Surugatoxin - Surugatoxin

Surugatoxin
Surugatoxin.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC25H26BrN5Ó13
Molární hmotnost684.409 g · mol−1
3D model (JSmol )

Surugatoxin (SGTX) je typ jed nalezený ve střední části trávicí žlázy japonského měkkýša ze slonoviny Babylonia japonica, masožravý plži.[1] Funguje jako ganglický blokátor z nikotinové acetylcholinové receptory (nAChRs).[1] Strukturálně a funkčně související neosurugatoxin, také odvozený z Babylonia japonica, je ještě účinnějším antagonistou nAChR než SGTX.[2]

SGTX je bezbarvá krystalická látka s chemickým vzorcem C.25H26BrN5Ó13 a molekulová hmotnost 684,4 g / mol. Jeho systematický chemický název je [(2R, 3S, 5S, 6S) -2,3,4,5,6-pentahydroxycyklohexyl] (6aS, 7R, 8R, 9R) -6'-brom-6a, 9-dihydroxy-9. -methyl-l, 2 ', 3,10-tetraoxospiro [4,5,6,7-tetrahydropyrido [l, 2-f] pteridin-8,3'-indolin] -7-karboxylát.[3] Je nerozpustný v organických rozpouštědlech a má velmi nízkou rozpustnost ve vodě.[4]

Ganglionová blokáda nAChRs SGTX je podobná jako u IS-toxinu, strukturně podobné sloučeniny odvozené od stejného měkkýša, Babylonia japonica.[1][5]

Pozadí a objevy

Vypuknutí otravy jídlem 26 případů v oblasti Ganyudo v Zátoka Suruga Prefektura Šizuoka v Japonsku v září 1965 byla sledována po požití toxinu surugatoxinu (SGTX), pojmenovaného pro záliv Suruga.[6] SGTX je obsažen ve střevní trávicí žláze japonského měkkýša ze slonoviny, Babylonia japonica, který se používá jako přísada do sushi a sashimi.[1] Pacienti s otravou jídlem hlásili řadu příznaků, včetně poruch zraku, poruch řeči, líného oka amblyopie, dilatace zornice (mydriáza ), břišní distenze, sucho v ústech, znecitlivění rtů, zácpa a zvracení.[1][6]

Toxicita měkkýšů z oblasti zálivu Suruga se časem lišila - toxicita byla přítomna pouze v průběhu července až září, kdy teploty někdy dosáhly 25 ° C a po roce 1978 rychle klesala, čímž byla dostupnost surugatoxinu a souvisejících látek neosurugatoxinu a prosurugatoxinu nedostupná výzkum. Kosuge a kolegové[7] zjistili, že tyto toxiny jsou ve skutečnosti metabolizovanými produkty a mořská bakterie která patří do skupiny Coryneform. Toxicita je důsledkem bioakumulace.

Chování a fyziologické účinky

Řada vědců charakterizovala účinek surugatoxinu na chování a fyziologii na zvířecích modelech[1][4]

Myši

SGTX způsobuje poruchy chůze, potlačení spontánní pohyblivosti a mydriázu u myší při intravenózní (i.v.) úrovně dávky 0,5 - 1,0 mg / kg.[4] Při vyšších dávkách (20–40 mg / kg) intraperitoneální (i.p.) aplikace SGTX způsobila depresi dýchacích pohybů a třes.

Krysy

Bloky SGTX ortodromní přenos, o čemž svědčí skutečnost, že synaptický potenciál je silně depresivní s aplikací toxinu a blok se zesiluje, jak se zvyšuje frekvence stimulů.[8] Tento účinek se vyvíjí pomalu a je podobný jinému gangliovému antagonistovi nACHR, hexamethonium.

Kočky

SGTX způsobuje depresi spontánního pohybu, mydriázu a relaxaci nictitující membrána u koček i.v. úrovně dávky 0,15-0,2 mg / kg. Dále produkuje hypotenze trvání 1–2 hodiny, kterému nezabrání léčba atropin nebo propranolol.[1]

Lidé

Většina klinických příznaků vyplývajících z požití Babylonia japonica, jako v případě Vypuknutí otravy jídlem v roce 1965, se zdá být zprostředkována ganglionovou blokádou nikotinových ACh receptorů na různých místech; poruchy zraku a mydriáza způsobená ciliární ganglion blokáda, sucho v ústech kvůli submaxilární a ušní ganglion blokáda a zácpa a distenze břicha v důsledku blokády vnitřních nervových nervů.[1]

Farmakologie

Surugatoxin je specifický, reverzibilní, konkurenceschopný antagonista ganglionic nikotinové acetylcholinové receptory (NACHR).[9] Přestože během dvou desetiletí po objevu SGTX v polovině šedesátých let vyšlo několik článků, o farmakologických vlastnostech tohoto toxinu je známo relativně málo. Ascher a kolegové[9] předpokládají, že gangliová blokáda SGTX je výsledkem vazby na uzavřený stav komplexu kanál-receptor, případně na samotný receptor. Je 50–100krát účinnější než hexamethonium, další gangliový antagonista nAChRs.[1] Brown a kolegové zjistili, že disociační konstanty SGTX měřené v rovnovážném bloku u potkanů ​​byly 58 nM a 76 nM, měřeno z posunu depolarizace vyvolaného 0,2 μM a 2 μM SGTX.[8] Surugatoxin je uveden na dvou amerických patentech, oba pro potenciální klinickou léčbu. Americký patent 7,468,188 navrhuje použití lokálně podávaných neurotoxinů při léčbě svalového poranění a U.S. Patent 7,214,700 navrhuje použití derivátů (2-oxindol-3-ylidenyl) octové kyseliny jako inhibitorů proteinkinázy. Surugatoxin nebyl prokázán jako účinný ani v jednom z těchto léčebných návrhů, je spíše uveden jako potenciálně relevantní látka v těchto léčebných plánech.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i Hayashi E, Yamada S (únor 1975). „Farmakologické studie na surugatoxinu, toxickém principu pro japonského měkkýša slonovinového (Babylonia japonica)“. British Journal of Pharmacology. 53 (2): 207–15. doi:10.1111 / j.1476-5381.1975.tb07350.x. PMC  1666298. PMID  238699.
  2. ^ Fusetani, Nobuhiro; William Kem (2009). „Marine Toxins: An Overview“. Mořské toxiny jako výzkumné nástroje. Pokrok v molekulární a subcelulární biologii. 46. s. 1–44. Bibcode:2009mtrt.book .... 1F. doi:10.1007/978-3-540-87895-7_1. ISBN  978-3-540-87892-6. PMID  19184583.
  3. ^ "Surugatoxin". Citováno 14. května 2012.
  4. ^ A b C Hirayama H, Sugihara K, Tsuyama S, Wakigawa K, Okuma H (srpen 1974). „Ganglion blokující účinek toxických látek, IS-toxinu a surugatoxinu, z japonské slonovinové skořápky, Babylonia japonica“. Japonský žurnál farmakologie. 24 (4): 559–74. doi:10,1254 / jjp.24,559. PMID  4156375.
  5. ^ Hirayama H, Gogi K, Urakawa N, Ikeda M (červen 1970). „Ganglion blokující účinek toxinu izolovaného z japonské slonovinové skořápky (Babylonia japonica)“. Japonský žurnál farmakologie. 20 (2): 311–2. doi:10.1254 / jjp.20.311. PMID  4393951.
  6. ^ A b Kosuge T, Tsuji K, Hirai K (září 1982). "Izolace neosurugatoxinu z skořápky japonské slonoviny, Babylonia japonica". Chemický a farmaceutický bulletin. 30 (9): 3255–9. doi:10,1248 / cpb.30,3255. PMID  7172333.
  7. ^ Kosuge T, Tsuji K, Hirai K, Fukuyama T (červenec 1985). „První důkazy o produkci toxinů bakteriemi v mořském organismu“. Chemický a farmaceutický bulletin. 33 (7): 3059–61. doi:10,1248 / cpb.33,3059. PMID  2867831.
  8. ^ A b Brown DA, Garthwaite J (září 1976). „Působení surugatoxinu na nikotinové receptory v nadřazeném cervikálním gangliu krysy“. British Journal of Pharmacology. 58 (1): 157–9. doi:10.1111 / j.1476-5381.1976.tb07705.x. PMC  1667125. PMID  974373.
  9. ^ A b Ascher P, Large WA, Rang HP (říjen 1979). „Studie mechanismu působení antagonistů acetylcholinu na parasympatické gangliové buňky potkanů“. The Journal of Physiology. 295: 139–70. doi:10.1113 / jphysiol.1979.sp012958. PMC  1278790. PMID  42780.