Inhibitor steroidogeneze - Steroidogenesis inhibitor
| Inhibitor steroidogeneze | |
|---|---|
| Třída drog | |
| Identifikátory třídy | |
| Synonyma | Inhibitor biosyntézy steroidů; Inhibitor syntézy steroidů |
| Použití | Rozličný |
| Biologický cíl | Steroidogenní enzymy |
| Chemická třída | Steroidní; Nesteroidní |
| Na Wikidata | |
A inhibitor steroidogeneze, také známý jako a inhibitor biosyntézy steroidů, je typ lék který inhibuje jeden nebo více z enzymy které jsou zapojeny do procesu steroidogeneze, biosyntéza z endogenní steroidy a steroidní hormony.[1] Mohou bránit produkci cholesterol a další steroly, sexuální steroidy jako androgeny, estrogeny, a progestogeny, kortikosteroidy jako glukokortikoidy a mineralokortikoidy, a neurosteroidy.[1][2] Používají se při léčbě různých zdravotní podmínky které závisí na endogenních steroidech.[1]
Inhibitory steroidogeneze jsou analogické a účinné antigonadotropiny (které konkrétně inhibují produkci pohlavních steroidů), ale fungují prostřednictvím jiného mechanismus účinku; zatímco antigonadotropiny potlačují gonadal produkce pohlavních steroidů provedením negativní zpětná vazba a tím potlačení osa hypotalamus-hypofýza-gonadální inhibitory steroidogeneze přímo inhibují enzymatickou biosyntézu steroidů.[1]
Typy, příklady a použití
Inhibitory syntézy cholesterolu
Acetyl-CoA k inhibitorům lanosterolu
- Inhibitory HMG-CoA reduktázy (HMGCR), známé také jako statiny, zabraňují převodu HMG-CoA do kyselina mevalonová, relativně raný krok v biosyntéze cholesterolu z acetyl koenzym A (acetyl-CoA), a tím snižuje hladinu cholesterolu.[3] Mezi příklady statinů patří atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin, a simvastatin.[3] Používají se při léčbě hypercholesterolemie za účelem snížení rizika ateroskleróza -příbuzný kardiovaskulární onemocnění.[3]
- Farnesylpyrofosfát syntáza (FPPS) inhibitory zabraňují přeměně isopentenylpyrofosfát (IPP) do farnesylpyrofosfát (FPP), krok středního rozsahu v biosyntéze cholesterolu z acetyl-CoA, a tím inhibuje produkci cholesterolu.[4][5] Zejména se výrazně nesnižují cirkulující hladiny cholesterolu však nejsou, a proto na rozdíl od statinů, nejsou vhodné k léčbě hypercholesterolemie.[6] Hlavními příklady inhibitorů FPPS jsou dusíkatý bisfosfonáty jako alendronát, ibandronát, pamidronát, risedronát, a zoledronát, které se používají při léčbě osteoporóza.[4][5]
- Jiné inhibitory syntézy cholesterolu v rané fázi jako colestolon.[7][8][9]
Lanosterol k inhibitorům cholesterolu
- 7-dehydrocholesterol reduktáza (7-DHCR) inhibitory, jako je AY-9944 a BM-15766 inhibují produkci cholesterolu z 7-dehydrocholesterol, jeden z posledních kroků v biosyntéze cholesterolu.[10][11] Mutace ztráty funkce v gen Výsledkem kódování 7-DHCR je Smith – Lemli – Opitzův syndrom (SLOS) a dramatická akumulace 7-dehydrocholesterol.[10][11] Inhibitory 7-DHCR produkují získanou formu SLOS u zvířat a jako takové, podobně jako inhibitory 24-DHCR (viz níže), jsou pravděpodobně také toxický být používán klinicky.[10][11]
- 24-dehydrocholesterol reduktáza (24-DHCR) inhibitory, jako je azacosterol a triparanol inhibují produkci cholesterolu z desmosterol, jeden z posledních kroků v biosyntéze cholesterolu, a byly dříve používány k léčbě hypercholesterolemie, ale byly staženy z trhu kvůli toxicitě způsobené akumulací desmosterolu ve tkáních.[12][13]
Inhibitory syntézy steroidních hormonů
Nespecifické inhibitory syntézy steroidních hormonů
- Enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu (P450scc, CYP11A1) inhibitory, jako je aminoglutethimid,[15] ketokonazol,[16] a mitotan[16] inhibovat produkci pregnenolon z cholesterolu a tím brání syntéze všech steroidních hormonů.[17][15] Byly použity k inhibici kortikosteroidy syntéza při léčbě Cushingův syndrom a adrenokortikální karcinom,[18] a ketokonazol se také používá k inhibici produkce androgenu při léčbě rakovina prostaty.[15][19]
- 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza (3β-HSD) inhibitory, jako je amphenon B,[20] azasten, kyanoketon, epostan, mitotan,[16] a trilostan inhibovat přeměnu Δ5-3β-hydroxysteroidy do Δ4-3-ketosteroidy a tím inhibovat produkci většiny steroidních hormonů.[21] Kvůli inhibici progesteron biosyntéza, byly zkoumány jako antikoncepce a potratovci (ačkoli nakonec nikdy nebyly uvedeny na trh pro tuto indikaci),[21] a trilostan se dříve používal k inhibici syntézy kortikosteroidů při léčbě Cushingova syndromu.[22]
- Inhibitory 17α-hydroxylázy / 17,20-lyázy (CYP17A1) jako abirateronacetát, etomidát,[16] galeteron, ketokonazol,[16] a orteronel inhibují produkci androgenů a glukokortikoidů a používají se ke snížení hladiny androgenu při léčbě rakoviny prostaty.[17][23] Selektivní inhibitory 17,20-lyázy, jako je seviteronel inhibují pouze produkci androgenu bez ovlivnění syntézy glukokortikoidů a jsou vyvíjeny pro léčbu rakoviny prostaty.[24]
Inhibitory syntézy specifické pro kortikosteroidy
- 21-hydroxyláza Inhibitory (CYP21A2) zabraňují tvorbě kortikosteroidů progesteron a 17a-hydroxyprogesteron.[17]
- Llp-hydroxyláza (CYP11B1) inhibitory jako např amphenon B,[20] etomidát,[16] ketokonazol,[16] metyrapon,[16] mitotan,[16] a osilodrostat[25] inhibují produkci silných kortikosteroidů kortizol, kortikosteron, a aldosteron z méně účinných kortikosteroidů 11-deoxykortikosteron a 11-deoxykortizol a používají se při diagnostice a léčbě Cushingova syndromu.[17]
- Aldosteron syntáza (CYP11B2) inhibitory jako např metyrapon,[26] mitotan,[16] a osilodrostat[25] zabránit produkci silného mineralokortikoidu aldosteronu z méně silného mineralokortikoidu kortikosteronu.[17] Osilodrostat byl zkoumán na léčbu hypertenze, srdeční selhání, a nemoc ledvin, ale vývoj těchto indikací byl přerušen.[25]
Inhibitory syntézy specifické pro pohlavní steroidy
- 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza (17β-HSD) inhibitory zabraňují reverzibilní konverze slabých androgenů dehydroepiandrosteron (DHEA) a 4-androstendion do silnějšího androgenu testosteron a slabý estrogen estron do silnějšího estrogenu estradiol.[27]
- Inhibitory 5α-reduktázy (5-ARI), jako je finasterid, dutasterid, epristerid, a alfatradiol[28] zabránit převodu testosteron do silnějšího androgenu dihydrotestosteron (DHT) a používají se při léčbě benigní hyperplazie prostaty (BPH) a androgenní alopecie (vypadávání vlasů).[29] Tyto léky také inhibují tvorbu neurosteroidů jako alopregnanolon, tetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC) a 3α-androstandiol z progesteronu, 11-deoxykortikosteronu a DHT, k nimž může přispívat vedlejší efekty jako Deprese a sexuální dysfunkce.[2]
- Inhibitory aromatázy (AI), jako je aminoglutethimid, anastrozol, exemestan, letrozol, a testolakton inhibují produkci estrogenů z androgenů a používají se hlavně při léčbě pozitivní na estrogenový receptor rakovina prsu.[30]
- Steroidní sulfotransferáza Inhibitory (SST) zabraňují přeměně steroidních hormonů, jako je estron a DHEA, na hormonálně neaktivní steroid sulfáty.[31] Ačkoli jsou hormonálně neaktivní, některé steroidní sulfáty, jako např pregnenolon sulfát a DHEA sulfát, jsou důležité neurosteroidy.[32][33]
- Steroid sulfatáza (STS) inhibitory, jako je estradiol sulfamát, estronsulfamát, irosustat, a danazol[34] inhibují přeměnu steroidních síranů, jako je estron sulfát a DHEA sulfát do jejich hormonálně aktivních forem.[35][36] Mají potenciální aplikace při léčbě rakovina prsu a endometrióza a v současné době jsou pro tyto indikace vyšetřovány.[35][36]
Další inhibitory syntézy steroidů
- Lanosterol 14α-demethyláza (CYP51A1) inhibitory jako např klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, a vorikonazol zabránit výrobě ergosterol z lanosterol.[17][37] Ergosterol chybí u zvířat, ale je nezbytnou součástí buněčné membrány z mnoha houby a prvoky, a tak se používají inhibitory lanosterol 14a-demethylázy antimykotika a antiprotozoika při léčbě infekce.[37]
Seznam modulátorů metabolismu steroidů
Viz také
Reference
- ^ A b C d Vanden Bossche H (1992). „Inhibitory biosyntézy steroidů závislých na P450: od výzkumu po léčbu“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 43 (8): 1003–21. doi:10.1016 / 0960-0760 (92) 90328-G. PMID 22217845.
- ^ A b Tvrdeić, Ante; Poljak, Ljiljana (2016). „Neurosteroidy, receptory GABAA a léky na bázi neurosteroidů: jsme svědky úsvitu nových psychiatrických léků?“. Endokrinní onkologie a metabolismus. 2 (1): 60–71. doi:10.21040 / eom / 2016.2.7. ISSN 1849-8922.
- ^ A b C Stephen E. Wolverton (18. října 2012). Komplexní e-kniha o dermatologické farmakoterapii. Elsevier Health Sciences. 415–. ISBN 1-4557-3801-8.
- ^ A b Frank J. Dowd; Bart Johnson; Angelo Mariotti (3. září 2016). Farmakologie a terapeutika pro zubní lékařství - elektronická kniha. Elsevier Health Sciences. str. 426–. ISBN 978-0-323-44595-5.
- ^ A b Jaderné receptory ve vývoji a nemoci. Elsevierova věda. 17. května 2017. s. 88–. ISBN 978-0-12-802196-5.
- ^ Francesco Clementi; Guido Fumagalli (9. února 2015). Obecná a molekulární farmakologie: Principy působení drog. John Wiley & Sons. str. 442–. ISBN 978-1-118-76857-0.
- ^ https://www.google.com/patents/US5112815
- ^ Schroepfer GJ, Chu AJ, Needleman DH, Izumi A, Nguyen PT, Wang KS, Little JM, Sherrill BC, Kisic A (1988). "Inhibitory syntézy sterolů. Metabolismus 5 alfa-cholest-8 (14) -en-3 beta-ol-15-onu po intravenózním podání potkanům kanylovaným do žlučovodu". J. Biol. Chem. 263 (9): 4110–23. PMID 3346239.
- ^ Schroepfer GJ, Parish EJ, Kisic A, Jackson EM, Farley CM, Mott GE (1982). „5 alfa-Cholest-8 (14) -en-3 beta-ol-15-on, silný inhibitor biosyntézy sterolů, snižuje hladinu cholesterolu v séru a mění distribuci cholesterolu v lipoproteinech u paviánů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 79 (9): 3042–6. doi:10.1073 / pnas.79.9.3042. PMC 346345. PMID 6953447.
- ^ A b C E. Gilbert-Barness; L.A. Barness; ODPOLEDNE. Farrell (6. ledna 2017). Metabolické nemoci: Základy klinického managementu, genetiky a patologie. IOS Press. 336–337. ISBN 978-1-61499-718-4.
- ^ A b C Robert Bittman (11. listopadu 2013). Cholesterol: jeho funkce a metabolismus v biologii a medicíně. Springer Science & Business Media. str. 130–. ISBN 978-1-4615-5901-6.
- ^ Peter M. Elias (21. ledna 2016). Pokroky ve výzkumu lipidů: Kožní lipidy. Elsevier. 218–. ISBN 978-1-4832-1545-7.
- ^ Carl A. Burtis; Edward R. Ashwood; David E. Bruns (14. října 2012). Učebnice Tietz klinické chemie a molekulární diagnostiky - elektronická kniha. Elsevier Health Sciences. str. 733–. ISBN 1-4557-5942-2.
- ^ Häggström M, Richfield D (2014). „Schéma cest lidské steroidogeneze“. WikiJournal of Medicine. 1 (1). doi:10.15347 / wjm / 2014.005. ISSN 2002-4436.
- ^ A b C Kenneth L. Becker (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. str. 735–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ^ A b C d E F G h i j J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (18. května 2010). Endokrinologie - elektronická kniha: dospělí a pediatři. Elsevier Health Sciences. 301–302. ISBN 1-4557-1126-8.
- ^ A b C d E F Paul R. Ortiz de Montellano (13. března 2015). Cytochrom P450: Struktura, mechanismus a biochemie. Springer. str. 851–879. ISBN 978-3-319-12108-6.
- ^ Dimitrios A. Linos; Jon A. van Heerden (5. prosince 2005). Nadledviny: Diagnostické aspekty a chirurgická léčba. Springer Science & Business Media. str. 171–. ISBN 978-3-540-26861-1.
- ^ Waun Ki Hong; Americká asociace pro výzkum rakoviny (2010). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA. str. 756–. ISBN 978-1-60795-014-1.
- ^ A b L Martini (2. prosince 2012). Hormonální steroidy, biochemie, farmakologie a terapeutika: sborník z prvního mezinárodního kongresu o hormonálních steroidech. Elsevier. 383–. ISBN 978-0-323-14465-0.
- ^ A b Ray S, Sharma I (1987). "Vývoj antagonistů progesteronu jako látek regulujících plodnost". Pharmazie. 42 (10): 656–61. PMID 3325988.
- ^ Marcello D. Bronstein (1. října 2010). Cushingův syndrom: patofyziologie, diagnostika a léčba. Springer Science & Business Media. str. 157–. ISBN 978-1-60327-449-4.
- ^ William D. Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14. září 2010). Léčba rakoviny prostaty. Springer Science & Business Media. str. 96–98. ISBN 978-1-60327-829-4.
- ^ Stephen Neidle (30. září 2013). Design a objev léků proti rakovině. Akademický tisk. str. 341–. ISBN 978-0-12-397228-6.
- ^ A b C Fleseriu M, Castinetti F (2016). „Aktualizace o roli inhibitorů adrenální steroidogeneze u Cushingova syndromu: zaměření na nové terapie“. Hypofýza. 19 (6): 643–653. doi:10.1007 / s11102-016-0742-1. PMC 5080363. PMID 27600150.
- ^ Jürg Müller (6. prosince 2012). Regulace biosyntézy aldosteronu. Springer Science & Business Media. str. 39–. ISBN 978-3-642-96062-8.
- ^ Jerome F. Strauss; Robert L. Barbieri (28. srpna 2013). E-kniha Yen & Jaffe o reprodukční endokrinologii: fyziologie, patofyziologie a klinické řízení. Elsevier Health Sciences. 81–82. ISBN 978-1-4557-5972-9.
- ^ Ralph M. Trüeb (26. února 2013). Ženská alopecie: Průvodce úspěšným řízením. Springer Science & Business Media. str. 79–. ISBN 978-3-642-35503-5.
- ^ Rob Bradbury (30. ledna 2007). Rakovina. Springer Science & Business Media. str. 46–50. ISBN 978-3-540-33120-9.
- ^ Aman U. Buzdar (8. listopadu 2007). Endokrinní terapie u rakoviny prsu. OUP Oxford. 37–40. ISBN 978-0-19-921814-1.
- ^ Mueller JW, Gilligan LC, Idkowiak J, Arlt W, Foster PA (2015). „Regulace steroidní akce sulfatací a desulfatací“. Endocr. Rev. 36 (5): 526–63. doi:10.1210 / er.2015-1036. PMC 4591525. PMID 26213785.
- ^ Gibbs TT, Russek SJ, Farb DH (2006). "Sulfatované steroidy jako endogenní neuromodulátory". Pharmacol. Biochem. Chovat se. 84 (4): 555–67. doi:10.1016 / j.pbb.2006.07.031. PMID 17023038.
- ^ Prough RA, Clark BJ, Klinge CM (2016). „Nové mechanismy pro akci DHEA“. J. Mol. Endokrinol. 56 (3): R139–55. doi:10.1530 / JME-16-0013. PMID 26908835.
- ^ Carlström K, Döberl A, Pousette A, Rannevik G, Wilking N (1984). "Inhibice aktivity steroidní sulfatázy danazolem". Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 123: 107–11. doi:10.3109/00016348409156994. PMID 6238495.
- ^ A b Sadozai H (2013). „Inhibitory steroidní sulfatázy: slibná nová léčba rakoviny prsu“. J Pak Med Doc. 63 (4): 509–15. PMID 23905452.
- ^ A b Thomas MP, Potter BV (2015). „Estrogen O-sulfamáty a jejich analogy: Klinické inhibitory steroidní sulfatázy se širokým potenciálem“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 160–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID 25843211.
- ^ A b Tekoa L. King; Mary C. Brucker (25. října 2010). Farmakologie pro zdraví žen. Vydavatelé Jones & Bartlett. str. 292–. ISBN 978-1-4496-5800-7.
externí odkazy
Média související s Inhibitory steroidogeneze na Wikimedia Commons
Média související s