Peptid související s genem kalcitoninu - Calcitonin gene-related peptide

s kalcitoninem související polypeptid alfa
Identifikátory
SymbolCALCA
Alt. symbolyCALC1
Gen NCBI796
HGNC1437
OMIM114130
RefSeqNM_001741
UniProtP06881
Další údaje
MístoChr. 11 p15.2
s kalcitoninem související polypeptid, beta
Identifikátory
SymbolCALCB
Alt. symbolyCALC2
Gen NCBI797
HGNC1438
OMIM114160
RefSeqNM_000728
UniProtP10092
Další údaje
MístoChr. 11 p14.2-p12

Peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) je členem kalcitonin rodina peptidy, který u lidí existuje ve dvou formách: a-CGRP a β-CGRP, také známý jako CGRP I a CGRP II.[1] CGRP I nebo α-CGRP je 37-aminokyselina neuropeptid a je tvořen z alternativní sestřih[2] genu kalcitonin / CGRP umístěného na chromozom 11. CGRP II nebo β-CGRP je méně studován. U lidí se β-CGRP liší od a-CGRP třemi aminokyselinami a je kódován v samostatném genu ve stejné blízkosti.[3] Rodina CGRP zahrnuje kalcitonin (CT), adrenomedullin (AM) a amylin (AMY).[4] Tento článek popisuje základní funkci CGRP a zdroje produkce a syntézy. Dále zavádí receptory a regulaci CGRP se zaměřením na lidské a savčí systémy.

Funkce

CGRP se vyrábí jak periferně, tak centrálně neurony.[5] Je to silný peptid vazodilatátor a může fungovat při přenosu nocicepce.[6][7] V mícha, funkce a exprese CGRP se mohou lišit v závislosti na místě syntézy. CGRP je odvozen hlavně z těl buněk motorické neurony když jsou syntetizovány v břišní roh míchy a může přispět k regeneraci nervové tkáně po poranění. Naopak CGRP je odvozen z ganglionu dorzálních kořenů, když je syntetizován v dorzálním rohu míchy, a může být spojen s přenosem bolesti.[8] V trigeminálním vaskulárním systému jsou buněčná těla na trigeminální ganglion jsou hlavním zdrojem CGRP. Předpokládá se, že CGRP hraje roli v kardiovaskulární homeostáze a nocicepci. V srdci působí CGRP chronotropicky tím, že zvyšuje srdeční frekvenci.[9] Kromě těchto atributů je známo, že CGRP moduluje autonomní nervový systém a hraje roli při požití.[10]

CGRP má mírné účinky na homeostázu vápníku ve srovnání s jeho rozsáhlými účinky v jiných oblastech, jako je autonomní nervový systém.

Chuť

Jako neuropeptid působí CGRP jako látka potlačující chuť k jídlu a přispívá k sekreci žaludeční kyseliny.[9] Funguje také při teplotní homeostáze, zvyšuje srdeční frekvenci a hraje roli při uvolňování hormonů hypofýzy parakrinním způsobem.[9] Kvůli těmto vlastnostem bylo řečeno, že CGRP funguje spíše jako neurotransmiter než jako hormon. [9]

Receptory

CGRP zprostředkovává své účinky prostřednictvím a heteromerní receptor složený z a Receptor spojený s G proteinem nazývaný receptor podobný kalcitoninovému receptoru (CALCRL ) a a protein modifikující aktivitu receptoru (RAMP1 ).[11] CGRP receptory se nacházejí v celém těle, což naznačuje, že protein může modulovat různé fyziologické funkce ve všech hlavních systémech (např. respirační, endokrinní, gastrointestinální, imunní, a kardiovaskulární ).[12] Extracelulární smyčka číslo 2 je zásadní pro aktivaci indukovanou ligandem s klíčovými interakcemi R274 / Y278 / D280 / W283.[13]

Nařízení

Regulace genu pro peptid příbuzný genu pro kalcitonin (CGRP) je částečně řízena expresí signální dráha mitogenem aktivovaných proteinových kináz (MAPK),[14] cytokiny jako TNFa [15] a iNOS.[16]

5HT1 receptor agonisté, jako sumatriptan zvyšují intracelulární vápník, což způsobuje snížení aktivity promotoru CGRP.[14]

CGRP receptor se nachází v myelinovaných A-vláknech axonu, který je vyžadován pro ligandovou specificitu a funkci receptoru. Receptor CGRP má tři podjednotky: protein 1 modifikující aktivitu receptoru (RAMP1), receptor podobný kalcitoninu (CLR) a protein složený z receptoru (RCP).[17] Komplexním centrálním receptorem je receptor spojený s G proteinem receptor podobný receptoru kalcitoninu (CALCRL), který je nezbytný pro CGRP a adrenomedullin (AM receptory). U funkce CGRP se CALCRL musí shodovat s RAMP1, kde se nachází doména vázající ligand CGRP. Zahrnuje také dva cytoplazmatické proteiny, které se spojují s CALCRL-RAMP1 za vzniku signální transdukce. CALCRL obsahuje podjednotku Gα, která aktivuje signální dráhy závislé na adenylylcykláze a cAMP. Receptorem zprostředkovaná transdukce zvyšuje v intracelulární cAMP aktivaci proteinkinázy A, což vede k fosforylaci více cílů, včetně draslíku citlivých ATP kanálů (KATP kanály), extracelulárních kináz souvisejících se signálem a transkripčních faktorů, jako je protein vázající prvek reagující na cAMP (CREB). V hladkém svalu neurovaskulární oblasti vede zvýšení cAMP po aktivaci CGRP k vazodilataci cévy. Chronická expozice CGRP způsobuje degradaci lysozomů.[18]

Výzkum

Další informace: Antagonista peptidového receptoru souvisejícího s genem kalcitoninu

V roce byly hlášeny zvýšené hladiny CGRP migréna a porucha temporomandibulárního kloubu pacientů i řady dalších onemocnění, jako je srdeční selhání, hypertenze a sepse.[19][20][21][22][23][24][25]

Existují rostoucí důkazy, které naznačují, že CGRP může být příznivý v prevenci rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních patologií spojených s hypertenzí.[26] Profylaktická léčba peptidy souvisejícími s geny pro kalcitonin (CGRP) může mít neznámé důsledky pro plodnost u žen v plodném věku. To je obzvláště znepokojivé, protože ženy (16,6%) jsou geneticky náchylnější k migréně než muži (7,5%).[27]

Předklinické důkazy naznačují, že během a migréna, aktivované primární senzorické neurony (meningeální nociceptory) v trigeminální ganglion uvolňují CGRP z jejich periferně vyčnívajících nervových zakončení umístěných uvnitř mozkové pleny.[28][25] Tento CGRP se poté váže na a aktivuje receptory CGRP umístěné kolem meningeálních cév, což způsobuje vazodilataci, žírná buňka degranulace a plazma extravazace.[12][28][29][30] Pozorování člověka dále implikovala roli CGRP v patofyziologii migrény. Aktivace primárních senzorických neuronů v trigeminálním vaskulárním systému u lidí může způsobit uvolnění CGRP. Během některých záchvatů migrény lze nalézt zvýšené koncentrace CGRP jak ve slinách, tak v plazmě odebrané z vnější jugulární žíly.[12][28][29][30] Kromě toho je intravenózní podání alfa-CGRP schopné vyvolat bolesti hlavy u jedinců náchylných k migréně.[31][25]

Léky

Na trhu jsou nyní nové léky, které obsahují protilátky buď proti samotnému CGRP, nebo proti jeho receptor. Nazývají se monoklonální protilátky (MAB) a jsou to velké molekuly, které nepřekračují hematoencefalickou bariéru.[32] Obvykle nejsou metabolizovány játry a mají malý přímý dopad na metabolismus běžnějších léků s malými molekulami.[33] Mají také tendenci mít relativně dlouhé poločasy v těle, ale musí být podávány parenterálně (nejlépe injekčně) kvůli velmi špatné absorpci z trávicího traktu.[34] Ukázalo se, že jsou účinné u lidí, kteří mají migrenózní bolesti hlavy, a to i bez aury, a to jak epizodické, tak chronické. Jedná se o první třídu preventivních léků původně navržených a schválených pro lidi s migrénou.[25] Monoklonální znamená, že všechny protilátky jsou vyrobeny ze stejného genetického materiálu, i když různé MAB mohou pocházet z různých zdrojů, např. z ovariálních buněk křečka, z kvasinkových buněk nebo z humanizovaných buněčných kultur. Protilátky se také vytvářejí opakovaně, aby byly všechny identické, což má za následek obtížné a relativně drahé výrobní linky. Protilátky jsou proteiny, které působí proti nebo interferují s velmi specifickými částmi jiného proteinu nebo s místem, kde se má protein vázat na receptor. Nejčastěji se jedná o prevenci nebo potírání infekcí.[35]

První schválený FDA se nazývá erenumab (obchodní název Aimovig), vyráběný farmaceutickou společností Amgen a Novartis. Interaguje s receptorem CGRP. Injektuje se jednou měsíčně v dávce 70 nebo 140 mg. Bylo hlášeno několik nežádoucích účinků (nejvíce souvisejících s reakcemi v místě vpichu) a pacienti měli významné snížení migrény.[36][37]

Volá se druhý schválený FDA fremanezumab (obchodní název Ajovy), vyráběný farmaceutickou společností Teva. Interaguje s proteinem CGRP, jehož exprese souvisí s migrénovými záchvaty. Může být spravován jednou za měsíc nebo každé tři měsíce, což poskytuje možnosti pro uživatele. Pokusy ukázaly snížení o více než 50% dnů migrény u těch, kteří odpověděli. Během studií se vyskytlo několik významných vedlejších účinků, většinou souvisejících s reakcemi v místě vpichu.[38][39]

Je povolán třetí schválený FDA galcanezumab (obchodní název Emgality), vyráběný společností Eli Lilly Company. Interaguje s proteinem CGRP, jehož exprese souvisí s migrénovými záchvaty. Injektuje se jednou měsíčně po prvním měsíci, kdy byla podána dvojnásobná dávka. Hlavními vedlejšími účinky jsou reakce v místě vpichu.[40][41]

Schváleno FDA v únoru 2020, ubrogepant je perorální lék vyráběný společností Allergan.

Také FDA schváleno v únoru 2020, eptinezumab (Vyepti) je intravenózní profylaktický lék proti migréně vyráběný společností Lundbeck.

Reference

  1. ^ Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD (říjen 2014). "Peptid související s genem kalcitoninu: fyziologie a patofyziologie". Fyziologické recenze. 94 (4): 1099–142. doi:10.1152 / physrev.00034.2013. PMC  4187032. PMID  25287861.
  2. ^ Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM (červenec 1982). „Alternativní zpracování RNA v expresi genu pro kalcitonin generuje mRNA kódující různé polypeptidové produkty“. Příroda. 298 (5871): 240–4. Bibcode:1982Natur.298..240A. doi:10.1038 / 298240a0. PMID  6283379. S2CID  24188834.
  3. ^ Rezaeian AH, Isokane T, Nishibori M, Chiba M, Hiraiwa N, Yoshizawa M, Yasue H (říjen 2009). "Množství transkriptu alfaCGRP a betaCGRP v myších tkáních různých vývojových stadií a jejich tkáňových expresních míst". Mozek a vývoj. 31 (9): 682–93. doi:10.1016 / j.braindev.2008.10.011. PMID  19062206. S2CID  21635386.
  4. ^ Edvinsson L (květen 2017). „Trigeminovaskulární cesta: role CGRP a CGRP receptorů při migréně“. Bolest hlavy. 57 Suppl 2 (S2): 47–55. doi:10.1111 / head.13081. PMID  28485848.
  5. ^ Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J a kol. (1983). „Produkce nového neuropeptidu kódovaného genem kalcitoninu prostřednictvím tkáňově specifického zpracování RNA“. Příroda. 304 (5922): 129–35. Bibcode:1983 Natur.304..129R. doi:10.1038 / 304129a0. PMID  6346105. S2CID  4322278.
  6. ^ Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, MacIntyre I (1985). „Peptid související s genem kalcitoninu je silný vazodilatátor“. Příroda. 313 (5997): 54–6. Bibcode:1985 Natur.313 ... 54B. doi:10.1038 / 313054a0. PMID  3917554. S2CID  4329128.
  7. ^ McCulloch J, Uddman R, Kingman TA, Edvinsson L (srpen 1986). "Peptid související s genem kalcitoninu: funkční role v cerebrovaskulární regulaci". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 83 (15): 5731–5. Bibcode:1986PNAS ... 83,5731M. doi:10.1073 / pnas.83.15.5731. PMC  386363. PMID  3488550.
  8. ^ Chen LJ, Zhang FG, Li J, Song HX, Zhou LB, Yao BC a kol. (Leden 2010). "Exprese peptidu příbuzného genu pro kalcitonin v předních a zadních rozích míchy po poranění brachiálního plexu". Journal of Clinical Neuroscience. 17 (1): 87–91. doi:10.1016 / j.jocn.2009.03.042. PMID  19969463. S2CID  29249307.
  9. ^ A b C d Norman A, Henry H, Litwack G (2014). Hormony. Amsterdam: Elsevier. p. 202. ISBN  978-0-12-369444-7.
  10. ^ Norman A, Henry H, Litwack G (2014). Hormony. Amsterdam: Elsevier. 201–204. ISBN  978-0-12-369444-7.
  11. ^ Poyner DR, Sexton PM, Marshall I, Smith DM, Quirion R, Born W a kol. (Červen 2002). „International Union of Pharmacology. XXXII. Savčí peptidy související s genem kalcitoninu, adrenomedullin, amylin a kalcitoninové receptory“. Farmakologické recenze. 54 (2): 233–46. doi:10.1124 / pr.54.2.233. PMID  12037140. S2CID  17302944.
  12. ^ A b C Arulmani U, Maassenvandenbrink A, Villalón CM, Saxena PR (říjen 2004). „Peptid související s genem kalcitoninu a jeho role v patofyziologii migrény“. European Journal of Pharmacology. 500 (1–3): 315–30. doi:10.1016 / j.ejphar.2004.07.035. PMID  15464043.
  13. ^ Woolley MJ, Simms J, Mobarec JC, Reynolds CA, Poyner DR, Conner AC (říjen 2017). „Pochopení molekulárních funkcí druhé extracelulární smyčky (ECL2) receptoru pro peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) pomocí komplexního přístupu mutageneze“ (PDF). Molekulární a buněčná endokrinologie. 454: 39–49. doi:10.1016 / j.mce.2017.05.034. PMID  28572046. S2CID  13779528.
  14. ^ A b Durham PL, Russo AF (únor 2003). „Stimulace peptidového zesilovače souvisejícího s genem kalcitoninu mitogenem aktivovanými proteinkinázami a represe antimigrénovým léčivem v neuronech ganglií ganglia“. The Journal of Neuroscience. 23 (3): 807–15. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-03-00807.2003. PMC  6741928. PMID  12574409.
  15. ^ Schäfers M, Svensson CI, Sommer C, Sorkin LS (duben 2003). „Faktor alfa-nekrózy tumoru indukuje mechanickou alodynii po ligaci míšního nervu aktivací p38 MAPK v primárních senzorických neuronech“. The Journal of Neuroscience. 23 (7): 2517–21. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-07-02517.2003. PMC  6742090. PMID  12684435.
  16. ^ Li J, Vause CV, Durham PL (únor 2008). "Stimulace peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu, syntéza oxidu dusnatého a uvolňování z gliálních buněk trigeminálního ganglia". Výzkum mozku. 1196: 22–32. doi:10.1016 / j.brainres.2007.12.028. PMC  2268710. PMID  18221935.
  17. ^ Deen M, Correnti E, Kamm K, Kelderman T, Papetti L, Rubio-Beltrán E a kol. (Září 2017). „Blokování CGRP u pacientů s migrénou - přehled kladů a záporů“. The Journal of Headache and Pain. 18 (1): 96. doi:10.1186 / s10194-017-0807-1. PMC  5612904. PMID  28948500.
  18. ^ Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (červen 2018). „CGRP jako cíl nových terapií migrény - úspěšný překlad z lavice na kliniku“. Recenze přírody. Neurologie. 14 (6): 338–350. doi:10.1038 / s41582-018-0003-1. PMID  29691490. S2CID  13810025.
  19. ^ Buzzi MG, Bonamini M, Moskowitz MA (1995). „Neurogenní model migrény“. Cephalalgia. 15 (4): 277–80. doi:10.1046 / j.1468-2982.1995.1504277.x. PMID  7585923. S2CID  1403941.
  20. ^ Goto K, Miyauchi T, Homma S, Ohshima N (červen 1992). "Peptid související s genem kalcitoninu v regulaci srdečních funkcí". Annals of the New York Academy of Sciences. 657 (1): 194–203. Bibcode:1992NYASA.657..194G. doi:10.1111 / j.1749-6632.1992.tb22768.x. PMID  1637085. S2CID  43409084.
  21. ^ Joyce CD, Fiscus RR, Wang X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA (prosinec 1990). „Hladiny peptidů souvisejících s genem kalcitoninu jsou u pacientů se sepsí zvýšené“. Chirurgická operace. 108 (6): 1097–101. PMID  2247835.
  22. ^ Edvinsson L, Goadsby PJ (říjen 1994). "Neuropeptidy při migréně a bolesti hlavy". Cephalalgia. 14 (5): 320–7. doi:10.1046 / j.1468-2982.1994.1405320.x. PMID  7828188. S2CID  29949980.
  23. ^ Ferrari MD, Saxena PR (červen 1993). „O serotoninu a migréně: klinický a farmakologický přehled“. Cephalalgia. 13 (3): 151–65. doi:10.1046 / j.1468-2982.1993.1303151.x. PMID  8395342. S2CID  23099581.
  24. ^ Goadsby PJ, Edvinsson L (červen 1994). "Lidské in vivo důkazy o trigeminovaskulární aktivaci při bolestech hlavy. Změny neuropeptidů a účinky terapií akutních záchvatů". Mozek. 117 (Pt 3) (3): 427–34. doi:10.1093 / mozek / 117.3.427. PMID  7518321.
  25. ^ A b C d Tepper S. „Co je třeba vědět o nových možnostech léčby migrény CGRP“. Americká nadace pro migrénu. Citováno 23. února 2019.
  26. ^ Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD (říjen 2014). „Peptid související s genem kalcitoninu: fyziologie a patofyziologie“. Fyziologické recenze. 94 (4): 1099–142. doi:10.1152 / physrev.00034.2013. PMC  4187032. PMID  25287861.
  27. ^ Pellesi L, Guerzoni S, Pini LA (listopad 2017). „Pozornost na anti-CGRP monoklonální protilátky proti migréně: dosavadní klinické důkazy“. Klinická farmakologie ve vývoji léčiv. 6 (6): 534–547. doi:10,1002 / cpdd.345. PMC  5697612. PMID  28409893.
  28. ^ A b C Durham PL (červen 2006). „Peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) a migréna“. Bolest hlavy. 46 Suppl 1 (Suppl 1): S3-8. doi:10.1111 / j.1526-4610.2006.00483.x. PMC  3134175. PMID  16927957.
  29. ^ A b Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (srpen 1990). "Uvolňování vazoaktivních peptidů v extracerebrálním oběhu lidí během migrény". Annals of Neurology. 28 (2): 183–7. doi:10,1002 / analog. 410280213. PMID  1699472. S2CID  12568270.
  30. ^ A b Edvinsson L (2006). "Neuronové signální látky jako biomarkery migrény". Bolest hlavy. 46 (7): 1088–94. doi:10.1111 / j.1526-4610.2006.00502.x. PMID  16866713. S2CID  24433430.
  31. ^ Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J (únor 2002). „CGRP může hrát při migréně kauzální roli“. Cephalalgia. 22 (1): 54–61. doi:10.1046 / j.1468-2982.2002.00310.x. PMID  11993614. S2CID  24779840.
  32. ^ Pardridge WM (prosinec 2017). „Dodávka biologických látek přes bariéru krevního mozku s technologií molekulárních trojských koní“. BioDrugs. 31 (6): 503–519. doi:10.1007 / s40259-017-0248-z. PMID  29067674. S2CID  9282946.
  33. ^ Ferri N, Bellosta S, Baldessin L, Boccia D, Racagni G, Corsini A (září 2016). "Farmakokinetické interakce monoklonálních protilátek". Farmakologický výzkum. 111: 592–599. doi:10.1016 / j.phrs.2016.07.015. PMID  27438459.
  34. ^ Wang W, Wang EQ, Balthasar JP (listopad 2008). "Farmakokinetika a farmakodynamika monoklonálních protilátek". Klinická farmakologie a terapeutika. 84 (5): 548–58. doi:10.1038 / clpt.2008.170. PMID  18784655. S2CID  7994962.
  35. ^ Bank J (2018-01-16). „CGRP: Co potřebujete vědět“. Národní nadace bolesti hlavy. Citováno 23. února 2019.
  36. ^ Rosenberg J. „FDA schvaluje Erenumab, první inhibitor CGRP pro prevenci migrény“. AJMC.com. Citováno 23. února 2019.
  37. ^ Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Vernieri F, Corradetti T, Dobran M, Silvestrini M (březen 2019). „Erenumab pro preventivní léčbu migrény: Systematický přehled a metaanalýza účinnosti a bezpečnosti“. Drogy. 79 (4): 417–431. doi:10.1007 / s40265-019-01069-1. PMID  30793254. S2CID  67790108.
  38. ^ „FDA schvaluje druhou léčbu anti-CGRP u migrén“. Americká nadace pro migrénu. Citováno 23. února 2019.
  39. ^ Bigal ME, Rapoport AM, Silberstein SD, Walter S, Hargreaves RJ, Aycardi E (listopad 2018). „Od LBR-101 po Fremanezumab pro migrénu“. Léky na CNS. 32 (11): 1025–1037. doi:10.1007 / s40263-018-0579-4. PMID  30311143. S2CID  52962394.
  40. ^ „Lilly's Emgality ™ (galcanezumab-gnlm) obdržela americké FDA schválení pro preventivní léčbu migrény u dospělých“. Lilly. Citováno 23. února 2019.
  41. ^ Lamb YN (listopad 2018). „Galcanezumab: První globální schválení“. Drogy. 78 (16): 1769–1775. doi:10.1007 / s40265-018-1002-7. PMID  30378008. S2CID  53107438.

externí odkazy