Alazocin - Alazocine - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s N-allylnormorfin.
Alazocin
Alazocine.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaSKF-10047; WIN-19631; N-Allylnormetazocin; NANM; NAN; ANMC; 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-allyl-6,7-benzomorfan
ATC kód
  • Žádný
Identifikátory
Číslo CAS
  • 825594-24-9 ☒N
    34061-23-9 (hydrochlorid )
    14198-28-8 ((-) - izomer)
    58640-82-7 ((+) - izomer)
    74957-58-7 ((-) - izomer HCl)
    133005-41-1 ((+) - izomer HCl)
PubChem CID
ChemSpider
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.162.264 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC17H23NÓ
Molární hmotnost257.377 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Alazocin (vývojové krycí jméno SKF-10047), známý také častěji jako N-allylnormetazocin (NANM), je syntetický opioid analgetikum z benzomorfan příbuzný rodině metazocin, který nebyl nikdy uveden na trh.[1][2][3] Kromě své opioidní aktivity je léčivem a sigma receptor agonista, a byl široce používán v vědecký výzkum ve studiích tohoto receptoru.[4][5] Alazocin je popsán jako a silný analgetikum, psychotomimetikum nebo halucinogen, a morfium nebo opioidní antagonista.[2] Navíc jeden z jeho enantiomery byla první sloučenina, u které bylo zjištěno selektivně označení the σ1 receptor a vedlo k objevu a charakterizaci receptoru.[4][5]

Farmakologie

Farmakodynamika

Alazocine ukazuje stereoselektivita v jeho farmakodynamika.[6] (-) - enantiomer je neselektivní a vysoceafinita ligand z μ-, κ-, a 5-opioidní receptory (K.i = 3,0, 4,7 a 15 nM v morče mozek membrány ) s velmi nízkou afinitou k sigma σ1 receptor (K.i = 1 800–4 657 nM v mozkových membránách morčat).[6][7] Působí jako mírnýúčinnost částečný agonista κ-opioidního receptoru (K.i = 0,4 nM, ES50 = 24 nM a Emax = 66% pro (±) -alazocin proti myš receptor transfektovaný v HEK293 buňky)[8] a jako antagonista μ-opioidního receptoru (K.i = 1,15 nM pro (±) -alazocin proti myšímu receptoru transfektovanému v buňkách HEK293).[9] Je to také agonista 8-opioidního receptoru s mnohem nižší účinností (K.i = nenahlášeno, IC50 = 184 nM, a Jámax = 68% pro (±) -alazocin proti myšímu receptoru transfektovanému v buňkách HEK293).[10]

Naopak (+) -stereoizomer má malou afinitu k opioidní receptory (K.i pro 1 900 nM, 1 600 nM a 19 000 nM pro μ-, κ-, δ-opioidní receptory v mozkových membránách morčat) a místo toho je selektivní a vysoce afinitní agonista σ1 receptor (K.i = 48–66 nM v mozkových membránách morčat).[6][7] (+) - enantiomer však také vykazuje mírnou afinitu k dizocilpin (MK-801) nebo fencyklidin (PCP) stránky NMDA receptor (K.i = 587 nM v krysa mozkové membrány vzhledem k 45 nM pro σ1 receptor), a proto je nekonkurenceschopný Antagonista NMDA receptoru také při vyšších koncentracích.[11] Jako takový je (+) - alazocin pouze mírně selektivní jako ligand σ1 receptor.[11]

Oba enantiomery alazocinu mají velmi nízkou afinitu k sigmatu σ2 receptor (K.i = 13 694 nM a 4581 nM pro (+) - a (-) - enantiomery v mozkových membránách potkana nebo v kryse PC12 buňky).[11][7][5] Jako takový, kvůli jeho vysoké afinitě k σ1 receptor, (+) - alazocin lze použít k rozlišení mezi dvěma podtypy sigma receptoru ve vědeckém výzkumu, například v radioligandové vazebné testy.[11][5]

Dohromady (-) - alazocin je selektivním částečným agonistou κ-opioidního receptoru, antagonistou μ-opioidního receptoru a v mnohem menší míře agonistou δ-opioidního receptoru[8][9][10] s velmi nízkou afinitou k sigma receptorům, zatímco (+) - alazocin je selektivním agonistou sigma σ1 receptor a v menší (~ 10násobné) míře antagonista NMDA receptoru s nízkou afinitou k opioidům a sigma σ2 receptory.[6][7][11][5]

Dějiny

Alazocine byl jedním z prvních členů benzomorfan skupina opioidních analgetik, která bude zkoumána.[1] Poprvé to bylo popsáno v vědecká literatura v roce 1961.[12] Jeho vývoj vyplynul z nalorfin (N-allylnormorfin), silný analgetický a opioidní antagonista s podobnou farmakologií, který byl zaveden v polovině 50. let.[1] Bylo zjištěno, že alaocin vyvolává u lidí silné psychotomimetické účinky a nebyl dále vyvíjen pro klinické použití.[13][1] Následně další benzomorfany, jako např pentazocin (an N-dimethylallylbenzomorfan), cyklazocin (an N-cyklopropylmethylbenzomorfan) a fenazocin (an N-fenylethylbenzomorfan), byly vyvinuty a některé byly uvedeny na trh pro použití jako analgetika.[1]

Sigma σ1 receptor byl pojmenován v roce 1976 a (+) - alazocin byl popsán jako jeho prototypový ligand.[13][14][15] Receptor byl zpočátku považován za opioidní receptor a poté byl na nějaký čas zaměňován s NMDA receptorem, ale nakonec byl od obou odlišen.[13][14][5] Psychotomimetické účinky alazocinu a ostatních benzomorfanů byly původně nesprávně přisuzovány agonismu σ1 receptor; následný výzkum prokázal, že účinky jsou ve skutečnosti způsobeny agonismem κ-opioidního receptoru a / nebo antagonismem NMDA receptoru.[13][5] Sigma σ2 receptor byl objeven a pojmenován v roce 1990 a byl identifikován částečně kvůli dramaticky snížené afinitě alazocinu k receptoru vzhledem k σ1 receptor (na rozdíl od neselektivních ligandů jako haloperidol, ditolylguanidin, a (+) - 3-PPP, které vykazují podobnou afinitu pro oba podtypy).[7]

Reference

  1. ^ A b C d E A.F. Casy; R.T. Parfitt (29. června 2013). Opioidní analgetika: Chemie a receptory. Springer Science & Business Media. 176–178, 420–421. ISBN  978-1-4899-0585-7.
  2. ^ A b Keats, Arthur S .; Telford, Jane (1964). „Narkotické antagonisty jako analgetika“. Molekulární modifikace v Lék Design. Pokroky v chemii. 45. str. 170–176. doi:10.1021 / ba-1964-0045.ch014. ISBN  0-8412-0046-7. ISSN  0065-2393.
  3. ^ Iwamoto ET (únor 1981). "Farmakologické účinky N-allylnormetazocinu (SKF-10047)". Výzkumná monografie NIDA. 34: 82–8. PMID  6783955.
  4. ^ A b Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (leden 2011). "Časný vývoj ligandů sigma-receptoru". Budoucí léčivá chemie. 3 (1): 79–94. doi:10,4155 / fmc. 10,279. PMID  21428827.
  5. ^ A b C d E F G Hayashi T, Su TP (2004). „Ligandy receptoru Sigma-1: potenciál při léčbě neuropsychiatrických poruch“. Léky na CNS. 18 (5): 269–84. doi:10.2165/00023210-200418050-00001. PMID  15089113. S2CID  72726251.
  6. ^ A b C d Tam SW (únor 1985). „(+) - [3H] SKF 10 047, (+) - [3H] ethylketocyklazocin, mu, kappa, delta a fencyklidinová vazebná místa v mozkových membránách morčat“. European Journal of Pharmacology. 109 (1): 33–41. doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID  2986989.
  7. ^ A b C d E Hellewell SB, Bowen WD (září 1990). „Vazebné místo podobné sigmatu v buňkách feochromocytomu krys (PC12): snížená afinita k (+) - benzomorfanům a nižší molekulová hmotnost naznačují odlišnou formu sigma receptoru od formy mozku morčete“. Výzkum mozku. 527 (2): 244–53. doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID  2174717. S2CID  24546226.
  8. ^ A b Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (leden 2006). "Farmakologické profily opioidních ligandů na kappa opioidních receptorech". Farmakologie BMC. 6: 3. doi:10.1186/1471-2210-6-3. PMC  1403760. PMID  16433932.
  9. ^ A b Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (leden 2003). "Aktivita opioidních ligandů v buňkách exprimujících klonované mu opioidní receptory". Farmakologie BMC. 3: 1. doi:10.1186/1471-2210-3-1. PMC  140036. PMID  12513698.
  10. ^ A b Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (listopad 2002). „Aktivační profily opioidních ligandů v buňkách HEK exprimujících delta opioidní receptory“. BMC Neuroscience. 3: 19. doi:10.1186/1471-2202-3-19. PMC  137588. PMID  12437765.
  11. ^ A b C d E Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF (březen 1999). „Vazba dimemorfanu na sigma-1 receptor a jeho antikonvulzivní a pohybové účinky u myší ve srovnání s dextromethorfanem a dextrorfanem“. Výzkum mozku. 821 (2): 516–9. doi:10.1016 / s0006-8993 (99) 01125-7. PMID  10064839. S2CID  22762264.
  12. ^ Gordon M, Lafferty JJ, Tedeschi DH, Eddy NB, květen EL (prosinec 1961). "Nový silný analgetický antagonista". Příroda. 192 (4807): 1089. doi:10.1038 / 1921089a0. PMID  13900480. S2CID  4212447.
  13. ^ A b C d Osborne Almeida; Toni S. Shippenberg (6. prosince 2012). Neurobiologie opioidů. Springer Science & Business Media. str. 356–. ISBN  978-3-642-46660-1.
  14. ^ A b Jürgen Schüttler; Helmut Schwilden (8. ledna 2008). Moderní anestetika. Springer Science & Business Media. 97–. ISBN  978-3-540-74806-9.
  15. ^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (červen 1976). „Účinky léků podobných morfinu a nalorfinu u nezávislého a na morfinu závislého chronického páteře“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 197 (3): 517–32. PMID  945347.