Chlorfenamin - Chlorphenamine
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Chlor-Trimeton; Piriton |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a682543 |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou, IV, IM, SC |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 25 až 50% |
Vazba na bílkoviny | 72% |
Metabolismus | Játra (CYP2D6 ) |
Odstranění poločas rozpadu | 13,9–43,4 hodiny[1] |
Vylučování | Ledviny |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.004.596 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C16H19ClN2 |
Molární hmotnost | 274.79 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
Rozpustnost ve vodě | 0,55 g / 100 ml, kapalina mg / ml (20 ° C) |
| |
| |
![]() ![]() |
Chlorfenamin (CP, CPM), také známý jako chlorfeniramin, je antihistaminikum používané k léčbě příznaků alergické stavy jako alergická rýma (senná rýma).[2] Užívá se ústy.[2] Léčba nabývá účinku do 6 hodin a trvá přibližně jeden den.[2]
Mezi časté nežádoucí účinky patří ospalost, neklid a slabost.[2] Mezi další nežádoucí účinky patří suchá ústa a sípání.[2] Je to antihistaminikum první generace a funguje tak, že blokuje H1 receptor.[2]
Chlorfenamin byl patentován v roce 1948 a do lékařského použití vstoupil v roce 1949.[3] Je k dispozici jako generické léky a přes pult.[2][4]
Lékařské použití
Kombinované výrobky
Chlorfenamin je často kombinován s fenylpropanolamin založit alergie léky s oběma antihistaminikum a dekongestant vlastnosti, ačkoli fenylpropanolamin již není v USA k dispozici poté, co studie ukázaly, že zvyšuje riziko cévní mozkové příhody u mladých žen.[5] Chlorfenamin zůstává dostupný bez takového rizika.
Chlorfenamin lze kombinovat s opioid hydrokodon. Chlorfenamin /dihydrokodein na trh se také prodávají sirupy s okamžitým uvolňováním. Antihistaminikum je užitečné v případech, kdy je příčinou kašle alergie nebo nachlazení; je také potenciátorem opioidů, což umožňuje zvýšené potlačení kašle, analgezie a dalších účinků daného množství léčiva samo o sobě. Na různých místech světa jsou k dispozici přípravky proti kašli a nachlazení obsahující kodein a chlorfenamin.[Citace je zapotřebí ]
V droze Koricidin, chlorfenamin je kombinován s potlačujícím kašlem dextromethorfan.
Vedlejší efekty
Mezi nežádoucí účinky patří ospalost, závratě, zmatenost, zácpa, úzkost, nevolnost, rozmazané vidění, neklid, snížená koordinace, sucho v ústech, mělké dýchání, halucinace, podrážděnost, problémy s pamětí nebo koncentrací, tinnitus a potíže s močením.
Rozsáhlá studie o lidech ve věku 65 let a starších spojila vývoj Alzheimerova choroba a jiné formy demence způsobené užíváním chlorfenaminu a dalších antihistaminik první generace kvůli jejich anticholinergikum vlastnosti.[6]
Farmakologie
Farmakodynamika
Stránky | K.i (nM) | Druh | Čj |
---|---|---|---|
SERT | 15.2 | Člověk | [8] |
SÍŤ | 1,440 | Člověk | [8] |
DAT | 1,060 | Člověk | [8] |
5-HT2A | 3,130 | Krysa | [9] |
5-HT2C | 3,120 | Krysa | [10] |
H1 | 2.5–3.0 | Člověk | [11][12] |
H2 | ND | ND | ND |
H3 | >10,000 | Krysa | [13] |
H4 | 2,910 | Člověk | [14] |
M1 | 25,700 | Člověk | [15] |
M2 | 17,000 | Člověk | [15] |
M3 | 52,500 | Člověk | [15] |
M4 | 77,600 | Člověk | [15] |
M5 | 28,200 | Člověk | [15] |
hERG | 20,900 | Člověk | [16] |
Hodnoty jsou K.i, pokud není uvedeno jinak. Čím menší je hodnota, tím silněji se lék váže na dané místo. Hodnoty na mAChRs a hERG jsou IC50 (nM). |
Chlorfenamin působí primárně jako silný H1 antihistaminikum. Je to konkrétně silný inverzní agonista z histamin H1 receptor.[17][18] Droga je také běžně popisována jako droga se slabým obsahem anticholinergikum činnost tím, že jedná jako antagonista z muskarinové acetylcholinové receptory. The pravotočivý stereoizomer, dexchlorfeniramin, údajně vlastní K.d hodnoty 15 nM pro H1 receptor a 1 300 nM pro muskarinové acetylcholinové receptory v lidské mozkové tkáni.[19][20] Čím menší je K.d hodnota, tím větší je vazebná afinita ligandu k jeho cíli.
Kromě toho, že působí jako inverzní agonista na H1 Bylo zjištěno, že chlorfenamin působí jako a inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (K.d = 15,2 nM pro transportér serotoninu ).[8][21] Má jen slabou afinitu k norepinefrin a transportéry dopaminu (K.d = 1 440 nM, respektive 1 060 nM).[8] Podobný antihistaminikum, bromfeniramin, vedlo k objevení selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) zimelidin.[Citace je zapotřebí ]
Studie zjistila, že dexchlorfenamin měl K.i hodnoty pro klonovaného člověka H1 receptor 2,67 až 4,81 nM, zatímco levchlorfenamin měl Ki hodnoty 211 až 361 nM pro tento receptor, což naznačuje, že dexchlorfenamin je aktivním enantiomerem.[22] Další studie zjistila, že dexchlorfenamin měl K.i hodnota 20 až 30 μM pro muskarinový acetylcholinový receptor pomocí mozkové tkáně potkanů, zatímco levchlorfenamin měl Ki hodnota 40 až 50 μM pro tento receptor, což naznačuje, že oba enantiomery k němu mají velmi nízkou afinitu.[23]
Farmakokinetika
The eliminační poločas chlorfenaminu se u dospělých po podání jedné dávky v klinických studiích různě pohybovala mezi 13,9 a 43,4 hodinami.[1]
Chemie
Chlorfenamin je alkylamin a je součástí řady antihistaminik včetně feniramin (Naphcon) a jeho halogenované deriváty včetně fluorfeniramin, dexchlorfenamin (Polaramin), bromfeniramin (Dimetapp), dexbromfeniramin (Drixoral), deschlorfeniramin, a jodfeniramin. Vykazují všechny halogenované alkylaminové antihistaminika optická izomerie a chlorfenamin v uvedených produktech je racemický chlorfenamin maleát, zatímco dexchlorfenamin je pravotočivý stereoizomer.
Syntéza
Existuje několik patentovaných metod pro syntéza chlorfenaminu. V jednom příkladu 4-chlorfenylacetonitril reaguje s 2-chlorpyridin v přítomnosti amid sodný za vzniku 4-chlorfenyl (2-pyridyl) acetonitrilu. Alkylace tohoto 2-dimethylaminoethylchloridu v přítomnosti amid sodný dává y- (4-chlorfenyl) -y-kyano-N,N-dimethyl-2-pyridinpropanamin, hydrolýza a dekarboxylace z toho vedou k chlorfenaminu.

Druhá metoda začíná od pyridin, který prochází alkylací 4-chlorfenylacetonitrilem,[25] čímž se získá 2- (4-chlorbenzyl) pyridin. Alkylací tohoto 2-dimethylaminoethylchloridu v přítomnosti amidu sodného se získá chlorfenamin.

Společnost a kultura
Jména
Chlorfenamin je HOSPODA zatímco chlorfeniramin je USAN a dřívější ZÁKAZ.
Názvy značek zahrnovaly Demazin, Allerest 12 Hour, Codral Nighttime, Chlornade, Contac 12 Hour, Exchange Select Allergy Multi-Symptom, A. R. M. Allergy Relief, Ordrine, Ornade Spansules, Piriton, Teldrin, Triaminic, and Tylenol Nachlazení / Alergie.
Reference
- ^ A b Yasuda SU, Wellstein A, Likhari P, Barbey JT, Woosley RL (1995). "Chlorfeniraminová plazmatická koncentrace a obsazenost histaminovým H1 receptorem". Clin. Pharmacol. Ther. 58 (2): 210–20. doi:10.1016 / 0009-9236 (95) 90199-X. PMID 7648771. S2CID 35759573.
- ^ A b C d E F G „Chlorfeniramin maleát, monografie dexchlorfeniramin maleát pro profesionály“. Drugs.com. Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému.
- ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. str. 546. ISBN 9783527607495.
- ^ „Volně prodejné léky na alergie“. HealthLink BC. Citováno 15. července 2019.
- ^ „Informační stránka o fenylpropanolaminu (PPA) - FDA přesouvá PPA z OTC“ (Tisková zpráva). US Food and Drug Administration. 23. prosince 2005. Archivovány od originál dne 12. ledna 2009.
- ^ Gray, Shelly L .; Anderson, Melissa L .; Dublin, Sascha; Hanlon, Joseph T .; Hubbard, Rebecca; Walker, Rod; Yu, Onchee; Crane, Paul K .; Larson, Eric B. (26. ledna 2015). „Kumulativní užívání silných anticholinergik a incidentní demence: perspektivní kohortní studie“. JAMA Intern. Med. 175 (3): 401–7. doi:10.1001 / jamainternmed.2014.7663. PMC 4358759. PMID 25621434.
- ^ Roth, BL; Driscol, J. "PDSP Ki Databáze". Program psychoaktivní kontroly drog (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Citováno 14. srpna 2017.
- ^ A b C d E Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997). "Farmakologický profil antidepresiv a příbuzných sloučenin u lidských monoaminových transportérů". Eur. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. doi:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID 9537821.
- ^ Hoffman BJ, Scheffel U, Lever JR, Karpa MD, Hartig PR (1987). „Diethylamid kyseliny N1-methyl-2-125I-lysergové, výhodný ligand pro charakterizaci serotoninových receptorů in vitro a in vivo“. J. Neurochem. 48 (1): 115–24. doi:10.1111 / j.1471-4159.1987.tb13135.x. PMID 3794694. S2CID 23311638.
- ^ Sanders-Bush E, Breeding M (1988). „Předpokládané selektivní antagonisty 5-HT-2 blokují receptory serotoninu 5-HT-1c v choroidním plexu“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1): 169–73. PMID 3139864.
- ^ Moguilevsky N, Varsalona F, Noyer M, Gillard M, Guillaume JP, Garcia L, Szpirer C, Szpirer J, Bollen A (1994). "Stabilní exprese cDNA lidského H1-histaminového receptoru v buňkách vaječníků čínského křečka. Farmakologická charakterizace proteinu, tkáňová distribuce messengerové RNA a chromozomální lokalizace genu". Eur. J. Biochem. 224 (2): 489–95. doi:10.1111 / j.1432-1033.1994.00489.x. PMID 7925364.
- ^ Arias-Montaño JA, Young JM (1993). "Charakteristiky histaminových H1 receptorů na HeLa buňkách". Eur. J. Pharmacol. 245 (3): 291–5. doi:10.1016 / 0922-4106 (93) 90110-u. PMID 8335064.
- ^ West RE, Zweig A, Granzow RT, Siegel MI, Egan RW (1990). „Biexponenciální kinetika vazby (R) -alfa- [3H] methylhistaminu na receptor histaminu H3 histaminu v mozku“. J. Neurochem. 55 (5): 1612–6. doi:10.1111 / j.1471-4159.1990.tb04946.x. PMID 2213013. S2CID 83953993.
- ^ Nguyen T, Shapiro DA, George SR, Setola V, Lee DK, Cheng R, Rauser L, Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF (2001). „Objev nového člena rodiny histaminových receptorů“. Mol. Pharmacol. 59 (3): 427–33. doi:10,1124 / mol. 59.3.427. PMID 11179435.
- ^ A b C d E Yasuda SU, Yasuda RP (1999). „Afinity bromfeniraminu, chlorfeniraminu a terfenadinu u pěti lidských subtypů muskarinových cholinergních receptorů“. Farmakoterapie. 19 (4): 447–51. doi:10.1592 / phco.19.6.447.31041. PMID 10212017. S2CID 39502992.
- ^ Suessbrich H, Waldegger S, Lang F, Busch AE (1996). „Blokování HERG kanálů exprimovaných v oocytech Xenopus antagonisty receptoru histaminu terfenadin a astemizol“. FEBS Lett. 385 (1–2): 77–80. doi:10.1016/0014-5793(96)00355-9. PMID 8641472. S2CID 40355762.
- ^ Simons, F. E. (18. listopadu 2004). "Pokroky v H1-antihistaminikách". N Engl J Med. 351 (21): 2203–17. doi:10.1056 / NEJMra033121. PMID 15548781.
- ^ Leurs, R .; Church, M. K .; Taglialatela, M. (duben 2002). „H1-antihistaminika: inverzní agonismus, protizánětlivé účinky a účinky na srdce“. Klinická a experimentální alergie. 32 (4): 483–651. doi:10.1046 / j.0954-7894.2002.01314.x. PMID 11972592. S2CID 11849647.
- ^ Richelson E, Nelson A (1984). "Antagonismus antidepresivy neurotransmiterových receptorů normálního lidského mozku in vitro". J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID 6086881.
- ^ Cusack B, Nelson A, Richelson E (1994). „Vazba antidepresiv na receptory lidského mozku: zaměření na sloučeniny nové generace“. Psychofarmakologie. 114 (4): 559–65. doi:10.1007 / bf02244985. PMID 7855217. S2CID 21236268.
- ^ Carlsson A, Lindqvist M (1969). „Centrální a periferní blokáda monoaminergních membrán a pump některými návykovými analgetiky a antihistaminiky“. J. Pharm. Pharmacol. 21 (7): 460–4. doi:10.1111 / j.2042-7158.1969.tb08287.x. PMID 4390069. S2CID 39627573.
- ^ Booth RG, Moniri NH, Bakker RA, Choksi NY, Nix WB, Timmerman H, Leurs R (2002). „Nový radioligand fenylaminotetralin odhaluje subpopulaci histaminových H (1) receptorů“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 302 (1): 328–36. doi:10.1124 / jpet.302.1.328. PMID 12065734.
- ^ Yamamura HI, Snyder SH (1974). "Muskarinová cholinergní vazba v mozku krysy". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 71 (5): 1725–9. Bibcode:1974PNAS ... 71.1725Y. doi:10.1073 / pnas.71.5.1725. PMC 388311. PMID 4151898.
- ^ D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, US patent 2567245 (1951)
- ^ Djerassi, Carl (1948). "Brominace pyridin hydrobromid perbromidem". Journal of the American Chemical Society. 70 (1): 417–418. doi:10.1021 / ja01181a508. PMID 18918843.
- ^ D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, US patent 2667664 (1954)