Farmakodynamika - Pharmacodynamics

Témata farmakodynamiky

Farmakodynamika (PD) je studie biochemické a fyziologický účinky léky (zvláště farmaceutické léky ). Účinky mohou zahrnovat ty, které se projevují uvnitř zvířata (včetně lidí), mikroorganismy nebo jejich kombinace organismy (například, infekce ).

Farmakodynamika a farmakokinetika jsou hlavními odvětvími farmakologie, který je sám tématem biologie zajímá se o studium interakcí mezi endogenními i exogenními chemickými látkami se živými organismy.

Farmakodynamika je zejména studie vlivu léčiva na organismus, zatímco farmakokinetika je studium vlivu organismu na léčivo. Oba společně ovlivňují dávkování, výhoda a nepříznivé účinky. Farmakodynamika se někdy označuje zkratkou PD a farmakokinetika jako PK, zejména v kombinovaných referencích (například když mluvíme o Modely PK / PD ).

Farmakodynamika klade zvláštní důraz na vztahy dávka-odpověď, tj. vztahy mezi drogami koncentrace a účinek.[1] Jedním z dominantních příkladů jsou interakce lék-receptor podle modelu

kde L, R, a LR představují koncentrace ligandu (léčiva), receptoru a komplexu ligand-receptor. Tato rovnice představuje zjednodušený model dynamika reakce které lze studovat matematicky pomocí nástrojů, jako je energie zdarma mapy.

IUPAC definice
Farmakodynamika: Studium farmakologických účinků na živé systémy, včetně reakcí na buněčné složky a jejich vazby, a biochemické a fyziologické důsledky těchto účinků.[2]

Účinky na tělo

Většina drog buď

  1. napodobovat nebo inhibovat normální fyziologické / biochemické procesy nebo inhibovat patologické procesy u zvířat nebo
  2. inhibují životně důležité procesy endo- nebo ektoparazitů a mikrobiálních organismů.

Existuje 7 hlavních protidrogových akcí[Citace je zapotřebí ]:

  • stimulující akce prostřednictvím přímého agonismus receptoru a následné účinky
  • depresivní akce prostřednictvím přímého agonismus receptoru a navazující účinky (např .: inverzní agonista )
  • blokující / antagonizující účinek (jako u tichí antagonisté ), lék váže receptor, ale neaktivuje ho
  • stabilizační účinek, zdá se, že lék nepůsobí ani jako stimulant, ani jako depresor (např. některé léky mají aktivitu receptoru, která jim umožňuje stabilizovat obecnou aktivaci receptoru, jako buprenorfin u jednotlivců závislých na opioidech nebo aripiprazol u schizofrenie, vše závisí na dávce a příjemci)
  • výměna / výměna látek nebo jejich akumulace za účelem vytvoření rezervy (např .: glykogen úložný prostor)
  • přímá prospěšná chemická reakce jako v úklid volných radikálů
  • přímá škodlivá chemická reakce, která by mohla vést k poškození nebo zničení buněk vyvolaným toxickým nebo smrtelným poškozením (cytotoxicita nebo podráždění )
Některé molekulární mechanismy farmakologických látek

Požadovaná aktivita

Požadovaná aktivita léku je způsobena hlavně úspěšným zaměřením na jednu z následujících možností:

Celková anestetika kdysi se myslelo, že fungují rozrušením nervových membrán, čímž se mění Na+ příliv. Antacida a chelatační činidla chemicky kombinovat v těle. Vazba enzym-substrát je způsob, jak změnit produkci nebo metabolismus klíče endogenní například chemikálie aspirin ireverzibilně inhibuje enzym prostaglandin syntetáza (cyklooxygenáza) čímž zabrání zánětlivé Odezva. Kolchicin, lék na dnu, interferuje s funkcí strukturního proteinu tubulin, zatímco Digitální lék, který se stále používá při srdečním selhání, inhibuje aktivitu molekuly nosiče, Na-K-ATPase čerpadlo. Nejširší třída léčiv působí jako ligandy, které se vážou na receptory, které určují buněčné účinky. Po navázání léčiva mohou receptory vyvolat svůj normální účinek (agonista), blokovaný účinek (antagonista) nebo dokonce účinek opačný k normálnímu (inverzní agonista).

Farmakolog by v zásadě usiloval o cíl plazma koncentrace léčiva pro požadovanou úroveň odpovědi. Ve skutečnosti tento cíl ovlivňuje mnoho faktorů. Farmakokinetické faktory určují maximální koncentrace a koncentrace nelze udržovat s absolutní konzistencí kvůli metabolickému rozkladu a vylučovací clearance. Genetický Mohou existovat faktory, které by změnily metabolismus nebo samotné působení léku, a okamžitý stav pacienta může také ovlivnit indikovanou dávku.

Nežádoucí účinky

Mezi nežádoucí účinky léku patří:

  • Zvýšená pravděpodobnost buňky mutace (karcinogenní aktivita)
  • Velké množství různých akcí, které mohou být škodlivé
  • Interakce (aditivní, multiplikativní nebo metabolické)
  • Indukované fyziologické poškození nebo abnormální chronické stavy

Terapeutické okno

Hlavní článek: Terapeutické okno

Terapeutickým oknem je množství a léky mezi částkou, která dává účinek (efektivní dávka ) a částku, která dává více nepříznivé účinky než požadované efekty. Například léky s malým farmaceutickým okénkem musí být podávány opatrně a pod kontrolou, např. častým měřením koncentrace léčiva v krvi, protože snadno ztrácí účinky nebo má nepříznivé účinky.

Doba trvání akce

The trvání akce léku je doba, po kterou je konkrétní lék účinný.[3] Doba působení je funkcí několika parametrů, včetně plazmy poločas rozpadu, čas do ekvilibrace mezi plazmatickým a cílovým oddílem a rychlost odchodu léčiva z jeho biologický cíl.[4]

Vazba receptoru a účinek

Vazba ligandů (léčiv) na receptory je řízena zákon hromadné akce který spojuje stav ve velkém měřítku s rychlostí mnoha molekulárních procesů. Rychlost tvorby a odformování lze použít ke stanovení rovnovážné koncentrace vázaných receptorů. The rovnovážná disociační konstanta je definováno:

                     

kde L= ligand, R= receptor, hranaté závorky [] označují koncentraci. Frakce vázaných receptorů je

Kde je podíl receptoru vázaného ligandem.

Tento výraz je jedním ze způsobů, jak posoudit účinek léčiva, ve kterém odpověď souvisí s frakcí vázaných receptorů (viz: Hill rovnice ). Frakce vázaných receptorů je známá jako obsazenost. Vztah mezi obsazením a farmakologickou odpovědí je obvykle nelineární. To vysvětluje tzv receptorová rezerva jev, tj. koncentrace produkující 50% obsazení je obvykle vyšší než koncentrace produkující 50% maximální odezvy. Přesněji řečeno, receptorová rezerva odkazuje na jev, kdy stimulace pouze zlomku celé populace receptorů zjevně vyvolává maximální účinek dosažitelný v konkrétní tkáni.

Nejjednodušší interpretací receptorové rezervy je, že se jedná o model, který uvádí, že na buněčném povrchu je nadbytek receptorů, než je nutné pro plný účinek. Při sofistikovanějším přístupu je rezerva receptoru integrujícím měřítkem schopnosti vyvolávat reakci agonista (v některých modelech receptorů se to nazývá vnitřní účinnost nebo vnitřní aktivita ) a kapacity zesílení signálu odpovídajícího receptoru (a jeho následných signálních drah). Existence (a velikost) receptorové rezervy tedy závisí na agonistovi (účinnost ), tkáň (schopnost zesílení signálu) a měřený účinek (dráhy aktivované, aby způsobily zesílení signálu). Jelikož rezerva receptoru je velmi citlivá na vnitřní účinnost agonisty, je obvykle definována pouze pro plné (vysoce účinné) agonisty.[5][6][7]

Odpověď se často určuje jako funkce logu [L] zvážit mnoho řádů koncentrace. Neexistuje však žádná biologická nebo fyzikální teorie, která by vztahovala účinky k logu koncentrace. Je to vhodné pouze pro účely grafů. Je užitečné si uvědomit, že 50% receptorů je vázáno, když [L]=K.d .

Zobrazený graf představuje konkrétní reakci dvou hypotetických agonistů receptoru, vynesenou semilogaritmickým způsobem. Křivka doleva představuje vyšší účinnost (šipka účinnosti neindikuje směr růstu), protože pro danou odpověď jsou potřebné nižší koncentrace. Účinek se zvyšuje v závislosti na koncentraci.

Mnohobuněčná farmakodynamika

Koncept farmakodynamiky byl rozšířen o Mnohobuněčná farmakodynamika (MCPD). MCPD je studium statických a dynamických vlastností a vztahů mezi souborem léků a dynamickou a rozmanitou mnohobuněčnou čtyřrozměrnou organizací. Jedná se o studium působení léku na minimálním mnohobuněčném systému (mMCS) in vivo a in silico. Síťově propojená mnohobuněčná farmakodynamika (Net-MCPD) dále rozšiřuje koncept MCPD o modelování regulačních genomových sítí společně se signálními transdukčními cestami, jako součást komplexu interagujících složek v buňce.[8]

Toxikodynamika

Hlavní článek: Toxikodynamika

Farmakokinetika a farmakodynamika se nazývají toxikokinetika a toxikodynamika v oblasti ekotoxikologie. Zde se zaměřujeme na toxické účinky na širokou škálu organismů. Odpovídající modely se nazývají toxikokineticko-toxikodynamické modely.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). "Principy farmakodynamiky a jejich aplikace ve veterinární farmakologii". J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): 397–414. doi:10.1111 / j.1365-2885.2004.00620.x. PMID  15601436.
  2. ^ Duffus, J. (1. ledna 1993). „Glosář pro chemiky pojmů používaných v toxikologii (doporučení IUPAC 1993)“. Čistá a aplikovaná chemie. 65 (9): 2003–2122. doi:10.1351 / pac199365092003.
  3. ^ Carruthers SG (únor 1980). "Doba působení drogy". Dopoledne. Fam. Lékař. 21 (2): 119–26. PMID  7352385.
  4. ^ Vauquelin G, Charlton SJ (říjen 2010). „Dlouhodobé vázání a opětovné vázání cílů jako mechanismy k prodloužení účinku léků in vivo“. Br. J. Pharmacol. 161 (3): 488–508. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00936.x. PMC  2990149. PMID  20880390.
  5. ^ Ruffolo RR Jr (prosinec 1982). "Přezkoumat důležité koncepty teorie receptorů". J. Auton. Pharmacol. 2 (4): 277–295. doi:10.1111 / j.1474-8673.1982.tb00520.x. PMID  7161296.
  6. ^ Dhalla AK, Shryock JC, Shreeniwas R, Belardinelli L (2003). "Farmakologie a terapeutické aplikace ligandů receptoru adenosinu Al". Curr. Horní. Med. Chem. 3 (4): 369–385. doi:10.2174/1568026033392246. PMID  12570756.
  7. ^ Gesztelyi R, Kiss Z, Wachal Z, Juhasz B, Bombicz M, Csepanyi E, Pak K, Zsuga J, Papp C, Galajda Z, Branzaniuc K, Porszasz R, Szentmiklosi AJ, Tosaki A (2013). „Překonatelný účinek FSCPX, ireverzibilního antagonisty A (1) adenosinového receptoru, na negativní inotropní účinek plných agonistů A (1) adenosinového receptoru v izolované levé síni morčete“. Oblouk. Pharm. Res. 36 (3): 293–305. doi:10.1007 / s12272-013-0056-z. PMID  23456693. S2CID  13439779.
  8. ^ Zhao, Shan; Iyengar, Ravi (2012). „Systémová farmakologie: Síťová analýza k identifikaci víceúrovňových mechanismů působení drog“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 52: 505–521. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN  0362-1642. PMC  3619403. PMID  22235860.
  9. ^ Li Q, Hickman M (2011). „Hodnocení toxikokinetiky a toxikodynamiky (TK / TD) ke stanovení a předpovědi neurotoxicity artemisininů“. Toxikologie. 279 (1–3): 1–9. doi:10.1016 / j.tox.2010.09.005. PMID  20863871.

externí odkazy