzodiazepines are much safer in overdose than their predecessors, the barbituráty, they can still cause problems in overdose.[19] Taken alone, they rarely cause severe complications in předávkovat;[155] statistics in England showed that benzodiazepines were responsible for 3.8% of all deaths by poisoning from a single drug.[21] However, combining these drugs with alkohol, opiáty nebo tricyklická antidepresiva markedly raises the toxicity.[22][156][157] The elderly are more sensitive to the side effects of benzodiazepines, and poisoning may even occur from their long-term use.[158] The various benzodiazepines differ in their toxicity; temazepam appears most toxic in overdose and when used with other drugs.[159][160] The symptoms of a benzodiazepine overdose may include; ospalost, nezřetelná řeč, nystagmus, hypotenze, ataxie, coma, respirační deprese, a kardiorespirační zástava.[157]

A reversal agent for benzodiazepines exists, flumazenil (Anexate). Its use as an protijed is not routinely recommended because of the high risk of resedation and seizures.[161] In a double-blind, placebo-controlled trial of 326 people, 4 people had serious adverse events and 61% became resedated following the use of flumazenil.[162] Numerous contraindications to its use exist. It is contraindicated in people with a history of long-term use of benzodiazepines, those having ingested a substance that lowers the seizure threshold or may cause an arytmie, and in those with abnormal vital signs.[163] One study found that only 10% of the people presenting with a předávkování benzodiazepiny are suitable candidates for treatment with flumazenil.[164]

2
2
3
Left: US yearly overdose deaths involving benzodiazepines.[165] Center: The top line represents the number of benzodiazepine deaths that also involved opioids in the US. The bottom line represents benzodiazepine deaths that did not involve opioids.[165] Right: Chemical structure of the benzodiazepine flumazenil, whose use is controversial following benzodiazepine overdose.

Interakce

Individual benzodiazepines may have different interakce with certain drugs. V závislosti na jejich metabolismus pathway, benzodiazepines can be divided roughly into two groups. The largest group consists of those that are metabolized by cytochrom P450 (CYP450) enzymes and possess significant potential for interactions with other drugs. The other group comprises those that are metabolized through glukuronidace, jako lorazepam, oxazepam, a temazepam, and, in general, have few drug interactions.[81]

Many drugs, including orální antikoncepce, někteří antibiotika, antidepresiva, a protiplísňový agents, inhibit cytochrome enzymes in the liver. They reduce the rate of elimination of the benzodiazepines that are metabolized by CYP450, leading to possibly excessive drug accumulation and increased side-effects. In contrast, drugs that induce cytochrome P450 enzymes, such as Třezalka tečkovaná antibiotikum rifampicin a antikonvulziva karbamazepin a fenytoin, accelerate elimination of many benzodiazepines and decrease their action.[83][166] Taking benzodiazepines with alcohol, opioidy a další látky tlumící centrální nervový systém potentiates their action. This often results in increased sedation, impaired motor coordination, suppressed breathing, and other adverse effects that have potential to be lethal.[83][166] Antacida can slow down absorption of some benzodiazepines; however, this effect is marginal and inconsistent.[83]

Farmakologie

Farmakodynamika

Obrázek komplexu receptoru GABAA, kde je pět podjednotek (dvě alfa, dvě beta a jedna gama) symetricky uspořádány do tvaru pětiúhelníku kolem centrálního póru vodivosti iontů. Umístění dvou vazebných míst GABA se nachází mezi alfa a beta podjednotkou, zatímco jediné vazebné místo pro benzodiazepiny se nachází mezi alfa a gama podjednotkami.
Schematic diagram of the (α1)2(β2)2(γ2) GABAA receptor complex that depicts the five-protein subunits that form the receptor, the chloride (Cl−) ion channel pore at the center, the two GABA active binding sites at the α1 and β2 interfaces and the benzodiazepine (BZD) allosteric binding site at the α1 and γ2 interface.

Benzodiazepines work by increasing the effectiveness of the endogenous chemical, GABA, to decrease the excitability of neurony.[167] This reduces the communication between neurons and, therefore, has a calming effect on many of the functions of the brain.

GABA controls the excitability of neurons by binding to the GABAA receptor.[167] GABAA receptor je a proteinový komplex nachází se v synapse between neurons. All GABAA receptors contain an iontový kanál který vede chlorid ions across neuronal buněčné membrány and two binding sites for the neurotransmiter gamma-aminobutyric acid (GABA), while a subset of GABAA receptor complexes also contain a single binding site for benzodiazepines. Binding of benzodiazepines to this receptor complex does not alter binding of GABA. Unlike other positive allosteric modulators that increase ligand binding, benzodiazepine binding acts as a positive allosteric modulator by increasing the total conduction of chloride ions across the neuronal cell membrane when GABA is already bound to its receptor. This increased chloride ion influx hyperpolarizes the neuron's membránový potenciál. As a result, the difference between resting potential and threshold potential is increased and firing is less likely.Different GABAA receptor subtypes have varying distributions within different regions of the brain and, therefore, control distinct neuronální obvody. Hence, activation of different GABAA receptor subtypes by benzodiazepines may result in distinct pharmacological actions.[168] In terms of the mechanism of action of benzodiazepines, their similarities are too great to separate them into individual categories such as anxiolytic or hypnotic. For example, a hypnotic administered in low doses produces anxiety-relieving effects, whereas a benzodiazepine marketed as an anti-anxiety drug at higher doses induces sleep.[169]

The subset of GABAA receptors that also bind benzodiazepines are referred to as benzodiazepine receptors (BzR). GABAA receptor je a heteromer composed of five subunits, the most common ones being two αs, two βs, and one y (α2β2γ1). For each subunit, many subtypes exist (α1–6, β1–3a γ1–3). GABAA receptors that are made up of different combinations of subunit subtypes have different properties, different distributions in the brain and different activities relative to pharmacological and clinical effects.[170] Benzodiazepines bind at the interface of the α and γ subunits on the GABAA receptor. Binding also requires that alpha subunits contain a histidin amino acid residue, (tj., α1, α2, α3, a α5 containing GABAA receptors). For this reason, benzodiazepines show no affinity for GABAA receptory obsahující α4 a α6 subunits with an arginin instead of a histidine residue.[171] Once bound to the benzodiazepine receptor, the benzodiazepine ligand locks the benzodiazepine receptor into a conformation in which it has a greater affinity for the GABA neurotransmiter. This increases the frequency of the opening of the associated chloride iontový kanál a hyperpolarizuje the membrane of the associated neuron. The inhibitory effect of the available GABA is potentiated, leading to sedative and anxiolytic effects. For instance, those ligands with high activity at the α1 are associated with stronger hypnotický effects, whereas those with higher affinity for GABAA receptors containing α2 and/or α3 subunits have good anti-anxiety activity.[172]

The benzodiazepine class of drugs also interact with peripheral benzodiazepine receptors. Peripheral benzodiazepine receptors are present in periferní nervový systém papírové kapesníky, gliové buňky, and to a lesser extent the central nervous system.[173] These peripheral receptors are not structurally related or coupled to GABAA receptory. They modulate the imunitní systém and are involved in the body response to injury.[174][175] Benzodiazepines also function as weak inhibitory zpětného vychytávání adenosinu. It has been suggested that some of their anticonvulsant, anxiolytic, and muscle relaxant effects may be in part mediated by this action.[176] Benzodiazepines have binding sites in the periphery, however their effects on muscle tone is not mediated through these peripheral receptors. The peripheral binding sites for benzodiazepines are present in immune cells and gastrointestinal tract.[8]

Farmakokinetika

BenzodiazepinPoločas rozpadu
(rozsah, hours)		Speed of Onset
Alprazolam6–15[177][178]středně pokročilí[177]
Flunitrazepam18-26Rychle
Chlordiazepoxid10–30[177]středně pokročilí[177]
Klonazepam19–60[177]Pomalý[177]
Diazepam20–80[177]Rychle[177]
Lorazepam10–20[177]středně pokročilí[177]
Midazolam1.5-2.5[179]Rychle
Oxazepam5–10[177]Pomalý[177]
Prazepam50–200[177]Pomalý[177]

A benzodiazepine can be placed into one of three groups by its eliminační poločas, or time it takes for the body to eliminate half of the dose.[180] Some benzodiazepines have long-acting aktivní metabolity, such as diazepam and chlordiazepoxide, which are metabolised into desmethyldiazepam. Desmethyldiazepam has a half-life of 36–200 hours, and flurazepam, with the main active metabolite of desalkylflurazepam, with a half-life of 40–250 hours. These long-acting metabolites are částeční agonisté.[6][139]

Chemie

Vlevo je chemická struktura mateřského benzodiazepinového kruhového systému, který se skládá ze sedmičlenného kruhu obsahujícího dva atomy dusíku fúzovaného na šestičlenný kruh. Dva atomy dusíku jsou označeny jeden a čtyři. Vpravo je chemická struktura farmakologicky aktivního benzodiazepinu, ve kterém se alkylové, fenylové a halogenové skupiny váží na jednu, pět a sedm pozic, a atom uhlíku v poloze dva je dvojně vázán na exocyklický atom kyslíku . Orto a para pozice fenylového substituentu jsou označeny jako dvě primární, respektive 4 primární.
Vlevo, odjet: The 1,4-benzodiazepine ring system. Že jo: 5-phenyl-1H-benzo [E] [1,4]diazepin-2(3H)-one forms the skeleton of many of the most common benzodiazepine pharmaceuticals, such as diazepam (7-chloro-1-methyl substituted).
Superpozice chemických struktur benzodiazepinového a nebenzodiazepinového ligandu a jejich interakce s vazebnými místy v receptoru.
A farmakofor model of the benzodiazepine binding site on the GABAA receptor.[181] White sticks represent the carbon atoms of the benzodiazepine diazepam, while green represents carbon atoms of the nonbenzodiazepine CGS-9896. Red and blue sticks are oxygen and nitrogen atoms that are present in both structures. The red spheres labeled H1 and H2/A3 are, respectively, vodíková vazba donating and accepting sites in the receptor, while L1, L2, and L3 denote lipofilní binding sites.

Benzodiazepines share a similar chemical structure, and their effects in humans are mainly produced by the alosterický modification of a specific kind of neurotransmiterový receptor, GABAA receptor, which increases the overall conductance of these inhibitory channels; this results in the various therapeutic effects as well as adverse effects of benzodiazepines.[167] Other less important způsoby činnosti jsou také známé.[174][176]

Termín benzodiazepin je chemický název pro heterocyklický ring system (see figure to the right), which is a fusion between the benzen a diazepin ring systems.[182] Pod Hantzsch – Widmanova nomenklatura, a diazepin is a heterocycle with two dusík atoms, five uhlík atom and the maximum possible number of cumulative dvojné vazby. The "benzo" prefix indicates the benzen ring fused onto the diazepine ring.[182]

Benzodiazepine drugs are substituted 1,4-benzodiazepines, although the chemical term can refer to many other compounds that do not have useful pharmacological properties. Different benzodiazepine drugs have different side groups attached to this central structure. The different side groups affect the binding of the molecule to the GABAA receptor and so modulate the pharmacological properties.[167] Many of the pharmacologically active "classical" benzodiazepine drugs contain the 5-phenyl-1H-benzo [E] [1,4]diazepin-2(3H)-one substructure (see figure to the right).[183] Benzodiazepines have been found to mimic protein reverse turns structurally, which enable them with their biological activity in many cases.[184][185]

Nonbenzodiazepiny also bind to the benzodiazepine binding site on the GABAA receptor and possess similar pharmacological properties. While the nonbenzodiazepines are by definition structurally unrelated to the benzodiazepines, both classes of drugs possess a common farmakofor (see figure to the lower-right), which explains their binding to a common receptor site.[181]

Typy

  • 2-keto compounds:
klorazepát, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, a další[186][187]
  • 3-hydroxy compounds:
lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam[186][187]
  • 7-nitro compounds:
klonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam[186][187]
  • Triazolo compounds:
adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam[186][187]
  • Imidazo compounds:
climazolam, loprazolam, midazolam[186][187]
  • 1,5-benzodiazepines:
klobazam

Dějiny

Schéma chemické struktury benzenového kruhu fúzovaného s diazepinovým kruhem. Cl je připojen k benzenu; N, H, CH3 a O jsou připojeny k diazepinu.
The molecular structure of chlordiazepoxid, the first benzodiazepine. Byl uveden na trh společností Hoffmann – La Roche from 1960 branded as Librium.

The first benzodiazepine, chlordiazepoxid (Librium), was synthesized in 1955 by Leo Sternbach při práci v Hoffmann – La Roche on the development of tranquilizers. The pharmacological properties of the compounds prepared initially were disappointing, and Sternbach abandoned the project. Two years later, in April 1957, co-worker Earl Reeder noticed a "nicely crystalline" compound left over from the discontinued project while spring-cleaning in the lab. This compound, later named chlordiazepoxide, had not been tested in 1955 because of Sternbach's focus on other issues. Expecting pharmacology results to be negative, and hoping to publish the chemistry-related findings, researchers submitted it for a standard battery of animal tests. The compound showed very strong sedativní, antikonvulzivum, a svalová relaxancie účinky. These impressive clinical findings led to its speedy introduction throughout the world in 1960 under the brand name Librium.[188][189] Following chlordiazepoxide, diazepam marketed by Hoffmann–La Roche under the brand name Válium in 1963, and for a while the two were the most commercially successful drugs. The introduction of benzodiazepines led to a decrease in the prescription of barbituráty, and by the 1970s they had largely replaced the older drugs for sedative and hypnotický používá.[1]

The new group of drugs was initially greeted with optimism by the medical profession, but gradually concerns arose; in particular, the risk of dependence became evident in the 1980s. Benzodiazepines have a unique history in that they were responsible for the largest-ever hromadná žaloba proti výrobci léků in the United Kingdom, involving 14,000 patients and 1,800 právnické firmy that alleged the manufacturers knew of the dependence potential but intentionally withheld this information from doctors. Ve stejné době bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotnických úřadů, aby vymohli náhradu škody způsobené škodlivými účinky závislost a vybrání. To vedlo některé lékaře k tomu, aby od svých pacientů vyžadovali podepsaný souhlas a doporučili, aby byli všichni pacienti před zahájením léčby benzodiazepiny adekvátně varováni před riziky závislosti a odnětí.[190] Soudní spor proti výrobcům drog nikdy nepřinesl verdikt; právní pomoc had been withdrawn and there were allegations that the consultant psychiatrists, the expert witnesses, had a conflict of interest.[191][192] The court case fell through, at a cost of £30 million, and led to more cautious funding through legal aid for future cases.[193] This made future class action lawsuits less likely to succeed, due to the high cost from financing a smaller number of cases, and increasing charges for losing the case for each person involved.[192]

Although antidepressants with anxiolytic properties have been introduced, and there is increasing awareness of the adverse effects of benzodiazepines, prescriptions for short-term anxiety relief have not significantly dropped.[10] For treatment of insomnia, benzodiazepines are now less popular than nonbenzodiazepiny, který zahrnuje zolpidem, zaleplon a eszopiklon.[194] Nonbenzodiazepines are molecularly distinct, but nonetheless, they work on the same benzodiazepine receptors and produce similar sedative effects.[195]

Benzodiazepines have been detected in plant specimens and brain samples of animals not exposed to synthetic sources, including a human brain from the 1940s. However, it is unclear whether these compounds are biosynthesized by microbes or by plants and animals themselves. A microbial biosynthetic pathway has been proposed.[196]

Společnost a kultura

Právní status

In the United States, benzodiazepines are Schedule IV drugs pod federální Zákon o regulovaných látkách, even when not on the market (for example, nitrazepam a bromazepam ). Flunitrazepam is subject to more stringent regulations in certain states and temazepam prescriptions require specially coded pads in certain states.

In Canada, possession of benzodiazepines is legal for personal use. All benzodiazepines are categorized as Rozvrh IV substances under the Zákon o kontrolovaných drogách a látkách.[197] Since 2000, benzodiazepines have been classed as targeted substances, meaning that additional regulations exist especially affecting pharmacists' records.[198] Since approximately 2014, Health Canada, Kanadská lékařská asociace and provincial Colleges of Physicians and Surgeons have been issuing progressively stricter guidelines for the prescription of benzodiazepines, especially for the elderly (e.g. College of Physicians and Surgeons of British Columbia).[199] Many of these guidelines are not readily available to the public.[200]

In the United Kingdom, the benzodiazepines are Class C controlled drugs, carrying the maximum penalty of 7 years imprisonment, an unlimited fine or both for possession and a maximum penalty of 14 years imprisonment an unlimited fine or both for supplying benzodiazepines to others.[201][202]

In the Netherlands, since October 1993, benzodiazepines, including formulations containing less than 20 mg of temazepam, are all placed on List 2 of the Opium Law. A prescription is needed for possession of all benzodiazepines. Temazepam formulations containing 20 mg or greater of the drug are placed on List 1, thus requiring doctors to write prescriptions in the List 1 format.[203]

In East Asia and Southeast Asia, temazepam a nimetazepam are often heavily controlled and restricted. V některých zemích triazolam, flunitrazepam, flutoprazepam a midazolam are also restricted or controlled to certain degrees. In Hong Kong, all benzodiazepines are regulated under Schedule 1 of Hongkongské Chapter 134 Nařízení o nebezpečných drogách.[204] Pouze dříve brotizolam, flunitrazepam a triazolam were classed as dangerous drugs.[205]

Internationally, benzodiazepines are categorized as Rozvrh IV controlled drugs, apart from flunitrazepam, which is a Příloha III drug under the Úmluva o psychotropních látkách.[206]

Rekreační využití

Xanax (alprazolam ) 2 mg tri-score tablets
Hlavní články: Zneužívání drog benzodiazepiny a Drogová trestná činnost

Benzodiazepines are considered major drugs of abuse.[23] Benzodiazepine abuse is mostly limited to individuals who abuse other drugs, i.e., poly-drug abusers. On the international scene, benzodiazepines are categorized tak jako Rozvrh IV controlled drugs by the INCB, na rozdíl od flunitrazepam, což je Příloha III drug under the Úmluva o psychotropních látkách.[207] Some variation in drug scheduling exists in individual countries; for example, in the United Kingdom, midazolam a temazepam jsou Schedule III controlled drugs.[208]

British law requires that temazepam (but ne midazolam) be stored in safe custody. Safe custody requirements ensures that pharmacists and doctors holding stock of temazepam must store it in securely fixed double-locked steel safety cabinets and maintain a written register, which must be bound and contain separate entries for temazepam and must be written in ink with no use of correction fluid (although a written register is not required for temazepam in the United Kingdom). Disposal of expired stock must be witnessed by a designated inspector (either a local drug-enforcement police officer or official from health authority).[209][210] Benzodiazepine abuse ranges from occasional binges on large doses, to chronic and compulsive drug abuse of high doses.[211]

Benzodiazepines are commonly used recreationally by poly-drug users. Úmrtnost is higher among poly-drug users that also use benzodiazepines. Heavy alcohol use also increases úmrtnost among poly-drug users.[21] Dependence and tolerance, often coupled with dosage escalation, to benzodiazepines can develop rapidly among drug misusers; withdrawal syndrome may appear after as little as three weeks of continuous use. Long-term use has the potential to cause both physical and psychological dependence and severe withdrawal symptoms such as depression, anxiety (often to the point of panický záchvat ), a agorafobie.[16] Benzodiazepines and, in particular, temazepam are sometimes used intravenously, which, if done incorrectly or in an unsterile manner, can lead to medical complications including abscesy, celulitida, tromboflebitida, arterial puncture, hluboká žilní trombóza, a gangréna. Sharing syringes and needles for this purpose also brings up the possibility of transmission of hepatitida, HIV, and other diseases. Benzodiazepines are also misused intranazálně, which may have additional health consequences. Once benzodiazepine dependence has been established, a clinician usually converts the patient to an equivalent dose of diazepam before beginning a gradual reduction program.[212]

A 1999–2005 Australian police survey of detainees reported preliminary findings that self-reported users of benzodiazepines were less likely than non-user detainees to work full-time and more likely to receive government benefits, use methamphetamine or heroin, and be arrested or imprisoned.[213] Benzodiazepines are sometimes used for criminal purposes; they serve to incapacitate a victim in cases of drug assisted rape or robbery.[214]

Celkově, neoficiální důkazy to naznačuje temazepam may be the most psychologically habit-forming (addictive) benzodiazepine. Temazepam abuse reached epidemic proportions in some parts of the world, in particular, in Europe and Australia, and is a major drug of abuse in many Southeast Asian countries. This led authorities of various countries to place temazepam under a more restrictive legal status. Some countries, such as Sweden, banned the drug outright.[215] Temazepam also has certain pharmacokinetic properties of absorption, distribution, elimination, and clearance that make it more apt to abuse compared to many other benzodiazepines.[216][217]

Veterinární použití

Benzodiazepines are used in veterinární practice in the treatment of various disorders and conditions. As in humans, they are used in the first-line management of záchvaty, status epilepticus, a tetanus, and as maintenance therapy in epilepsy (in particular, in cats).[218][219][220] They are widely used in small and large animals (including horses, swine, cattle and exotic and wild animals) for their anxiolytic and sedative effects, as pre-medication before surgery, for induction of anestézie and as adjuncts to anesthesia.[218][221]

Reference

  1. ^ A b Shorter E (2005). "Benzodiazepines". Historický psychiatrický slovník. Oxford University Press. 41–2. ISBN  978-0-19-517668-1.
  2. ^ Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works. New York: Guilford Publications. 2011. s. 47. ISBN  9781462504381.
  3. ^ Goldberg, Raymond (2009). Drogy napříč spektrem. Cengage Learning. p. 195. ISBN  9781111782009.
  4. ^ A b Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB (2002). Integrated Pharmacology (2. vyd.). ŽIVOTOPIS. Mosby. ISBN  978-0-7234-3221-0.
  5. ^ A b Olkkola KT, Ahonen J (2008). "Midazolam and other benzodiazepines". In Schüttler J, Schwilden H (eds.). Moderní anestetika. Příručka experimentální farmakologie. 182. pp. 335–60. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. ISBN  978-3-540-72813-9. PMID  18175099.
  6. ^ A b Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). "Benzodiazepines: effects on sleep". In Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics. Informa Healthcare. str. 220–2. ISBN  978-0-415-43818-6.
  7. ^ Ashton, Heather (May 2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence". Curr Opin Psychiatry. 18 (3): 249–255. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  8. ^ A b C Saïas T, Gallarda T (September 2008). "[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]". L'Encéphale (francouzsky). 34 (4): 330–6. doi:10.1016/j.encep.2007.05.005. PMID  18922233.
  9. ^ A b Dodds TJ (March 2017). "Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature". Společník primární péče pro poruchy CNS. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. PMID  28257172.
  10. ^ A b Lader M (2008). "Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?". Odborná recenze Neurotherapeutics (PDF). 8 (8): 1189–91. doi:10.1586/14737175.8.8.1189. PMID  18671662. S2CID  45155299.
  11. ^ A b C d Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). "Stažení benzodiazepinů v primární péči". Léky na CNS. 23 (1): 19–34. doi:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID  19062773. S2CID  113206.
  12. ^ A b C Penninkilampi R, Eslick GD (June 2018). "A Systematic Review and Meta-Analysis of the Risk of Dementia Associated with Benzodiazepine Use, After Controlling for Protopathic Bias". Léky na CNS. 32 (6): 485–497. doi:10.1007/s40263-018-0535-3. PMID  29926372. S2CID  49351844.
  13. ^ Kim, Hong-Bae; Myung, Seung-Kwon; Park, Yon Chul; Park, Byoungjin (2017-02-01). "Use of benzodiazepine and risk of cancer: A meta-analysis of observational studies". International Journal of Cancer. 140 (3): 513–525. doi:10.1002 / ijc.30443. ISSN  1097-0215. PMID  27667780. S2CID  25777653.
  14. ^ A b C d E F G h i Ashton H (květen 2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence" (PDF). Aktuální názor na psychiatrii. 18 (3): 249–55. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  15. ^ A b C Ashton H (2004). "Benzodiazepine dependence". In Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.). Nežádoucí syndromy a psychiatrické léky: Klinický průvodce. Oxford University Press. pp. 239–60. ISBN  978-0-19-852748-0.
  16. ^ A b C McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R (2005). "Depressants". Oxford Handbook of Psychiatry (1. vyd.). Oxford University Press. p. 540. ISBN  978-0-19-852783-1.
  17. ^ By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel (2015). „Americká geriatrická společnost 2015 Aktualizovaná kritéria pro pivo pro potenciálně nevhodné užívání léků u starších dospělých“. Journal of the American Geriatrics Society. 63 (11): 2227–46. doi:10.1111 / jgs.13702. PMID  26446832. S2CID  38797655.
  18. ^ A b C Výbor pro praktické zprávy ACOG - Porodnictví (duben 2008). "American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation". porodnictví a gynekologie. 111 (4): 1001–20. doi:10.1097 / AOG.0b013e31816fd910. PMID  18378767. Shrnutí ležel.
  19. ^ A b Fraser AD (October 1998). "Use and abuse of the benzodiazepines". Terapeutické monitorování léčiv. 20 (5): 481–9. doi:10.1097/00007691-199810000-00007. PMC  2536139. PMID  9780123.
  20. ^ "FDA requires strong warnings for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use". FDA. 31. srpna 2016. Citováno 1. září 2016.
  21. ^ A b C Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). "A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality". Farmakoepidemiologie a bezpečnost léčiv. 18 (2): 93–103. doi:10.1002/pds.1694. PMID  19125401. S2CID  20125264.
  22. ^ A b White JM, Irvine RJ (July 1999). "Mechanisms of fatal opioid overdose". Závislost. 94 (7): 961–72. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. PMID  10707430.
  23. ^ A b Lader MH (1999). "Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified?". Evropská neuropsychofarmakologie. 9 (Suppl 6): S399–405. doi:10.1016/S0924-977X(99)00051-6. PMID  10622686. S2CID  43443180.
  24. ^ A b C d E F G h Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. ISBN  978-0-85369-845-6.
  25. ^ A b Perugi G, Frare F, Toni C (2007). "Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder". Léky na CNS. 21 (9): 741–64. doi:10.2165/00023210-200721090-00004. PMID  17696574. S2CID  43437233.
  26. ^ Tesar GE (May 1990). "High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience". The Journal of Clinical Psychiatry. 51 Suppl (Suppl): 4–10, discussion 50–3. PMID  1970816.
  27. ^ Faught E (2004). "Treatment of refractory primary generalized epilepsy". Reviews in Neurological Diseases. 1 Suppl 1 (Suppl 1): S34–43. PMID  16400293.
  28. ^ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, Montgomery SA, Nutt DJ, Okasha A, Pollack MH, Stein DJ, Swinson RP (August 2003). "WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder". Spektra CNS. 8 (8 Suppl 1): 53–61. doi:10.1017/S1092852900006945. PMID  14767398.
  29. ^ "Benzodiazepines in chronic pain". Únor 2016. Citováno 2016-09-22.
  30. ^ A b Kaufmann CN, Spira AP, Alexander GC, Rutkow L, Mojtabai R (October 2017). "Emergency department visits involving benzodiazepines and non-benzodiazepine receptor agonists". American Journal of Emergency Medicine. 35 (10): 1414–1419. doi:10.1016/j.ajem.2017.04.023. PMC  5623103. PMID  28476551.
  31. ^ Stevens JC, Pollack MH (2005). "Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents". The Journal of Clinical Psychiatry. 66 (Suppl 2): 21–7. PMID  15762816. The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability.
  32. ^ A b C d E F McIntosh A, Cohen A, Turnbull N, et al. (2004). "Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder" (PDF). National Collaborating Centre for Primary Care. Citováno 2009-06-16.
  33. ^ Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (October 2002). "World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders". Světový žurnál biologické psychiatrie. 3 (4): 171–99. doi:10.3109/15622970209150621. PMID  12516310. S2CID  922780.
  34. ^ A b C Work Group on Panic Disorder (January 2009). "APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition" (PDF). Citováno 12. července 2009.
  35. ^ Barbui C, Cipriani A (2009). "Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder" (PDF). WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health. Citováno 2009-06-23.
  36. ^ Cloos JM, Ferreira V (January 2009). "Current use of benzodiazepines in anxiety disorders". Aktuální názor na psychiatrii. 22 (1): 90–5. doi:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID  19122540. S2CID  20715355.
  37. ^ Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C (September 2007). "Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials". Journal of Psychopharmacology. 21 (7): 774–82. doi:10.1177/0269881107077355. PMID  17881433. S2CID  1879448.
  38. ^ „Klinický pokyn 22 (pozměněný). Úzkost: zvládání úzkosti (panická porucha s agorafobií nebo bez ní a generalizovaná úzkostná porucha) u dospělých v primární, sekundární a komunitní péči“ (PDF). Národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost. 2007. str. 23–25. Archivovány od originál (PDF) dne 2012-05-14. Citováno 2009-08-08.
  39. ^ Kanadská psychiatrická asociace (červenec 2006). „Pokyny pro klinickou praxi. Zvládání úzkostných poruch“. Canadian Journal of Psychiatry (PDF). 51 (8 Suppl 2): ​​9S – 91S. PMID  16933543. Archivovány od originál dne 14. 7. 2010. Citováno 2009-08-08.
  40. ^ A b Bandelow B, Reitt M, Röver C, Michaelis S, Görlich Y, Wedekind D (červenec 2015). „Účinnost léčby úzkostných poruch: metaanalýza“. Mezinárodní klinická psychofarmakologie. 30 (4): 183–92. doi:10.1097 / YIC.0000000000000078. PMID  25932596. S2CID  24088074.
  41. ^ „Aktuální problémy“ (PDF). www.mhra.gov.uk. 1988. Archivovány od originál (PDF) dne 06.12.2014. Citováno 2020-03-21.
  42. ^ A b C d „Pokyny k oceňování technologií 77. Pokyny k používání zaleplonu, zolpidemu a zopiklonu pro krátkodobou léčbu nespavosti“ (PDF). Národní institut pro klinickou dokonalost. Duben 2004. Archivovány od originál (PDF) dne 03.12.2008. Citováno 2009-07-26.
  43. ^ A b C Ramakrishnan K, Scheid DC (srpen 2007). „Možnosti léčby nespavosti“. Americký rodinný lékař. 76 (4): 517–26. PMID  17853625.
  44. ^ Carlstedt RA (13. prosince 2009). Příručka integrativní klinické psychologie, psychiatrie a behaviorální medicíny: Perspektivy, praxe a výzkum. Nakladatelská společnost Springer. str. 128–30. ISBN  978-0-8261-1094-7.
  45. ^ A b C Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (červen 2005). "Projevy a léčba chronické nespavosti u dospělých. Shrnutí, důkazní zpráva / hodnocení technologie: číslo 125" (PDF). Agentura pro výzkum a kvalitu ve zdravotnictví.
  46. ^ Kaufmann CN, Spira AP, Alexander GC, Rutkow L, Mojtabai R (červen 2016). „Trendy v předepisování sedativně-hypnotických léků v USA: 1993–2010“. Farmakoepidemiologie a bezpečnost léčiv. 25 (6): 637–45. doi:10,1002 / pds.3951. PMC  4889508. PMID  26711081.
  47. ^ „Schvalovací dopis pro Ambien“ (PDF). Úřad pro kontrolu potravin a léčiv.
  48. ^ A b Americká geriatrická společnost. „Pět věcí, které by lékaři a pacienti měli zpochybňovat“. Moudře vybírat: Iniciativa nadace ABIM. Citováno 1. srpna 2013., který cituje
  49. ^ A b Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A (2005). „Posturální nestabilita a následné pády a zlomeniny kyčle spojené s užíváním hypnotik u starších osob: srovnávací přehled“. Drogy a stárnutí. 22 (9): 749–65. doi:10.2165/00002512-200522090-00004. PMID  16156679. S2CID  9296501.
  50. ^ Panel odborníků na aktualizaci kritérií pro americkou geriatrickou společnost 2012 (duben 2012). „Americká geriatrická společnost aktualizovala kritéria piva pro potenciálně nevhodné užívání léků u starších dospělých“. Journal of the American Geriatrics Society. 60 (4): 616–31. doi:10.1111 / j.1532-5415.2012.03923.x. PMC  3571677. PMID  22376048.
  51. ^ Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2005). „Diagnostika a léčba epilepsie u dospělých“ (PDF). str. 17–9. Archivovány od originál (PDF) dne 26.01.2009. Citováno 2009-06-05.
  52. ^ A b Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (říjen 2004). Klinické pokyny a přehled důkazů pro epilepsie: diagnostika a léčba u dospělých a dětí v primární a sekundární péči (PDF). London: Royal College of General Practitioners. 61, 64–65. Citováno 2009-06-02.
  53. ^ A b C Shorvon SD (březen 2009). „Léčba epilepsie ve století ILAE: druhé 50 roky, 1959-2009“. Epilepsie. 50 Suppl 3 (Suppl 3): 93–130. doi:10.1111 / j.1528-1167.2009.02042.x. PMID  19298435. S2CID  20445985.
  54. ^ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (říjen 2004). „Klinické pokyny a přehled důkazů pro epilepsie: diagnostika a léčba dospělých a dětí v primární a sekundární péči (dodatek B)“ (PDF). London: Royal College of General Practitioners. p. 432. Archivovány od originál (PDF) dne 2011-11-27. Citováno 2009-06-02.
  55. ^ Ashworth M, Gerada C (srpen 1997). „ABC duševního zdraví. Závislost a závislost - II: Alkohol“. BMJ. 315 (7104): 358–60. doi:10.1136 / bmj.315.7104.358. PMC  2127236. PMID  9270461.
  56. ^ Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R (červen 1999). "Řízení odběru alkoholu u starších osob". Drogy a stárnutí. 14 (6): 409–25. doi:10.2165/00002512-199914060-00002. PMID  10408740. S2CID  2724630.
  57. ^ Prater CD, Miller KE, Zylstra RG (září 1999). „Ambulantní detoxikace závislého nebo alkoholového pacienta“. Americký rodinný lékař. 60 (4): 1175–83. PMID  10507746.
  58. ^ Ebell MH (duben 2006). "Benzodiazepiny pro stažení alkoholu". Americký rodinný lékař. 73 (7): 1191. PMID  16623205.
  59. ^ Peppers MP (1996). „Benzodiazepiny pro odběr alkoholu u starších pacientů a pacientů s onemocněním jater“. Farmakoterapie. 16 (1): 49–57. doi:10.1002 / j.1875-9114.1996.tb02915.x (neaktivní 2020-09-25). PMID  8700792.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  60. ^ Devlin JW, Roberts RJ (červenec 2009). "Farmakologie běžně používaných analgetik a sedativ na JIP: benzodiazepiny, propofol a opioidy". Kliniky kritické péče. 25 (3): 431–49, vii. doi:10.1016 / j.ccc.2009.03.003. PMID  19576523.
  61. ^ Parker, AM; Sricharoenchai, T; Raparla, S; Schneck, KW; Bienvenu, Úř. Věst. Needham, DM (květen 2015). „Posttraumatická stresová porucha u pacientů, kteří přežili kritickou nemoc: metaanalýza“. Léčba kritické péče. 43 (5): 1121–9. doi:10.1097 / CCM.0000000000000882. PMID  25654178. S2CID  11478971.
  62. ^ Simon, Steffen T .; Higginson, Irene J .; Booth, Sara; Harding, Richard; Weingärtner, Vera; Bausewein, Claudia (2016-10-20). „Benzodiazepiny pro úlevu dechu při pokročilých maligních a nezhoubných onemocněních u dospělých“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD007354. doi:10.1002 / 14651858.CD007354.pub3. ISSN  1469-493X. PMC  6464146. PMID  27764523.
  63. ^ Broscheit J, Kranke P (únor 2008). „[Předoperační léčba: pozadí a specifické indikace pro výběr léků]“. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. 43 (2): 134–43. doi:10.1055 / s-2008-1060547. PMID  18293248.
  64. ^ Berthold C (květen 2007). "Enterální sedace: bezpečnost, účinnost a kontroverze". Kompendium dalšího vzdělávání ve stomatologii. 28 (5): 264–71, kvíz 272, 282. PMID  17607891.
  65. ^ Mañon-Espaillat R, Mandel S (leden 1999). "Diagnostické algoritmy pro neuromuskulární onemocnění". Kliniky podiatrické medicíny a chirurgie. 16 (1): 67–79. PMID  9929772.
  66. ^ Kamen L, Henney HR, Runyan JD (únor 2008). "Praktický přehled použití tizanidinu pro spasticitu sekundární k roztroušené skleróze, mozkové mrtvici a poranění míchy". Současný lékařský výzkum a názory. 24 (2): 425–39. doi:10.1185 / 030079908X261113. PMID  18167175. S2CID  73086671.
  67. ^ Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT (2005). „Otrava“. Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine (2. vyd.). Oxford University Press. 173–208. ISBN  978-0-19-852623-0.
  68. ^ Zimbroff DL (2008). „Farmakologická kontrola akutního míchání: zaměření na intramuskulární přípravky“. Léky na CNS. 22 (3): 199–212. doi:10.2165/00023210-200822030-00002. PMID  18278976. S2CID  73223621.
  69. ^ Curtin F, Schulz P (březen 2004). „Clonazepam a lorazepam v akutní mánii: Bayesovská metaanalýza“. Journal of afektivní poruchy. 78 (3): 201–8. doi:10.1016 / S0165-0327 (02) 00317-8. PMID  15013244.
  70. ^ Gillies D, Sampson S, Beck A, Rathbone J (duben 2013). "Benzodiazepiny pro agresi nebo agitaci vyvolanou psychózou". Cochrane Database of Systematic Reviews. 4 (4): CD003079. doi:10.1002 / 14651858.CD003079.pub3. PMID  23633309.
  71. ^ Schenck CH, Arnulf I, Mahowald MW (červen 2007). „Spánek a sex: co se může pokazit? Přehled literatury o poruchách souvisejících se spánkem a abnormálním sexuálním chování a zkušenostech“. Spát. 30 (6): 683–702. doi:10.1093 / spánek / 30.6.683. PMC  1978350. PMID  17580590.
  72. ^ Ferini-Strambi L, Zucconi M (září 2000). "REM spánková porucha chování". Klinická neurofyziologie. 111 Suppl 2: S136–40. doi:10.1016 / S1388-2457 (00) 00414-4. PMID  10996567. S2CID  43692512.
  73. ^ Silber MH (únor 2001). "Poruchy spánku". Neurologické kliniky. 19 (1): 173–86. doi:10.1016 / S0733-8619 (05) 70011-6. PMID  11471763.
  74. ^ Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI) (září 2007). „Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros“ [Syndrom neklidných nohou: diagnostika a léčba. Stanovisko brazilských odborníků]. Arquivos de Neuro-Psiquiatria (v portugalštině). 65 (3A): 721–7. doi:10,1590 / S0004-282X2007000400035. PMID  17876423.
  75. ^ Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, Costa J, Stiasny-Kolster K, Sampaio C (prosinec 2008). „Léčba syndromu neklidných nohou: přehledný důkaz a důsledky pro klinickou praxi“ (PDF). Poruchy pohybu. 23 (16): 2267–302. doi:10,1002 / mds.22254. PMID  18925578. S2CID  91440. Archivovány od originál (PDF) dne 29. 12. 2009. Citováno 2010-01-19.
  76. ^ Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. (6. května 2009). Americká psychiatrická publikační učebnice psychofarmakologie (Čtvrté vydání). Americké psychiatrické nakladatelství. p. 470. ISBN  978-1-58562-309-9.
  77. ^ Bandelow B (září 2008). „Léčba obsedantně-kompulzivní poruchy a úzkosti“. Spektra CNS. 13 (9 Suppl 14): 37–46. doi:10.1017 / S1092852900026924. PMID  18849910.
  78. ^ Attard A, Ranjith G, Taylor D (srpen 2008). „Delirium a jeho léčba“. Léky na CNS. 22 (8): 631–44. doi:10.2165/00023210-200822080-00002. PMID  18601302. S2CID  94743.
  79. ^ Gallegos J, Vaidya P, D'Agati D, Jayaram G, Nguyen T, Tripathi A, Trivedi JK, Reti IM (červen 2012). "Snižování negativních výsledků nemodifikované elektrokonvulzivní terapie: návrhy a možnosti". The Journal of ECT. 28 (2): 77–81. doi:10.1097 / YCT.0b013e3182359314. PMID  22531198. S2CID  6423840.
  80. ^ A b C d E Ballenger JC (2000). "Agonisté a antagonisté benzodiazepinových receptorů". In Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). Komplexní učebnice psychiatrie od Kaplana a Sadocka (7. vydání). Lippincott Williams & Wilkins. str. 2317–23. ISBN  978-0-683-30128-1.
  81. ^ A b C d Meyler L, Aronson JK, eds. (2006). Meylerovy vedlejší účinky drog: Mezinárodní encyklopedie nežádoucích účinků a interakcí s léky (15. vydání). Elsevier. 429–43. ISBN  978-0-444-50998-7.
  82. ^ Výbor pro bezpečnost léčivých přípravků (1988). "Benzodiazepiny, závislost a abstinenční příznaky". Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky. Archivovány od originál (PDF) dne 2012-02-22. Citováno 2009-05-28.
  83. ^ A b C d Moody D (2004). "Lékové interakce s benzodiazepiny". V Raymon LP, Mozayani A (eds.). Příručka lékových interakcí: klinický a forenzní průvodce. Humana. str.3–88. ISBN  978-1-58829-211-7.
  84. ^ Roach SS, Ford SM (2006). "Sedativa a hypnotika". Úvodní klinická farmakologie (8. vydání). Lippincott Williams & Wilkins. p.236. ISBN  978-0-7817-7595-3.
  85. ^ Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (září 1998). „Užívání benzodiazepinů v těhotenství a při závažných malformacích nebo rozštěpech úst: metaanalýza kohort a studie případové kontroly“. BMJ. 317 (7162): 839–43. doi:10.1136 / bmj.317.7162.839. PMC  31092. PMID  9748174.
  86. ^ Americká pediatrická akademie pro drogy (červen 1998). „Novorozenecké vysazení léku. Americká pediatrická akademie pro drogy“ (PDF). Pediatrie. 101 (6): 1079–88. PMID  9614425.
  87. ^ Kategorie těhotenství Temazepam-Rxlist @
  88. ^ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (leden 2002). „Účinky běžně používaných benzodiazepinů na plod, novorozence a kojence“ (PDF). Psychiatrické služby. 53 (1): 39–49. doi:10.1176 / appi.ps.53.1.39. PMID  11773648. Archivovány od originál (PDF) dne 2011-07-27. Citováno 2011-01-31.
  89. ^ Tariq SH, Pulisetty S (únor 2008). "Farmakoterapie pro nespavost". Kliniky v geriatrické medicíně. 24 (1): 93–105, vii. doi:10.1016 / j.cger.2007.08.009. PMID  18035234.
  90. ^ Bain KT (červen 2006). „Řízení chronické nespavosti u starších osob“. American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 4 (2): 168–92. doi:10.1016 / j.amjopharm.2006.06.006. PMID  16860264.
  91. ^ „Americká geriatrická společnost 2015 aktualizovala kritéria piva pro potenciálně nevhodné užívání léků u starších dospělých“. Obecný pokyn. Americká geriatrická společnost. Citováno 1. prosince 2018.
  92. ^ Khong TP, de Vries F, Goldenberg JS, Klungel OH, Robinson NJ, Ibáñez L, Petri H (červenec 2012). „Potenciální dopad užívání benzodiazepinů na míru zlomenin kyčle v pěti velkých evropských zemích a ve Spojených státech“. Kalcifikovaná tkáňová mezinárodní. 91 (1): 24–31. doi:10.1007 / s00223-012-9603-8. PMC  3382650. PMID  22566242.
  93. ^ Bogunovic OJ, Greenfield SF (březen 2004). „Praktická geriatrie: Užívání benzodiazepinů u starších pacientů“. Psychiatrické služby. 55 (3): 233–5. doi:10.1176 / appi.ps.55.3.233. PMID  15001721.
  94. ^ A b Jackson SG, Jansen P, Mangoni A (22. května 2009). Předepisování pro starší pacienty. Wiley. 47–48. ISBN  978-0-470-02428-7.
  95. ^ Rosenthal TC, Williams M, Naughton BJ (2006). Geriatrie kancelářské péče. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins. str. 260–262. ISBN  978-0-7817-6196-3.
  96. ^ Verdoux H, Lagnaoui R, Begaud B (březen 2005). „Je použití benzodiazepinů rizikovým faktorem pro kognitivní pokles a demenci? Literární přehled epidemiologických studií“. Psychologická medicína. 35 (3): 307–15. doi:10.1017 / S0033291704003897. PMID  15841867.
  97. ^ Snowden M, Sato K, Roy-Byrne P (září 2003). „Hodnocení a léčba obyvatel domova s ​​pečovatelskou službou s depresí nebo behaviorálními příznaky spojenými s demencí: přehled literatury“. Journal of the American Geriatrics Society. 51 (9): 1305–17. doi:10.1046 / j.1532-5415.2003.51417.x. PMID  12919245. S2CID  2758628.
  98. ^ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S, Patrick AR, Schneeweiss S (listopad 2006). „Užívání psychotropních léků na behaviorální příznaky demence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 6 (6): 490–5. doi:10.1007 / s11910-006-0051-6. PMID  17074284. S2CID  39610712.
  99. ^ A b Longo LP, Johnson B (duben 2000). „Závislost: Část I. Benzodiazepiny - vedlejší účinky, riziko zneužívání a alternativy“. Americký rodinný lékař. 61 (7): 2121–8. PMID  10779253.
  100. ^ Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C (březen 2007). „Vývoj racionálního měřítka pro hodnocení škodlivosti drog z možného zneužití“. Lancet. 369 (9566): 1047–53. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 60464-4. PMID  17382831. S2CID  5903121.
  101. ^ A b Tasman A, Lieberman JA (2006). Příručka psychiatrických léků. Wiley. p. 151. ISBN  978-0-470-02821-6.
  102. ^ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (září 2008). „Spánek, nespavost a pády u starších pacientů“. Sleep Medicine. 9 Suppl 1: S18–22. doi:10.1016 / S1389-9457 (08) 70012-1. PMID  18929314.
  103. ^ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL, Bédard M, Vingilis E, Murray B, Schaffer A, Shulman KI, Herrmann N (květen 2009). "Užívání benzodiazepinů a řízení: metaanalýza". The Journal of Clinical Psychiatry. 70 (5): 663–73. doi:10,4088 / JCP.08m04325. PMID  19389334.
  104. ^ Orriols L, Salmi LR, Philip P, Moore N, Delorme B, Castot A, Lagarde E (srpen 2009). „Dopad léčivých přípravků na bezpečnost provozu: systematický přehled epidemiologických studií“. Farmakoepidemiologie a bezpečnost léčiv. 18 (8): 647–58. doi:10,1002 / pds.1763. PMC  2780583. PMID  19418468.
  105. ^ "benzodiazepiny - orální" na medicinenet.com
  106. ^ Hammersley D, Beeley L (1996). „Dopady léčby na poradenství“. In Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). Poradenství: Čtenář poradenství BACP. 1. Šalvěj. 211–4. ISBN  978-0-8039-7477-7.
  107. ^ A b C Stewart SA (2005). „Účinky benzodiazepinů na poznání“ (PDF). The Journal of Clinical Psychiatry. 66 Suppl 2 (Suppl 2): ​​9–13. PMID  15762814. Archivovány od originál (PDF) dne 13. 12. 2005. Citováno 2009-06-14.
  108. ^ „FDA rozšiřuje krabicové varování s cílem zlepšit bezpečné užívání benzodiazepinových léků“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 23. září 2020. Citováno 23. září 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  109. ^ A b Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). „Kognitivní účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů: metaanalýza“. Léky na CNS. 18 (1): 37–48. doi:10.2165/00023210-200418010-00004. PMID  14731058. S2CID  15340907.
  110. ^ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (srpen 2008). "Benzodiazepiny v epilepsii: farmakologie a farmakokinetika". Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. doi:10.1111 / j.1600-0404.2008.01004.x. PMID  18384456. S2CID  24453988.
  111. ^ A b Paton C (2002). „Benzodiazepiny a dezinhibice: recenze“ (PDF). Psychiatr. 26 (12): 460–2. doi:10.1192 / pb.26.12.460.
  112. ^ Bond AJ (1998). „Droga-behaviorální dezinhibice: výskyt, mechanismy a terapeutické důsledky“. Léky na CNS. 9 (1): 41–57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005. S2CID  140765796.
  113. ^ Bubeník OH (únor 2002). "Benzodiazepiny - účinky na lidskou výkonnost a chování". Recenze forenzní vědy. 14 (1–2): 1–14. PMID  26256485.
  114. ^ A b Ashton H (2007). "Závislost na drogách: benzodiazepiny". In Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.). Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine (2. vyd.). Cambridge University Press. str. 675–8. ISBN  978-0-521-87997-2.
  115. ^ A b C d E F G Michelini S, Cassano GB, Frare F a kol. (1996). „Dlouhodobé užívání benzodiazepinů: tolerance, závislost a klinické problémy při úzkosti a poruchách nálady“. Farmakopsychiatrie. 29 (4): 127–134. doi:10.1055 / s-2007-979558. PMID  8858711.
  116. ^ A b Lydiard RB, Brawman-Mintzer O, Ballenger JC (srpen 1996). „Poslední vývoj v psychofarmakologii úzkostných poruch“. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 64 (4): 660–8. doi:10.1037 / 0022-006x.64.4.660. PMID  8803355.
  117. ^ A b Tasman A, Kay J, Lieberman JA, eds. (2008). Psychiatrie (3. vyd.). Chichester, Anglie: John Wiley & Sons. str. 1186–1200, 2603–2615. ISBN  978-0470065716.
  118. ^ Gelpin E, Bonne O, Peri T, Brandes D, Shalev AY (září 1996). „Léčba pacientů, kteří nedávno přežili trauma, benzodiazepiny: prospektivní studie“. The Journal of Clinical Psychiatry. 57 (9): 390–4. PMID  9746445.
  119. ^ Rosen CS, Greenbaum MA, Schnurr PP, Holmes TH, Brennan PL, Friedman MJ (prosinec 2013). „Snižují benzodiazepiny účinnost expoziční terapie pro posttraumatickou stresovou poruchu?“. The Journal of Clinical Psychiatry. 74 (12): 1241–8. doi:10,4088 / JCP.13m08592. PMID  24434093.
  120. ^ Wilhelm FH, Roth WT (září 1997). "Akutní a opožděné účinky alprazolamu na letové fobiky během expozice". Výzkum chování a terapie. 35 (9): 831–41. doi:10.1016 / s0005-7967 (97) 00033-8. PMID  9299803.
  121. ^ Matar MA, Zohar J, Kaplan Z, Cohen H (duben 2009). „Léčba alprazolamem bezprostředně po vystavení stresu narušuje normální reakci na stres HPA a zvyšuje zranitelnost vůči následnému stresu na zvířecím modelu PTSD.“ Evropská neuropsychofarmakologie. 19 (4): 283–95. doi:10.1016 / j.euroneuro.2008.12.004. PMID  19167197. S2CID  93347.
  122. ^ Curran HV, Collins R, Fletcher S, Kee SC, Woods B, Iliffe S (říjen 2003). „Starší dospělí a vysazení z benzodiazepinových hypnotik v běžné praxi: účinky na kognitivní funkce, spánek, náladu a kvalitu života“. Psychologická medicína. 33 (7): 1223–37. doi:10.1017 / s0033291703008213. PMID  14580077.
  123. ^ Pary R, ​​Lewis S (2008). "Předepisování benzodiazepinů v klinické praxi". Rezidentní a štábní lékař. 54 (1): 8–17.
  124. ^ Nardi AE, Perna G (květen 2006). „Clonazepam v léčbě psychiatrických poruch: aktualizace“. Mezinárodní klinická psychofarmakologie. 21 (3): 131–42. doi:10.1097 / 01.yic.0000194379.65460.a6. PMID  16528135. S2CID  29469943.
  125. ^ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). „Užívání benzodiazepinů, kognitivní poruchy a kognitivně-behaviorální terapie úzkostných poruch: problémy při léčbě pacienta v nouzi“ (PDF). The Journal of Clinical Psychiatry. 66 Suppl 2 (Suppl 2): ​​34–8. PMID  15762818. Archivovány od originál (PDF) dne 2005-12-14. Citováno 2009-06-22.
  126. ^ A b C Chouinard G (2004). „Problémy v klinickém použití benzodiazepinů: potence, abstinenční příznaky a rebound“ (PDF). The Journal of Clinical Psychiatry. 65 Suppl 5 (Suppl 5): 7–12. PMID  15078112. Archivovány od originál (PDF) dne 13. 12. 2005. Citováno 2009-06-22.
  127. ^ Curran HV, Collins R, Fletcher S, Kee SC, Woods B, Iliffe S (říjen 2003). „Starší dospělí a vysazení z benzodiazepinových hypnotik v běžné praxi: účinky na kognitivní funkce, spánek, náladu a kvalitu života“ (PDF). Psychologická medicína. 33 (7): 1223–37. doi:10.1017 / s0033291703008213. PMID  14580077.
  128. ^ Holbrook AM (2004). "Léčba nespavosti". BMJ. 329 (7476): 1198–9. doi:10.1136 / bmj.329.7476.1198. PMC  529353. PMID  15550406.
  129. ^ Poyares D, Guilleminault C, Ohayon MM, Tufik S (01.06.2004). "Chronické užívání benzodiazepinů a jejich stažení u pacientů s nespavostí". Journal of Psychiatric Research. 38 (3): 327–34. doi:10.1016 / j.jpsychires.2003.10.003. PMID  15003439.
  130. ^ Friedman MJ (1998). „Farmakoterapie posttraumatické stresové poruchy: zpráva o stavu“. Psychiatrie a klinické neurovědy. 52: S115 – S121. doi:10.1046 / j.1440-1819.1998.0520s5S115.x. S2CID  142421768.
  131. ^ Heather N, Bowie A, Ashton H, McAvoy B, Spencer I, Brodie J, Giddings D (2004). „Randomizovaná kontrolovaná studie dvou krátkých intervencí proti dlouhodobému užívání benzodiazepinů: výsledek intervence“. Výzkum a teorie závislosti. 12 (2): 141–154. doi:10.1080/1606635310001634528. S2CID  59516280.
  132. ^ Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ, Zohar J a kol. (2008-01-01). „Pokyny Světové federace společností biologické psychiatrie (WFSBP) pro farmakologickou léčbu úzkosti, obsedantně-kompulzivních a posttraumatických stresových poruch - první revize“. Světový žurnál biologické psychiatrie. 9 (4): 248–312. doi:10.1080/15622970802465807. PMID  18949648. S2CID  39027026.
  133. ^ Ashton H (květen 2005). „Diagnóza a léčba závislosti na benzodiazepinech“. Aktuální názor na psychiatrii. 18 (3): 249–55. doi:10.1097 / 01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  134. ^ Morin CM, Bélanger L, Bastien C, Vallières A (leden 2005). „Dlouhodobý výsledek po vysazení benzodiazepinů pro nespavost: analýza přežití relapsu“. Výzkum chování a terapie. 43 (1): 1–14. doi:10.1016 / j.brat.2003.12.002. PMID  15531349.
  135. ^ A b Americká psychiatrická asociace (2013). Diagnostický a statistický manuál duševních poruch: DSM-5 (5. vydání). Washington: American Psychiatric Publishing. ISBN  978-0-89042-555-8.
  136. ^ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P (2006). „Zneužívání alkoholu a drog“. Kratší Oxfordská učebnice psychiatrie (5. vydání). Oxford University Press. str. 461–2. ISBN  978-0-19-856667-0.
  137. ^ Collier J, Longmore M, Amarakone K (31. ledna 2013). "Psychiatrie". Oxford Handbook of Clinical Specialties. OUP Oxford. p. 368. ISBN  978-0-19-150476-1.
  138. ^ Ashton H (1991). „Vleklé abstinenční syndromy z benzodiazepinů“. Journal of Substance Abuse Treatment. 8 (1–2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID  1675688.
  139. ^ A b C d Ashton CH (2002). Benzodiazepiny: jak fungují a jak stahovat (aka Ashtonův manuál). Citováno 2009-05-27.
  140. ^ Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S (2007). „Nouzové řízení předávkování a odvykání látek“ (PDF). Porucha užívání návykových látek. Světová zdravotnická organizace (SZO). p. 82. Archivovány od originál (PDF) dne 13. 6. 2010. Citováno 2009-06-06. Obecně se používá dlouhodobě působící benzodiazepin, jako je chlordiazepoxid nebo diazepam, a počáteční dávka se titruje směrem dolů
  141. ^ Ford C, zákon F (červenec 2014). „Pokyny pro používání a omezení zneužívání benzodiazepinů a jiných hypnotik a anxiolytik v obecné praxi“ (PDF). smmgp.org.uk. Archivovány od originál (PDF) dne 06.07.2017. Citováno 2015-10-18.
  142. ^ Ebadi M (23. října 2007). „Abecední prezentace léků“. Desk Reference pro klinickou farmakologii (2. vyd.). USA: CRC Press. p. 512. ISBN  978-1-4200-4743-1.
  143. ^ Brandt J, Leong C (prosinec 2017). „Benzodiazepiny a Z-léky: aktualizovaný přehled hlavních nepříznivých výsledků hlášených v epidemiologickém výzkumu“. Drogy ve výzkumu a vývoji. 17 (4): 493–507. doi:10.1007 / s40268-017-0207-7. PMC  5694420. PMID  28865038.
  144. ^ Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Zhao Y (2015-05-27). „Sdružení mezi užíváním benzodiazepinů a demencí: metaanalýza“. PLOS ONE. 10 (5): e0127836. Bibcode:2015PLoSO..1027836Z. doi:10.1371 / journal.pone.0127836. PMC  4446315. PMID  26016483.
  145. ^ Nakafero G, Sanders RD, Nguyen-Van-Tam JS, Myles PR (listopad 2016). „Souvislost mezi benzodiazepiny a pneumonií a úmrtností související s chřipkou: analýza přežití s ​​využitím údajů UK Primary Care“ (PDF). Farmakoepidemiologie a bezpečnost léčiv. 25 (11): 1263–1273. doi:10,1002 / pds.4028. PMID  27215827. S2CID  24289824.
  146. ^ Obiora E, Hubbard R, Sanders RD, Myles PR (únor 2013). „Dopad benzodiazepinů na výskyt zápalu plic a úmrtnost na zápal plic: vnořená kontrola případů a analýza přežití v populační kohortě“. Hrudník. 68 (2): 163–70. doi:10.1136 / thoraxjnl-2012-202374. PMID  23220867. S2CID  7021626.
  147. ^ Dublin S, Walker RL, Jackson ML, Nelson JC, Weiss NS, Von Korff M, Jackson LA (říjen 2011). „Užívání opioidů nebo benzodiazepinů a riziko pneumonie u starších dospělých: populační případová kontrolní studie“. Journal of the American Geriatrics Society. 59 (10): 1899–907. doi:10.1111 / j.1532-5415.2011.03586.x. PMC  3223721. PMID  22091503.
  148. ^ Joya FL, Kripke DF, Loving RT, Dawson A, Kline LE (srpen 2009). „Metaanalýzy hypnotik a infekcí: eszopiklon, ramelteon, zaleplon a zolpidem“. Journal of Clinical Sleep Medicine. 5 (4): 377–83. doi:10,5664 / jcsm.27552. PMC  2725260. PMID  19968019.
  149. ^ Sanders RD, Godlee A, Fujimori T, Goulding J, Xin G, Salek-Ardakani S, Snelgrove RJ, Ma D, Maze M, Hussell T (červenec 2013). "Signalizace benzodiazepinem zvyšující kyselinu y-aminomáselnou zvyšuje úmrtnost na zápal plic u myší". Léčba kritické péče. 41 (7): 1627–36. doi:10.1097 / ccm.0b013e31827c0c8d. PMC  5774585. PMID  23478657.
  150. ^ Galdiero F, Bentivoglio C, Nuzzo I, Ianniello R, Capasso C, Mattera S, Nazzaro C, Galdiero M, Romano Carratelli C (listopad 1995). "Účinky benzodiazepinů na imunodeficienci a rezistenci u myší". Humanitní vědy. 57 (26): 2413–23. doi:10.1016/0024-3205(95)02199-0. PMID  8847962.
  151. ^ Kim HB, Myung SK, Park YC, Park B (únor 2017). „Užívání benzodiazepinů a riziko rakoviny: metaanalýza observačních studií“. International Journal of Cancer. 140 (3): 513–525. doi:10.1002 / ijc.30443. PMID  27667780. S2CID  25777653.
  152. ^ Brambilla G, Carrozzino R, Martelli A (prosinec 2007). „Studie genotoxicity a karcinogenity benzodiazepinů“. Farmakologický výzkum. 56 (6): 443–58. doi:10.1016 / j.phrs.2007.08.006. PMID  17920927.
  153. ^ Liaw GW, Hung DZ, Chen WK, Lin CL, Lin IC, Kao CH (prosinec 2015). „Vztah mezi akutní otravou benzodiazepiny a rizikem akutní pankreatitidy: kohortní studie založená na populaci“. Lék. 94 (52): e2376. doi:10,1097 / md.0000000000002376. PMC  5291624. PMID  26717383.
  154. ^ Lai SW, Lai HC, Lin CL, Liao KF (listopad 2015). „Užívání zopiklónu spojené se zvýšeným rizikem akutní pankreatitidy: případová kontrolní studie na Tchaj-wanu“. International Journal of Clinical Practice. 69 (11): 1275–80. doi:10.1111 / ijcp.12689. PMID  26133234. S2CID  26126233.
  155. ^ Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I (1991). "Otrava benzodiazepiny. Klinické a farmakologické úvahy a léčba". Bezpečnost léčiv. 6 (4): 247–65. doi:10.2165/00002018-199106040-00003. PMID  1888441. S2CID  27619795.
  156. ^ Robin Mantooth (28. ledna 2010). „Toxicita, benzodiazepiny“. eMedicína. Citováno 2010-10-02.
  157. ^ A b Ramrakha P, Moore K (2004). „Kapitola 14: Předávkování drogami“. Oxford Handbook of Acute Medicine (2. vyd.). Oxford University Press. str. 791–838 (798). ISBN  978-0-19-852072-6.
  158. ^ Klein-Schwartz W, Oderda GM (leden 1991). „Otrava u starších osob. Epidemiologické, klinické a manažerské aspekty“. Drogy a stárnutí. 1 (1): 67–89. doi:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID  1794007. S2CID  13121885.
  159. ^ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL (leden 1995). „Relativní toxicita benzodiazepinů při předávkování“. BMJ. 310 (6974): 219–21. doi:10.1136 / bmj.310.6974.219. PMC  2548618. PMID  7866122.
  160. ^ Serfaty M, Masterton G (září 1993). „Smrtelné otravy připisované benzodiazepinům v Británii během 80. let“. British Journal of Psychiatry. 163 (1): 386–93. doi:10.1192 / bjp.163.3.386. PMID  8104653.
  161. ^ Seger DL (2004). "Flumazenil - léčba nebo toxin". Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. 42 (2): 209–16. doi:10.1081 / CLT-120030946. PMID  15214628. S2CID  39966201.
  162. ^ „Léčba předávkování benzodiazepiny flumazenilem. Flumazenil v multicentrické studijní skupině pro intoxikaci benzodiazepiny“. Klinická terapeutika. 14 (6): 978–95. 1992. PMID  1286503.
  163. ^ Spivey WH (1992). „Flumazenil a záchvaty: analýza 43 případů“. Klinická terapeutika. 14 (2): 292–305. PMID  1611650.
  164. ^ Goldfrank LR (2002). Goldfrankovy toxikologické mimořádné události. McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-136001-2.
  165. ^ A b Míra předávkování smrtí. Podle Národní institut pro zneužívání drog (NIDA).
  166. ^ A b Norman TR, Ellen SR, Burrows GD (1997). „Benzodiazepiny u úzkostných poruch: léčba a závislost“ (PDF). Medical Journal of Australia. 167 (9): 490–5. doi:10.5694 / j.1326-5377.1997.tb126684.x. PMID  9397065. S2CID  35852993.
  167. ^ A b C d Olsen RW, Betz H (2006). "GABA a glycin". In Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). Základní neurochemie: Molekulární, buněčné a lékařské aspekty (7. vydání). Elsevier. str. 291–302. ISBN  978-0-12-088397-4.
  168. ^ Rudolph U, Möhler H (únor 2006). „Terapeutické přístupy založené na GABA: GABAA funkce podtypu receptoru ". Současný názor na farmakologii. 6 (1): 18–23. doi:10.1016 / j.coph.2005.10.003. PMID  16376150.
  169. ^ Puri BK, Tyrer P (28. srpna 1998). „Klinická psychofarmakologie“. Základy psychiatrie (2. vyd.). Churchill Livingstone. 155–156. ISBN  978-0-443-05514-0. Citováno 11. července 2009.
  170. ^ Johnston GA (1996). „GABAA farmakologie receptoru ". Farmakologie a terapeutika. 69 (3): 173–98. doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  171. ^ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (červen 2004). „Diferenciace role kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) podtypy receptorů ". Transakce s biochemickou společností. 32 (Pt3): 553–6. doi:10.1042 / BST0320553. PMID  15157182.
  172. ^ Hevers W, Lüddens H (srpen 1998). „Rozmanitost GABAA receptory. Farmakologické a elektrofyziologické vlastnosti GABAA podtypy kanálu ". Molekulární neurobiologie. 18 (1): 35–86. doi:10.1007 / BF02741459. PMID  9824848. S2CID  32359279.
  173. ^ Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (září 2002). "Benzodiazepiny a funkce přední hypofýzy". Journal of Endocrinological Investigation. 25 (8): 735–47. doi:10.1007 / bf03345110. PMID  12240908. S2CID  32002501.
  174. ^ A b Zavala F (září 1997). "Benzodiazepiny, úzkost a imunita". Farmakologie a terapeutika. 75 (3): 199–216. doi:10.1016 / S0163-7258 (97) 00055-7. PMID  9504140.
  175. ^ Zisterer DM, Williams DC (září 1997). "Benzodiazepinové receptory periferního typu". Obecná farmakologie. 29 (3): 305–14. doi:10.1016 / S0306-3623 (96) 00473-9. PMID  9378234.
  176. ^ A b Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (červen 2006). „[Mechanismy deprese benzodiazepiny, barbituráty a propofol excitačních synaptických přenosů zprostředkovaných adenosinovou neuromodulací]“. Masui (v japonštině). 55 (6): 684–91. PMID  16780077.
  177. ^ A b C d E F G h i j k l m n O'Brien (2005). „Užívání, zneužívání a závislost benzodiazepinů“ (PDF). The Journal of Clinical Psychiatry: 66. Citováno 5. září 2013.
  178. ^ „Alprazolam - informace o předepisování FDA, vedlejší účinky a použití“. Drugs.com. Citováno 2019-08-28.
  179. ^ „Injekce midazolamu“ (PDF). Medsafe. Nový Zéland ministerstvo zdravotnictví. 26. 10. 2012. Archivovány od originál (PDF) dne 22.02.2016. Citováno 2016-04-06.
  180. ^ Cardinali D, Monti J (2006). „Chronofarmakologie a její důsledky pro farmakologii spánku“. V Pandi-Perumal S, Monti J. (eds.). Klinická farmakologie spánku. Basilej: Birkhäuser. 211–3. ISBN  9783764374402.
  181. ^ A b Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). „Ligandy receptoru GABA a glutamátu a jejich terapeutický potenciál při poruchách CNS“. V Gad SC (ed.). Příručka pro objevování drog. Hoboken, NJ: Wiley-Interscience / J. Wiley. 797–907. ISBN  978-0-471-21384-0.
  182. ^ A b Panico R, Powell WH, Richer JC, eds. (1993). Průvodce nomenklaturou organických sloučenin IUPAC. IUPAC /Blackwell Science. 40–3. ISBN  0-632-03488-2.; Moss GP (1998). „Názvosloví kondenzovaných a přemostěných kondenzovaných kruhových systémů (doporučení IUPAC 1998)“ (PDF). Čistá a aplikovaná chemie. 70 (1): 143–216. doi:10.1351 / pac199870010143. S2CID  5776706.
  183. ^ Registrační číslo CAS:2898-08-0 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on; jiná jména: Ro 05-2921, dechlorodemethyldiazepam.
  184. ^ Ripka WC, De Lucca GV, Bach AC, Pottorf RS, Blaney JM (1993). "Proteinová β-obratová mimetika I. Návrh, syntéza a hodnocení v modelových cyklických peptidech". Čtyřstěn. 49 (17): 3593–3608. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 90217-0.
  185. ^ Hata M, Marshall GR (2006). „Napodobují benzodiazepiny struktury reverzního obratu?“. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 20 (5): 321–331. Bibcode:2006JCAMD..20..321H. doi:10.1007 / s10822-006-9059-x. PMID  16972167. S2CID  2777635.
  186. ^ A b C d E Juergens, MD, Steven M. „Porozumění benzodiazepinům“ (PDF). Kalifornská společnost pro závislost na medicíně. Archivovány od originál (PDF) dne 8. května 2012. Citováno 25. dubna 2012.
  187. ^ A b C d E Carlo P, Finollo R, Ledda A, Brambilla G (leden 1989). "Absence fragmentace jaterní DNA u potkanů ​​léčených vysokými perorálními dávkami 32 benzodiazepinových léků". Základní a aplikovaná toxikologie. 12 (1): 34–41. doi:10.1016/0272-0590(89)90059-6. PMID  2925017.
  188. ^ Sternbach LH (1979). „Příběh benzodiazepinů“. Journal of Medicinal Chemistry. 22 (1): 1–7. doi:10.1021 / jm00187a001. PMID  34039. Během této operace čištění mě můj spolupracovník Earl Reeder upozornil na několik set miligramů dvou produktů, pěkně krystalické báze a jejího hydrochloridu. Jak báze, která byla připravena zpracováním chinazolin N-oxidu 11 methylaminem, tak jeho hydrochloridem, byla vyrobena někdy v roce 1955. Výrobky nebyly v té době podrobeny farmakologickému testování kvůli našemu zapojení do dalších problémů
  189. ^ Miller NS, Gold MS (1990). "Benzodiazepiny: přehodnoceno". Pokroky v zneužívání alkoholu a návykových látek. 8 (3–4): 67–84. doi:10.1300 / J251v08n03_06. PMID  1971487.
  190. ^ Král MB (1992). „Existuje v obecné praxi stále ještě úloha benzodiazepinů?“. British Journal of General Practice. 42 (358): 202–5. PMC  1372025. PMID  1389432.
  191. ^ Peart R (01.06.1999). „Memorandum Dr. Reg Peart“. Zápisy z důkazů. Užší výbor pro zdraví, sněmovna, parlament Spojeného království. Citováno 2009-05-27.
  192. ^ A b "Zprávy". BMJ: British Medical Journal. 306 (6872): 227–232. 1993-01-23. doi:10,1136 / bmj.306,6872,227. ISSN  0959-8138. PMC  1676757.
  193. ^ Richards, T. (10.10.1996). "Zprávy". BMJ: British Medical Journal. 313 (7061): 835–840. doi:10.1136 / bmj.313.7061.838a. ISSN  0959-8138. PMC  2359076. PMID  8870565.
  194. ^ Jufe GS (červenec – srpen 2007). „[Nová hypnotika: perspektivy fyziologie spánku]“. Vrchol. 18 (74): 294–9. PMID  18265473.
  195. ^ Lemmer B (2007). „Cyklus spánku a bdění a prášky na spaní“. Fyziologie a chování. 90 (2–3): 285–93. doi:10.1016 / j.physbeh.2006.09.006. PMID  17049955. S2CID  43180871.
  196. ^ Sand, Philipp; Kavvadias, Dominique; Feineis, Doris; Riederer, Peter; Schreier, Peter; Kleinschnitz, Matthias; Czygan, Franz-Christian; Abou-Mandour, Ahmed; Bringmann, Gerhard; Beckmann, Helmut (01.08.2000). „Přirozeně se vyskytující benzodiazepiny: současný stav výzkumu a klinické důsledky“. Evropský archiv psychiatrie a klinické neurovědy. 250 (4): 194–202. doi:10,1007 / s004060070024. ISSN  1433-8491. PMID  11009072. S2CID  1125401.
  197. ^ „Zákon o kontrolovaných drogách a látkách“. Kanadské ministerstvo spravedlnosti. Citováno 2009-05-27.
  198. ^ „Často kladené dotazy - nařízení o benzodiazepinech a jiných cílených látkách“. Health Canada. 2015-01-05. Citováno 28. ledna 2017.
  199. ^ „Bezpečné předepisování léků s potenciálem zneužití / zneužití“ (PDF). Profesionální standardy a směrnice. Vysoká škola lékařů a chirurgů v Britské Kolumbii. Citováno 28. ledna 2017.
  200. ^ Zlomislic, Diana (12. dubna 2014). „Hvězda získává seznam červeně označených drog“. thestar.com. Citováno 28. ledna 2017. Lékaři a odborníci na zdraví znepokojili, že Health Canada nezveřejní své recenze vyšetřování drog v roce 2013.
  201. ^ Blackpool NHS Primary Care Trust (1. května 2008). „Aktualizace správy léčivých přípravků“ (PDF). Spojené království národní zdravotní služba. Archivovány od originál (PDF) dne 4. prosince 2010. Citováno 2009-05-27.
  202. ^ „Seznam drog, které jsou v současné době kontrolovány v důsledku zneužití právních předpisů o drogách“ (PDF). Zákon o zneužívání drog ve Velké Británii. Britská vláda. Archivovány od originál (PDF) dne 2007-02-05. Citováno 2009-05-27.
  203. ^ „Opiové právo“ (PDF). Nizozemská vláda. 29. listopadu 2004. Archivovány od originál (PDF) 20. října 2008. Citováno 2009-05-27.
  204. ^ Hongkongská vláda. „NEBEZPEČNÁ DROGOVÁ OBJEDNÁVKA - PLÁN 1“. Hongkongské vyhlášky. Hongkong: hklii.org.
  205. ^ Lee KK, Chan TY, Chan AW, Lau GS, Critchley JA (1995). „Užívání a zneužívání benzodiazepinů v Hongkongu 1990–1993 - dopad regulačních změn“. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. 33 (6): 597–602. doi:10.3109/15563659509010615. PMID  8523479.
  206. ^ Mezinárodní rada pro kontrolu narkotik (Srpen 2003). „Seznam psychotropních látek pod mezinárodní kontrolou“ (PDF). incb.org. Archivovány od originál (PDF) dne 2005-12-05. Citováno 2008-12-17.
  207. ^ Mezinárodní rada pro kontrolu narkotik (2003). „Seznam psychotropních látek pod mezinárodní kontrolou“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2005-12-05. Citováno 2008-12-17.
  208. ^ PĚKNÝ (3. ledna 2020). „Kontrolované drogy a drogová závislost“. Spojené království: British National Formulary.
  209. ^ Home Office (2005). Důvodová zpráva o zneužívání drog a zneužívání drog Archivováno 16. prosince 2010, na Wayback Machine (dodávka závislým) (novela) nařízení 2005. č. 2864. Přístupné 20–10–03
  210. ^ „Seznam drog, které jsou v současné době kontrolovány podle právních předpisů o zneužívání drog“. Ministerstvo vnitra Spojeného království. 2010-10-25. Archivovány od originál (PDF) dne 18. 2. 2011. Citováno 2011-01-30.
  211. ^ Karch SB (20. prosince 2006). Příručka o zneužívání drog (2. vyd.). Spojené státy americké: CRC Press. p. 217. ISBN  978-0-8493-1690-6.
  212. ^ Gerada C, Ashworth M (1997). „ABC duševního zdraví. Závislost a závislost - I: nelegální drogy“. BMJ. 315 (7103): 297–300. doi:10.1136 / bmj.315.7103.297. PMC  2127199. PMID  9274553.
  213. ^ Loxley W (2007). „Užívání benzodiazepinů a škoda mezi policejními vězni v Austrálii“ (PDF). Trendy a problémy v trestné činnosti a trestním soudnictví (336). ISSN  0817-8542. Archivovány od originál (PDF) dne 12. 8. 2017. Citováno 2009-06-10.
  214. ^ Kintz P (2007). „Bioanalytické postupy pro detekci chemických látek ve vlasech v případě drogových trestných činů“. Analytická a bioanalytická chemie. 388 (7): 1467–74. doi:10.1007 / s00216-007-1209-z. PMID  17340077. S2CID  28981255.
  215. ^ „Zneužívání benzodiazepinů“. Benzo.org.uk. Citováno 2011-11-28.
  216. ^ Farré M, Camí J (prosinec 1991). "Farmakokinetické úvahy při hodnocení odpovědnosti za zneužití". British Journal of Addiction. 86 (12): 1601–6. doi:10.1111 / j.1360-0443.1991.tb01754.x. PMID  1786493.
  217. ^ Busto U, Sellers EM (1986). „Farmakokinetické determinanty zneužívání drog a závislosti. Koncepční perspektiva.“ Klinická farmakokinetika. 11 (2): 144–153. doi:10.2165/00003088-198611020-00004. PMID  3514044. S2CID  41959044.
  218. ^ A b Kahn CM, Line S, Aiello SE, eds. (2005). Veterinární příručka společnosti Merck (9. vydání). Wiley. ISBN  978-0-911910-50-6.
  219. ^ Frey HH (1989). "Antikonvulziva užívaná při léčbě epilepsie". Problémy ve veterinární medicíně. 1 (4): 558–77. PMID  2520134.
  220. ^ Podell M (1996). "Záchvaty u psů". Veterinární kliniky Severní Ameriky: Praktika pro malá zvířata. 26 (4): 779–809. doi:10.1016 / S0195-5616 (96) 50105-1. PMID  8813750.
  221. ^ Gross ME (2001). „Trankvilizéry, α2- adrenergní agonisté a příbuzní agenti ". In Adams RH (ed.). Veterinární farmakologie a terapeutika (8. vydání). Iowa State University Press. s. 325–33. ISBN  978-0-8138-1743-9.

externí odkazy