Antimineralokortikoid - Antimineralocorticoid

Antimineralokortikoid
Třída drog
Spironolakton.svg
Spironolakton, nejpoužívanější antimineralokortikoid.
Identifikátory třídy
SynonymaAldosteron antagonistický; Antagonista mineralokortikoidů
PoužitíDiuretický; Chronické srdeční selhání; Hypertenze; Hyperaldosteronismus; Connův syndrom
Biologický cílMineralokortikoidový receptor
Chemická třídaSteroidní; Nesteroidní
Na Wikidata

An antimineralokortikoid, také známý jako a antagonista mineralokortikoidových receptorů (MCRA)[1] nebo antagonista aldosteronu, je diuretický lék který antagonizuje akce aldosteron na mineralokortikoidové receptory. Tato skupina léků se často používá jako doplňková terapie v kombinaci s jinými léky k léčbě chronické srdeční selhání. Spironolakton, první člen třídy, se také používá při řízení hyperaldosteronismus (počítaje v to Connův syndrom ) a žena hirsutismus (kvůli dalším antiandrogen akce). Většina antimineralokortikoidů, včetně spironolaktonu, je steroidní spirolaktony. Finerenon je nesteroidní antimineralokortikoid.

Lékařské použití

Antagonisté mineralokortikoidových receptorů jsou diuretický léky, které působí primárně na ledviny. Snižují se reabsorpce sodíku což vede ke zvýšení vody vylučování podle ledviny.[2] Regulací vody vylučování, antagonisté mineralokortikoidových receptorů nižší krevní tlak a snížit tekutina kolem srdce což může být u některých velmi přínosné kardiovaskulární stavy.[3] Antagonisté mineralokortikoidových receptorů se v USA používají pro mnoho klinických stavů kardiovaskulární systém. Ukázalo se, že je prospěšný pro nemoci jako primární aldosteronismus, primární a odolné hypertenze, srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin.[2] Často se používají s jinými léky, jako jsou ACE inhibitory nebo beta-blokátory.[4]

Nepříznivé účinky

Častým hlášeným vedlejším účinkem je zvýšené močení, zejména během počáteční fáze po zahájení léčby, které je většinou přechodné a má tendenci se snižovat při dlouhodobé léčbě. Mezi časté nežádoucí účinky antimineralokortikoidních léků patří nevolnost a zvracení, žaludeční křeče a průjem.[4] Klinicky významné hyperkalemie je možné a vyžaduje pravidelné monitorování sérového draslíku. Patofyziologie hyperkalémie spočívá v tom, že antimineralokortikoidní léky snižují draslík (K) vylučování.

Mechanismus účinku

Antimineralokortikoidní mechanismus účinku

Aldosteron je mineralokortikoid, který je syntetizován v nadledviny.[5] Když aldosteron je vylučován z nadledviny, váže se na mineralokortikoidní receptor v renální tubul buňka a tvoří komplex.[6] Tento komplex zvyšuje transkripce konkrétních DNA segmenty v jádro, což vedlo k vytvoření dvou protein transportéry, Na + / K + ATPáza čerpadlo na bazolaterální membrána a Kanál Na + s názvem ENaC, umístěný na apikální membrána z renální tubul buňka.[6]Tyto protein transportéry přibývají reabsorpce sodíku a draslík vylučování v distální tubul a sběrné potrubí z ledviny. To pomáhá tělu udržovat normální stav hlasitosti a rovnováha elektrolytů, zvyšování krevní tlak.

Antagonisté mineralokortikoidových receptorů snižují aldosteron účinek vazbou na inhibici mineralokortikoidního receptoru aldosteron. To vede k vyšším úrovním draslík v séru a zvýšené vylučování sodíku, což má za následek snížení tělesné tekutiny a nižší krevní tlak.[5]

Seznam antagonistů mineralokortikoidových receptorů

AntimineralokortikoidStrukturaVzorecPoužitíJméno značky
Spironolakton
  • Spironolakton.svg
C24H32Ó4SSrdeční selhání, hypertenze, nefrotický syndrom, ascites, antiandrogenníAldactone, Spirix, Spiron
Eplerenon
  • Eplerenone.svg
C24H30Ó6Hypertenze, srdeční selhání, centrální serózní retinopatieInspra
Canrenone
  • Canrenone.svg
C22H28Ó3DiuretickýContaren, Luvion, Phanurane, spiroletan
Finerenon
  • Finerenone.svg
C21H22N4Ó3Draslík šetřící diuretikum.
Mexrenone
  • Mexrenone.svg
C24H32Ó5

Farmakokinetika

Při srovnání farmakokinetických vlastností spironolakton a eplerenon Je zřejmé, že se tyto dva léky liší. Spironolakton má kratší poločas rozpadu (t1 / 2 = 1,3 - 1,4 hodiny) než eplerenon (t1 / 2 = 4-6 hodin). Eplerenon prochází rychle metabolismus podle játra neaktivní metabolity (t1 / 2 = 4-6 hodin). Nicméně, spironolakton se metabolizuje na tři aktivní metabolity, které jí dodávají prodlouženou aktivitu (13,8 - 16,5 hodiny). Spironolakton má dlouhý poločas rozpadu a je vylučován 47-51% až ledviny. Pacienti s chronické onemocnění ledvin proto při užívání léku vyžadují pečlivé sledování. Spironolakton je také vylučován stolicí (35-41%). The vylučování z eplerenon je 67% až ledviny a 32% ve stolici. Informace o vylučování hraje rozhodující roli při určování vhodných dávek pro pacienty s renální a / nebo jaterní dysfunkcí. Je velmi důležité upravit dávky u pacientů s renální dysfunkcí, protože pokud se jim nedaří eliminovat lék prostřednictvím jejich ledviny mohl by se hromadit v těle a způsobit vysokou koncentraci draslík v krvi.[5]

Vztah struktura-aktivita

Spironolakton a Eplerenon kompetitivně blokovat vazbu aldosteron na mineralokortikoidový receptor a brání reabsorpce iontů sodíku a chloridu. Aktivita antagonistů mineralokortikoidů závisí na přítomnosti y-laktonového kruhu v poloze C-17. Poloha C-7 je také důležitá pro činnost jako substituenty tam stéricky bránit interakce C-7-nesubstituovaného agonisté jako aldosteron.[7]

Antimineralokortikoidy a zvýrazněné skupiny, které jsou důležité pro činnost. Y-laktonový kruh zobrazený červeně a C-7 substituent růžově.

Eplerenon je novější lék, který byl vyvinut jako spironolakton analogový se sníženými nepříznivými účinky. Kromě y-laktonového kruhu a substituent na C-7, eplerenon má 9α, 11α-epoxidová skupina. Tato skupina je považována za důvod proč eplerenon má 20-40krát nižší afinitu k mineralokortikoidnímu receptoru než spironolakton.[7]

Navzdory nesteroidní povaha finerenon což dává jiný lipofilita a profil polarity pro tuto sloučeninu, finerenon Afinita k mineralokortikoidním receptorům je stejná jako u spironolakton a 500krát větší eplerenon, což naznačuje, že steroidní základní složka většiny antimineralokortikoidů není pro afinitu k mineralokortikoidním receptorům nezbytná.[8]

Dějiny

Hlavním cílem identifikace prvních antagonistů aldosteronu, ke kterému došlo v padesátých letech minulého století, byla identifikace inhibitorů aldosteron aktivita. V té době hlavní použití aldosteron byla uznána jako kontrola ledvin sodík a vylučování draslík.[8]

Hans Selye, maďarsko-kanadský endokrinolog, studoval účinky aldosteron antagonistů potkanů ​​a zjistili, že použití jednoho z prvních antagonistů aldosteronu, spironolakton, chránil je před srdcem vyvolaným aldosteronem nekróza. Ve stejném roce 1959 spironolakton byl spuštěn jako draslík šetřící diuretikum To se po letech ukázalo aldosteron antagonisté inhibují specifické receptor protein. Tento protein má vysokou afinitu k aldosteron ale také pro kortizol u lidí a kortikosteron v myši a krysy. Z tohoto důvodu se antagonisté aldosteronu nazývali antagonisté mineralokortikoidních receptorů.[8]

V oblasti byly tři hlavní vlny farmaceutický průmysl Pokud jde o výzkum a vývoj antagonistů mineralokortikoidových receptorů: První vlna proběhla uvnitř Searle Laboratories. Tato společnost identifikovala krátce po čištění aldosteron, steroid -na základě spironolakton jako první anti-mineralokortikoid. Druhá vlna byla o objevu mnohem konkrétnějších steroidní anti-mineralokortikoidy. Hlavními aktivními společnostmi byly Searle, Ciba-Geigy, Roussel Uclaf a Schering AG.[8]

Asi po 50 letech Selye práce, začalo několik farmaceutických společností objev drog programy. Jejich cílem bylo objevit román nesteroidní antagonisté mineralokortikoidových receptorů pro použití jako účinný a bezpečné léky s farmakodynamika a farmakokinetika dobře definované. Jejich cílem bylo využít tyto kandidáty na široké spektrum nemocí. To byla v podstatě třetí vlna. První antagonisté mineralokortikoidních receptorů byli všichni objeveni a identifikováni in vivo experimenty, zatímco identifikace nových nesteroidní s antagonisty mineralokortikoidových receptorů vysoce výkonný screening milionů chemické sloučeniny v různých farmaceutických společnostech.[8]

Příklady

Kosterní vzorce antagonistů aldosteronu.

Členy této třídy v klinickém použití zahrnují:

  • Široké použití
    • Spironolakton - první a nejpoužívanější člen této třídy
    • Eplerenon - mnohem selektivnější než spironolakton v cíli, ale o něco méně účinný a účinný
  • Méně časté použití (k dnešnímu dni)

Některé léky mají také antimineralokortikoidní účinky sekundární k jejich hlavnímu mechanismu účinku. Mezi příklady patří progesteron, drospirenon, gestoden, a benidipin.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ Zkratka Krause / King-Lewis, vyvinutá v Naval Medical Center San Diego Archivováno 13.07.2018 na Wayback Machine, of MCRA byl vyvinut v průběhu února 2017, aby rozlišoval mezi MRA pro konkrétní MRI, což jsou obecně uznávané lékařské akronymy ve srovnání s použitím MRA pro léky typu antagonisty mineralokortikoidního receptoru, které se používají pouze jako lékařská zkratka ve slově kardiologie a nefrologie .
  2. ^ A b Clark III, Donald; Guichard; Calhoun; Ahmed (červen 2013). „Antagonisté receptoru aldosteronu: současné perspektivy a terapie“. Cévní zdraví a řízení rizik. 9: 321–331. doi:10.2147 / VHRM.S33759. PMC  3699348. PMID  23836977.
  3. ^ "Seznam antagonistů receptoru aldosteronu - Drugs.com". Drugs.com. Citováno 27. září 2018.
  4. ^ A b Maron, Bradley A .; Leopold, Jane A. (23. února 2010). „Antagonisté receptoru Aldosteronu“. Oběh. 121 (7): 934–939. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.895235. PMC  2828634. PMID  20177008.
  5. ^ A b C Nappi, Jean; Sieg (červen 2011). „Antagonisté aldosteronu a aldosteronu u pacientů s chronickým srdečním selháním“. Cévní zdraví a řízení rizik. 7: 353–363. doi:10.2147 / VHRM.S13779. PMC  3119593. PMID  21731887.
  6. ^ A b Furman, Brian L. (1. ledna 2017). „Antagonisté mineralokortikoidů ☆“. Antagonisté mineralokortikoidů. doi:10.1016 / B978-0-12-801238-3,98012-7. ISBN  9780128012383. Citováno 27. září 2018.
  7. ^ A b Lemke, Thomas L .; Williams, David A .; Roche, Victoria F .; Zito, S. William. Foye's Principals of Medicinal Chemistry. Wolters Kluwer - Lippincott Williams a Wilkins.
  8. ^ A b C d E Kolkhof, Peter; Bärfacker, Lars (červenec 2017). „30 LET MINERALOKORTICOIDOVÉHO RECEPTORA: Antagonisté mineralokortikoidových receptorů: 60 let výzkumu a vývoje“. Journal of Endocrinology. 234 (1): T125 – T140. doi:10.1530 / JOE-16-0600. PMC  5488394. PMID  28634268.
  9. ^ Kosaka H, ​​Hirayama K, Yoda N, Sasaki K, Kitayama T, Kusaka H, ​​Matsubara M (2010). „Trojitý blokátor kalciového kanálu typu L, N a T benidipin působí jako antagonista mineralokortikoidního receptoru, člena rodiny nukleárních receptorů.“ Eur. J. Pharmacol. 635 (1–3): 49–55. doi:10.1016 / j.ejphar.2010.03.018. PMID  20307534.

externí odkazy