Mekamylamin - Mecamylamine - Wikipedia

Mekamylamin
Mekamylamin 3.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyInversine, Vecamyl
AHFS /Drugs.comInformace o drogách pro spotřebitele
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Vazba na bílkoviny40%
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.433 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC11H21N
Molární hmotnost167.296 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Mekamylamin (HOSPODA, ZÁKAZ; nebo mecamylamin hydrochlorid (USAN ); názvy značek Inversine, Vecamyl[1]) je neselektivní, nesoutěžní antagonista z nikotinové acetylcholinové receptory (nAChRs), který byl zaveden v padesátých letech jako antihypertenzní lék.[2] V Spojené státy, byla dobrovolně stažena z trhu v roce 2009, ale na trh byla uvedena v roce 2013 jako Vecamyl a nakonec byla uvedena na trh Turing Pharmaceuticals.[3][4]

Chemicky je mecamylamin sekundární alifatický amin, s pKaH ze dne 11.2[5]

Farmakologie a klinické aplikace

Mekamylamin byl použit jako orálně aktivní látka ganglický blokátor při léčbě autonomní dysreflexie a hypertenze,[6] ale jako většina gangliových blokátorů se nyní častěji používá jako výzkumný nástroj.

Mekamylamin se také někdy používá jako antiadiktivní droga pomáhající lidem přestat kouřit tabák,[7] a nyní se pro tuto aplikaci používá více než ke snižování krevního tlaku. Předpokládá se, že tento účinek je způsoben jeho blokováním α3β4 nikotinové receptory v mozku. Bylo také hlášeno, že přináší trvalou úlevu od tiků v Tourettův syndrom když selhala řada běžněji používaných agentů.[nutná lékařská citace ]

V nedávné dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II u indických pacientů s těžkou depresí (S) -mecamylamin (TC-5214) vykazoval účinnost jako augmentace terapie. Toto je první věcný důkaz, který ukazuje, že sloučeniny, jejichž primární farmakologií je antagonismus k neuronovým nikotinovým receptorům, budou mít antidepresivní vlastnosti.[8][9] TC-5214 je v současné době ve fázi III klinického vývoje jako přídavná léčba a ve fázi II jako léčba monoterapie závažné deprese. První výsledky hlášené ze studií fáze III ukázaly, že TC-5214 nesplnil primární cíl a studie nereplikovala účinky, které byly povzbudivé ve studii fáze II.[10][11] Vývoj financují Targacept a AstraZeneca.[12] To u pacientů nepřineslo smysluplné a prospěšné výsledky měřené změnami na Montgomery-Asbergova stupnice deprese po osmi týdnech léčby ve srovnání s placebem.

(S) - (+) - Mekamylamin disociuje pomaleji od α4β2 a α3β4 receptory než (R)-(−)-enantiomer.[13]

Velký SAR studie mecamylaminu a jeho analogů byla uvedena skupinou Merck v roce 1962.[14] Další, novější SAR studie byla provedena Suchocki et al.[15]

Komplexní přehled farmakologie mecamylaminu byl publikován v roce 2001.[16]

Toxikologie

The LD50 pro HCl sůl[17] u myší: 21 mg / kg (i.v.); 37 mg / kg (i.p.); 96 mg / kg (p.o.).[18]

Dějiny

Mecamylamin byl uveden na trh společností Merck & Co. v padesátých letech; v roce 1996 společnost Merck aktivum prodala Layton Bioscience.[19] V roce 2002 jej Targacept získal od Laytona a hodlal jej znovu použít pro podmínky CNS.[20]Targacept v roce 2009 dobrovolně stáhl z trhu mecamylamin[21] z důvodů nesouvisejících s bezpečností nebo účinností.[22] Manchester Pharmaceuticals uvedl lék zpět na trh v roce 2013.[23] Retrofin získal Manchester v roce 2014[24] a poté Martin Shkreli byl vytlačen z Retrophinu, v roce 2014 jeho nová společnost, Turing Pharmaceuticals, získala práva na mecamylamin od společnosti Retrophin.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ "Mekamylamin". Druhy.com. Citováno 15. května 2015.
  2. ^ Bacher I, Wu B, Shytle DR, George TP (listopad 2009). „Mekamylamin - antagonista nikotinového acetylcholinového receptoru s potenciálem pro léčbu neuropsychiatrických poruch“. Znalecký posudek na farmakoterapii. 10 (16): 2709–21. doi:10.1517/14656560903329102. PMID  19874251.
  3. ^ „Drug Profile: Mecamylamine - Targacept“.
  4. ^ „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. www.accessdata.fda.gov. Citováno 2017-10-16.
  5. ^ Schanker LS, Shore PA, Brodie BB, Hogben CA (1957). „Absorpce léků ze žaludku. I. Krysa“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 120 (4): 528–39. PMID  13476377.
  6. ^ T. O. Soine (1966). C. O. Wilson, O. Gisvold a R. F. Doerge (ed.). Učebnice organické léčivé a farmaceutické chemie (5. vydání). Philadelphia: Lippincott. str. 468–546.
  7. ^ Shytle RD, Penny E, Silver AA, Goldman J, Sanberg PR (červenec 2002). „Mekamylamin (Inversine): stará antihypertenziva s novými směry výzkumu“. J Hum Hypertens. 16 (7): 453–7. doi:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID  12080428.
  8. ^ Lippiello PM, Beaver JS, Gatto GJ a kol. (2008). „TC-5214 (S - (+) - mecamylamin): modulátor neuronových nikotinových receptorů s antidepresivní aktivitou“. CNS Neurosci Ther. 14 (4): 266–77. doi:10.1111 / j.1755-5949.2008.00054.x. PMC  6494058. PMID  19040552.
  9. ^ Rabenstein RL, Caldarone BJ, Picciotto MR (prosinec 2006). „Nikotinový antagonista mecamylamin má antidepresivní účinky u divokého typu, ale nikoli u myší s podjednotkou s podjednotkou beta2- nebo alfa7-nikotinového receptoru acetylcholinu“. Psychofarmakologie. 189 (3): 395–401. doi:10.1007 / s00213-006-0568-z. PMID  17016705.
  10. ^ John Carroll. „Klíčový lék proti depresi AZ / Targaceptu se vymyká prvnímu testu fáze III. Fiercebiotech.com. Citováno 2011-11-09.
  11. ^ „Targacept sdílí pokles léku po depresi a chybí cíl“. News.businessweek.com. 2007-01-15. Citováno 2011-11-09.[trvalý mrtvý odkaz ]
  12. ^ „Potrubí AstraZeneca k 27. lednu 2011“. Citováno 2011-11-09.
  13. ^ Papke RL, Sanberg PR, Shytle RD (květen 2001). "Analýza mecamylaminových stereoizomerů na subtypech lidských nikotinových receptorů". J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 (2): 646–56. PMID  11303054.
  14. ^ Stone CA, Torchiana ML, Meckelnberg KL, Stavorski J, Sletzinger M, Stein GA, Ruyle WV, Reinhold DF, Gaines WA, Arnold H, Pfister K a kol. (1962). „Chemistry and Structure-Activity Relationships of Mecamylamine and Derivatives“. J Med Pharm Chem. 91 (4): 665–90. doi:10.1021 / jm01239a001. PMID  14061006.
  15. ^ Suchocki, J. A .; May, E.L .; Martin, T. J .; George, C .; Martin, B. R. (1991). "Syntéza analogů 2-exo- a 2-endo-mecamylaminu. Vztahy mezi strukturou a aktivitou nikotinového antagonismu v centrálním nervovém systému". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1003–1010. doi:10.1021 / jm00107a019. PMID  2002445.
  16. ^ Young, J. M .; et al. (2001). „Mekamylamin: Nové terapeutické použití a profil toxicity / rizika“. Clin. Ther. 23 (4): 532–565. doi:10.1016 / s0149-2918 (01) 80059-x. PMID  11354389.
  17. ^ S ohledem na časové období, kdy byly tyto údaje generovány, se pravděpodobně vztahují na HCl sůl racemického léčiva
  18. ^ Spinks, A .; et al. (1958). „Farmakologické účinky pempidinu a jeho ethyl homologu“. Br. J. Pharmacol. Chemother. 13 (4): 501–520. doi:10.1111 / j.1476-5381.1958.tb00246.x. PMC  1481871. PMID  13618559.
  19. ^ Shytle, RD; Penny, E; Stříbro, AA; Goldman, J; Sanberg, PR (červenec 2002). „Mekamylamin (Inversine): stará antihypertenziva s novými směry výzkumu“. Journal of Human Hypertension. 16 (7): 453–7. doi:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID  12080428.
  20. ^ „Tisková zpráva: Targacept, Inc. získává prodávaný lék k rozšíření svého portfolia CNS | Vyhodnotit“. Targacept přes Vyhodnotit. 27. srpna 2002.
  21. ^ „Oznámení od Targaceptu“ (PDF). FDA. 4. června 2009.
  22. ^ „Stanovení, že tablety INVERSINE (mecamylamin hydrochlorid) a šest dalších léčivých přípravků nebyly z důvodu bezpečnosti nebo účinnosti staženy z prodeje“. Federální registr. 28. července 2011.
  23. ^ „Tisková zpráva: Manchester oznamuje schválení FDA společnosti Vecamyl“. Manchester Pharamceuticals přes Vyhodnotit. 1. května 2013.
  24. ^ Fidler, Ben (13. února 2014). „Retrophin sdílí boom po výkupu Manchester Pharma“. Xconomy.
  25. ^ Fidler, Ben (10. srpna 2015). „Společnost Shkreli vede kolo 90 milionů USD pro nový start, Turing Pharma | Xconomy“. Xconomy.