Mekamylamin - Mecamylamine - Wikipedia
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Inversine, Vecamyl |
AHFS /Drugs.com | Informace o drogách pro spotřebitele |
Trasy z správa | Ústní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Vazba na bílkoviny | 40% |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.000.433 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C11H21N |
Molární hmotnost | 167.296 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Mekamylamin (HOSPODA, ZÁKAZ; nebo mecamylamin hydrochlorid (USAN ); názvy značek Inversine, Vecamyl[1]) je neselektivní, nesoutěžní antagonista z nikotinové acetylcholinové receptory (nAChRs), který byl zaveden v padesátých letech jako antihypertenzní lék.[2] V Spojené státy, byla dobrovolně stažena z trhu v roce 2009, ale na trh byla uvedena v roce 2013 jako Vecamyl a nakonec byla uvedena na trh Turing Pharmaceuticals.[3][4]
Chemicky je mecamylamin sekundární alifatický amin, s pKaH ze dne 11.2[5]
Farmakologie a klinické aplikace
Mekamylamin byl použit jako orálně aktivní látka ganglický blokátor při léčbě autonomní dysreflexie a hypertenze,[6] ale jako většina gangliových blokátorů se nyní častěji používá jako výzkumný nástroj.
Mekamylamin se také někdy používá jako antiadiktivní droga pomáhající lidem přestat kouřit tabák,[7] a nyní se pro tuto aplikaci používá více než ke snižování krevního tlaku. Předpokládá se, že tento účinek je způsoben jeho blokováním α3β4 nikotinové receptory v mozku. Bylo také hlášeno, že přináší trvalou úlevu od tiků v Tourettův syndrom když selhala řada běžněji používaných agentů.[nutná lékařská citace ]
V nedávné dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II u indických pacientů s těžkou depresí (S) -mecamylamin (TC-5214) vykazoval účinnost jako augmentace terapie. Toto je první věcný důkaz, který ukazuje, že sloučeniny, jejichž primární farmakologií je antagonismus k neuronovým nikotinovým receptorům, budou mít antidepresivní vlastnosti.[8][9] TC-5214 je v současné době ve fázi III klinického vývoje jako přídavná léčba a ve fázi II jako léčba monoterapie závažné deprese. První výsledky hlášené ze studií fáze III ukázaly, že TC-5214 nesplnil primární cíl a studie nereplikovala účinky, které byly povzbudivé ve studii fáze II.[10][11] Vývoj financují Targacept a AstraZeneca.[12] To u pacientů nepřineslo smysluplné a prospěšné výsledky měřené změnami na Montgomery-Asbergova stupnice deprese po osmi týdnech léčby ve srovnání s placebem.
(S) - (+) - Mekamylamin disociuje pomaleji od α4β2 a α3β4 receptory než (R)-(−)-enantiomer.[13]
Velký SAR studie mecamylaminu a jeho analogů byla uvedena skupinou Merck v roce 1962.[14] Další, novější SAR studie byla provedena Suchocki et al.[15]
Komplexní přehled farmakologie mecamylaminu byl publikován v roce 2001.[16]
Toxikologie
The LD50 pro HCl sůl[17] u myší: 21 mg / kg (i.v.); 37 mg / kg (i.p.); 96 mg / kg (p.o.).[18]
Dějiny
Mecamylamin byl uveden na trh společností Merck & Co. v padesátých letech; v roce 1996 společnost Merck aktivum prodala Layton Bioscience.[19] V roce 2002 jej Targacept získal od Laytona a hodlal jej znovu použít pro podmínky CNS.[20]Targacept v roce 2009 dobrovolně stáhl z trhu mecamylamin[21] z důvodů nesouvisejících s bezpečností nebo účinností.[22] Manchester Pharmaceuticals uvedl lék zpět na trh v roce 2013.[23] Retrofin získal Manchester v roce 2014[24] a poté Martin Shkreli byl vytlačen z Retrophinu, v roce 2014 jeho nová společnost, Turing Pharmaceuticals, získala práva na mecamylamin od společnosti Retrophin.[25]
Viz také
Reference
- ^ "Mekamylamin". Druhy.com. Citováno 15. května 2015.
- ^ Bacher I, Wu B, Shytle DR, George TP (listopad 2009). „Mekamylamin - antagonista nikotinového acetylcholinového receptoru s potenciálem pro léčbu neuropsychiatrických poruch“. Znalecký posudek na farmakoterapii. 10 (16): 2709–21. doi:10.1517/14656560903329102. PMID 19874251.
- ^ „Drug Profile: Mecamylamine - Targacept“.
- ^ „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. www.accessdata.fda.gov. Citováno 2017-10-16.
- ^ Schanker LS, Shore PA, Brodie BB, Hogben CA (1957). „Absorpce léků ze žaludku. I. Krysa“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 120 (4): 528–39. PMID 13476377.
- ^ T. O. Soine (1966). C. O. Wilson, O. Gisvold a R. F. Doerge (ed.). Učebnice organické léčivé a farmaceutické chemie (5. vydání). Philadelphia: Lippincott. str. 468–546.
- ^ Shytle RD, Penny E, Silver AA, Goldman J, Sanberg PR (červenec 2002). „Mekamylamin (Inversine): stará antihypertenziva s novými směry výzkumu“. J Hum Hypertens. 16 (7): 453–7. doi:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID 12080428.
- ^ Lippiello PM, Beaver JS, Gatto GJ a kol. (2008). „TC-5214 (S - (+) - mecamylamin): modulátor neuronových nikotinových receptorů s antidepresivní aktivitou“. CNS Neurosci Ther. 14 (4): 266–77. doi:10.1111 / j.1755-5949.2008.00054.x. PMC 6494058. PMID 19040552.
- ^ Rabenstein RL, Caldarone BJ, Picciotto MR (prosinec 2006). „Nikotinový antagonista mecamylamin má antidepresivní účinky u divokého typu, ale nikoli u myší s podjednotkou s podjednotkou beta2- nebo alfa7-nikotinového receptoru acetylcholinu“. Psychofarmakologie. 189 (3): 395–401. doi:10.1007 / s00213-006-0568-z. PMID 17016705.
- ^ John Carroll. „Klíčový lék proti depresi AZ / Targaceptu se vymyká prvnímu testu fáze III. Fiercebiotech.com. Citováno 2011-11-09.
- ^ „Targacept sdílí pokles léku po depresi a chybí cíl“. News.businessweek.com. 2007-01-15. Citováno 2011-11-09.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ „Potrubí AstraZeneca k 27. lednu 2011“. Citováno 2011-11-09.
- ^ Papke RL, Sanberg PR, Shytle RD (květen 2001). "Analýza mecamylaminových stereoizomerů na subtypech lidských nikotinových receptorů". J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 (2): 646–56. PMID 11303054.
- ^ Stone CA, Torchiana ML, Meckelnberg KL, Stavorski J, Sletzinger M, Stein GA, Ruyle WV, Reinhold DF, Gaines WA, Arnold H, Pfister K a kol. (1962). „Chemistry and Structure-Activity Relationships of Mecamylamine and Derivatives“. J Med Pharm Chem. 91 (4): 665–90. doi:10.1021 / jm01239a001. PMID 14061006.
- ^ Suchocki, J. A .; May, E.L .; Martin, T. J .; George, C .; Martin, B. R. (1991). "Syntéza analogů 2-exo- a 2-endo-mecamylaminu. Vztahy mezi strukturou a aktivitou nikotinového antagonismu v centrálním nervovém systému". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1003–1010. doi:10.1021 / jm00107a019. PMID 2002445.
- ^ Young, J. M .; et al. (2001). „Mekamylamin: Nové terapeutické použití a profil toxicity / rizika“. Clin. Ther. 23 (4): 532–565. doi:10.1016 / s0149-2918 (01) 80059-x. PMID 11354389.
- ^ S ohledem na časové období, kdy byly tyto údaje generovány, se pravděpodobně vztahují na HCl sůl racemického léčiva
- ^ Spinks, A .; et al. (1958). „Farmakologické účinky pempidinu a jeho ethyl homologu“. Br. J. Pharmacol. Chemother. 13 (4): 501–520. doi:10.1111 / j.1476-5381.1958.tb00246.x. PMC 1481871. PMID 13618559.
- ^ Shytle, RD; Penny, E; Stříbro, AA; Goldman, J; Sanberg, PR (červenec 2002). „Mekamylamin (Inversine): stará antihypertenziva s novými směry výzkumu“. Journal of Human Hypertension. 16 (7): 453–7. doi:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID 12080428.
- ^ „Tisková zpráva: Targacept, Inc. získává prodávaný lék k rozšíření svého portfolia CNS | Vyhodnotit“. Targacept přes Vyhodnotit. 27. srpna 2002.
- ^ „Oznámení od Targaceptu“ (PDF). FDA. 4. června 2009.
- ^ „Stanovení, že tablety INVERSINE (mecamylamin hydrochlorid) a šest dalších léčivých přípravků nebyly z důvodu bezpečnosti nebo účinnosti staženy z prodeje“. Federální registr. 28. července 2011.
- ^ „Tisková zpráva: Manchester oznamuje schválení FDA společnosti Vecamyl“. Manchester Pharamceuticals přes Vyhodnotit. 1. května 2013.
- ^ Fidler, Ben (13. února 2014). „Retrophin sdílí boom po výkupu Manchester Pharma“. Xconomy.
- ^ Fidler, Ben (10. srpna 2015). „Společnost Shkreli vede kolo 90 milionů USD pro nový start, Turing Pharma | Xconomy“. Xconomy.