Hydroxynorketamin - Hydroxynorketamine

Hydroxynorketamin
(2R, 6R) -hydroxynorketamin
(2S, 6S) -Hydroxynorketamin
Čtyři možné stereoizomery hydroxynorketaminu
(2R, 6S) -Hydroxynorketamin(2S, 6R) -hydroxynorketamin
Klinické údaje
Ostatní jménaHNK; 6-hydroxynorketamin; 6-HNK
ATC kód
  • Žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC12H14ClNÓ2
Molární hmotnost239.70 g · mol−1
3D model (JSmol )

Hydroxynorketamin (HNK), nebo 6-hydroxynorketamin, je nezletilý metabolit z anestetikum, disociativní, a antidepresivum lék ketamin.[1] Je tvořen hydroxylace z středně pokročilí norketamin, další metabolit ketaminu.[1] Ke konci roku 2019 (2R,6R) -HNK je v klinické testy pro léčbu Deprese.[2]

Hlavním metabolitem ketaminu je norketamin (80%).[3] Norketamin se sekundárně přeměňuje na 4-, 5- a 6-hydroxynorketaminy (15%), zejména HNK (6-hydroxynorketamin).[3] Ketamin se také transformuje na hydroxyketamin (5%).[3] Bioaktivovaný HNK jako takový obsahuje méně než 15% dávky ketaminu.[3]

Farmakologie

Na rozdíl od ketaminu a norketaminu je HNK neaktivní jako anestetikum a psychostimulant.[4][5] Podle toho má jen velmi slabý afinita pro NMDA receptor (K.i = 21,19 μM a> 100 μM pro (2S,6S) -HNK a (2R,6R) -HNK).[6] HNK se však stále ukazuje biologická aktivita poté, co bylo zjištěno, že působí jako silný a selektivní negativní alosterický modulátor z α7-nikotinový acetylcholinový receptor (IC50 <1 μM).[6] Navíc (2S,6S) -HNK byl testován a bylo zjištěno, že zvyšuje funkci savčí cíl rapamycinu (mTOR), značka antidepresivum aktivita ketaminu, mnohem účinnější než samotný ketamin (0,05 nM pro (2S,6S) -HNK, 10 nM pro (S) -norketamin a 1 000 nM pro (S) -ketamin (esketamin ), akce, u které bylo pozorováno, že úzce koreluje s jejich schopností inhibovat α7-nikotinový acetylcholinový receptor.[7][8][9] Toto zjištění vedlo k výzvě k přehodnocení pochopení rychlých antidepresivních účinků ketaminu a jejich mechanismů.[10] Následný výzkum to však zjistil dehydronorketamin, což je silný a selektivní antagonista α7-nikotinový acetylcholinový receptor je podobně jako HNK neaktivní v test nuceného plavání v dávkách do 50 mg / kg u myší, což je na rozdíl od ketaminu a norketaminu, které jsou účinné v dávkách 10 mg / kg a 50 mg / kg.[11]

V květnu 2016 byla v časopise zveřejněna studie Příroda určil, že HNK, konkrétně (2S,6S;2R,6R) -HNK, je zodpovědný za antidepresivní účinky ketaminu u myší; podání (2R,6R) -HNK prokázal antidepresivní účinky podobné ketaminovému typu a prevence metabolické přeměny ketaminu na HNK blokovala antidepresivní účinky původní sloučeniny.[12][13] Jako (2R,6R) -HNK, na rozdíl od ketaminu, není antagonistou NMDA receptoru a nevyvolává žádné disociační ani euforické účinky, došlo proto k závěru, že antidepresivní účinky ketaminu nemusí být ve skutečnosti zprostředkovány prostřednictvím NMDA receptoru.[12][13] To je předběžné, protože je stále zapotřebí potvrzení, že nálezy se projevují u lidí,[14] ale je pozoruhodné, že publikované údaje o lidech ukazují pozitivní souvislost mezi antidepresivními odpověďmi ketaminu a plazmy (2S,6S;2R,6R) -HNK úrovně.[12][13] V souladu s představou, že receptor NMDA není odpovědný za antidepresivní účinky ketaminu, dizocilpin (MK-801), který se váže na stejné místo na NMDA receptoru a blokuje jej jako ketamin, postrádá antidepresivní účinky.[12] Zjištění navíc vysvětlují, proč ostatní antagonisté NMDA receptorů, jako je memantin, lanicemine, a traxoprodil dosud neprokázaly antidepresivní účinky podobné ketaminu v klinických studiích na lidech.[12] Místo působení blokádou NMDA receptoru (2R,6R) -HNK zvyšuje aktivaci AMPA receptor prostřednictvím aktuálně neznámého / nejistého mechanismu.[10][12] Sloučenina je nyní aktivně vyšetřována výzkumnými pracovníky NIMH pro potenciální klinické použití a doufá se, že použití HNK místo toho zmírní různé obavy (jako je zneužívání a disociace) z užívání samotného ketaminu při léčbě deprese.[12][13]

Studie z června 2017 však zjistila, že (2R,6R) -HNK dělá ve skutečnosti blokují NMDA receptor, podobně jako ketamin.[16][17] Tato zjištění naznačují, že antidepresivní účinky (2R,6R) -HNK nemusí být ve skutečnosti nezávislý na NMDA receptoru a že může působit podobným způsobem jako ketamin.[16][17]

Ketamin (2R,6R) -HNK a (2S,6S) -HNK bylo shledáno jako možné ligandy z estrogenový receptor ERα (IC50 = 2,31, 3,40 a 3,53 μM, v uvedeném pořadí).[18]

Klinický vývoj

(2R,6R) -HNK je ve vývoji Národní institut duševního zdraví (NIMH) v Spojené státy pro léčbu Deprese.[2] Ke konci roku 2019 je v fáze I klinické testy pro tuto indikaci.[2]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Ronald D. Miller; Lars I. Eriksson; Lee A Fleisher; Jeanine P. Wiener-Kronish; William L. Young (24. června 2009). Anestézie. Elsevier Health Sciences. 743–. ISBN  978-1-4377-2061-7.
  2. ^ A b C Hashimoto, Kenji (2019). „Rychle působící antidepresivum ketamin, jeho metabolity a další kandidáti: historický přehled a perspektiva do budoucna“. Psychiatrie a klinické neurovědy. 73 (10): 613–627. doi:10.1111 / ks 12902. ISSN  1323-1316. PMC  6851782. PMID  31215725.
  3. ^ A b C d Mion, Georges; Villevieille, Thierry (2013). „Farmakologie ketaminu: aktualizace (farmakodynamika a molekulární aspekty, nejnovější poznatky)“. CNS Neuroscience & Therapeutics. 19 (6): 370–380. doi:10.1111 / cns.12099. ISSN  1755-5930. PMC  6493357. PMID  23575437.
  4. ^ Leung, Louis Y .; Baillie, Thomas A. (1986). "Srovnávací farmakologie ketaminu a jeho dvou hlavních metabolitů, norketaminu a (Z) -6-hydroxynorketaminu" u potkanů. " Journal of Medicinal Chemistry. 29 (11): 2396–2399. doi:10.1021 / jm00161a043. ISSN  0022-2623. PMID  3783598.
  5. ^ Wainer, Irving W. (2014). „Jsou bazální plazmatické hladiny D-serinu prediktivním biomarkerem rychlých antidepresivních účinků metabolitů ketaminu a ketaminu?“. Psychofarmakologie. 231 (20): 4083–4084. doi:10.1007 / s00213-014-3736-6. ISSN  0033-3158. PMID  25209678.
  6. ^ A b Moaddel, Ruin; Abdrakhmanova, Galia; Kozak, Joanna; Jozwiak, Krzysztof; Toll, Lawrence; Jimenez, Lucita; Rosenberg, Avraham; Tran, Thao; Xiao, Yingxian; Zarate, Carlos A .; Wainer, Irving W. (2013). "Subanestetické koncentrace (R, S) -ketaminových metabolitů inhibují acetylcholinem vyvolané proudy v a7 nikotinových acetylcholinových receptorech". European Journal of Pharmacology. 698 (1–3): 228–234. doi:10.1016 / j.ejphar.2012.11.023. ISSN  0014-2999. PMC  3534778. PMID  23183107.
  7. ^ Paul, Rajib K .; Singh, Nagendra S .; Khadeer, Mohammed; Moaddel, Ruin; Sanghvi, Mitesh; Green, Carol E .; O’Loughlin, Kathleen; Torjman, Marc C .; Bernier, Michel; Wainer, Irving W. (2014). „(R, S) -Ketaminové metabolity (R, S) -norketamin a (2S, 6S) -hydroxynorketamin zvyšují savčí cíl funkce rapamycinu“. Anesteziologie. 121 (1): 149–159. doi:10.1097 / ALN.0000000000000285. ISSN  0003-3022. PMC  4061505. PMID  24936922.
  8. ^ van Velzen, Monique; Dahan, Albert (2014). „Ketaminová metabolomika při léčbě závažné deprese“. Anesteziologie. 121 (1): 4–5. doi:10.1097 / ALN.0000000000000286. ISSN  0003-3022. PMID  24936919.
  9. ^ Hymie Anisman (6. května 2015). Stres a vaše zdraví: Od zranitelnosti k odolnosti. John Wiley & Sons. str. 256–. ISBN  978-1-118-85028-2.
  10. ^ A b Singh, Nagendra S; Zarate, Carlos A; Moaddel, Ruin; Bernier, Michel; Wainer, Irving W (2014). „Co je to hydroxynorketamin a co může přinést neuroterapeutikům?“. Odborná recenze Neurotherapeutics. 14 (11): 1239–1242. doi:10.1586/14737175.2014.971760. ISSN  1473-7175. PMC  5990010. PMID  25331415.
  11. ^ Sałat K, Siwek A, Starowicz G, Librowski T, Nowak G, Drabik U, Gajdosz R, Popik P (2015). „Antidepresivní účinky ketaminu, norketaminu a dehydronorketaminu v testu nuceného plavání: Role aktivity na NMDA receptoru“. Neurofarmakologie. 99: 301–7. doi:10.1016 / j.neuropharm.2015.07.037. PMID  26240948.
  12. ^ A b C d E F G Zanos, Panos; Moaddel, Ruin; Morris, Patrick J .; Georgiou, Polymnia; Fischell, Jonathan; Elmer, Greg I .; Alkondon, Manickavasagom; Yuan, Peixiong; Pribut, Heather J .; Singh, Nagendra S .; Dossou, Katina S. S .; Fang, Yuhong; Huang, Xi-Ping; Mayo, Cheryl L .; Wainer, Irving W .; Albuquerque, Edson X .; Thompson, Scott M .; Thomas, Craig J .; Zarate Jr, Carlos A .; Gould, Todd D. (2016). „Antidepresivní účinky metabolitů ketaminu nezávislé na inhibici NMDAR“. Příroda. 533 (7604): 481–486. doi:10.1038 / příroda17998. ISSN  0028-0836. PMC  4922311. PMID  27144355.
  13. ^ A b C d NIH / Národní institut duševního zdraví. (2016, 4. května). Ketamin zvedá depresi vedlejším produktem svého metabolismu: Tým nalezl ve studiích myší rychle působící, návykové činidlo. ScienceDaily. Citováno 7. května 2016
  14. ^ Collins, Francis (2016-05-10). „Boj proti depresi: Metabolit ketaminu může nabídnout výhody bez rizik“. Blog ředitele. Národní institut zdraví. Citováno 2016-05-14.
  15. ^ Morris PJ, Moaddel R, Zanos P, Moore CE, Gould T, Zarate CA, Thomas CJ (2017). „Syntéza a aktivita receptoru N-methyl-d-aspartátu (NMDA) ketaminových metabolitů“. Org. Lett. 19 (17): 4572–4575. doi:10.1021 / acs.orglett.7b02177. PMC  5641405. PMID  28829612.
  16. ^ A b Suzuki K, Nosyreva E, Hunt KW, Kavalali ET, Monteggia LM (2017). "Účinky metabolitu ketaminu na synaptickou funkci NMDAR". Příroda. 546 (7659): E1 – E3. doi:10.1038 / nature22084. PMID  28640258.
  17. ^ A b Kavalali ET, Monteggia LM (2018). „Ketaminový metabolit 2R, 6R-hydroxynorketamin blokuje NMDA receptory a ovlivňuje následnou signalizaci spojenou s antidepresivními účinky“. Neuropsychofarmakologie. 43 (1): 221–222. doi:10.1038 / npp.2017.210. PMC  5719113. PMID  29192654.
  18. ^ Ho MF, Correia C, Ingle JN, Kaddurah-Daouk R, Wang L, Kaufmann SH, Weinshilboum RM (červen 2018). „Ketamin a ketaminové metabolity jako nové ligandy estrogenových receptorů: indukce genové exprese cytochromu P450 a AMPA glutamátového receptoru“. Biochem. Pharmacol. 152: 279–292. doi:10.1016 / j.bcp.2018.03.032. PMC  5960634. PMID  29621538.